Autoimmunerkrankungen - Pathologie Vorlesung 2024/25 PDF

Autoimmunerkrankungen - I Prof. Dr. med. Christoph Röcken Institut für Pathologie | Christian-Albrechts-Universität Kiel Autoimmunerkrankungen Definition pathologische Immunreaktionen Immuntoleranz Autoimmunität, Autoaggressivität Einteilung von Autoimmunerkrankungen Autoimmun...

Autoimmunerkrankungen - I Prof. Dr. med. Christoph Röcken Institut für Pathologie | Christian-Albrechts-Universität Kiel Autoimmunerkrankungen Definition pathologische Immunreaktionen Immuntoleranz Autoimmunität, Autoaggressivität Einteilung von Autoimmunerkrankungen Autoimmunerkrankungen Definition Autoimmunität = Zustand der Immunreaktivität gegenüber körpereigenen Strukturen, welche dadurch Ziel der immunologischen Aggression werden Autoimmunerkrankungen Gegenteil Autoimmuntoleranz = Zustand der immunologischen Reaktionslosigkeit gegenüber körpereigenen Strukturen (Grundvoraussetzung eines funktionierenden Immunsystems) Grundlagen pathologischer Immunreaktionen Ort: Lokalisation des Antigenkontakts (Kontaktregel) exogen: Haut, Schleimhäute, auch Gefäße endogen: bei Aufnahme des Antigens, z.B. Arzneimittel Immunreaktion abhängig vom Typ der Immunantwort (und nicht vom Antigen) Gleiche Reaktion bei unterschiedlichen Antigenen (z.B. Pollen und Milben) Verschiedene Reaktionen bei gleichem Antigen (z.B. Urtikaria und Ekzem) Pathologische Immunreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen (nach Gell und Coombs) Typ I Typ II Antikörper-vermittelt Typ III Typ IV Zell-vermittelt Hypersensitivitätsreaktionen Typ I (Atopie/Allergie) IgE-vermittelt (Sofortreaktion) Hypersensitivitätsreaktionen Typ I (Atopie/Allergie) Beispiele IgE-vermittelt (Sofortreaktion) Asthma bronchiale Rhinitis allergica Urticaria Quincke-Ödem Medikamente Hypersensitivitätsreaktionen Typ II (3 Subtypen) Antikörper gegen Zelloberflächenantigene Antikörper-vermittelte Komplementaktivierung − komplette Aktivierung (C5-9) − inkomplette Aktivierung (C3b) Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität Antikörper-vermittelte Funktionsstörung inhibierend, aktivierend Hypersensitivitätsreaktionen Typ II (3 Subtypen) - Beispiele Transfusionszwischenfall, Rhesusinkompatibilität Autoimmunhämolyse Goodpasture-Syndrom (Antikörper gegen Prokollagen 4 der Basalmembranen von Lunge und Niere) Pemphigus/Pemphigoid Humorale Transplantatabstoßung funktionell: M. Basedow, Myasthenia gravis, Präeklampsie Myasthenia gravis Antikörper blockieren die Erregungsübertragung u.a. am nikotinergen Acetylcholin-Rezeptor des Skelettmuskels. Lähmungen der äußeren Augenmuskeln (Diplopie Lidheberschwäche), Paresen, Schwäche der Gesichtsmuskeln, des Kopfhalteapparates, Schluck- und Sprechschwierigkeiten. Okuläre Symptome können zurückgehen, aber Schwäche breitet sich auf die proximalen Extremitätenmuskeln aus. Nils E. Gilhus, M.D. N Engl J Med 2016; 375:2570-2581 Myasthenia gravis Nils E. Gilhus, M.D. N Engl J Med 2016; 375:2570-2581 Abenteuer Diagnose http://www.ndr.de/fernsehen/sendungen/visite/Abenteuer-Diagnose-Myasthenia-Gravis,visite12388.html Morbus Basedow Definition Tachykardie Struma Exophthalmus Morbus Basedow Morbus Basedow Geschlechtsverhältnis w:m = 10:1 Altersgipfel 3. - 4. Dekade HLA-Typen HLA-B8, DR3 Immunpathologisch aktivierende TSH-Rezeptor Autoantikörper (TRAK) Klinik Hyperthyreose mit/ohne Struma endokrine Orbitopathie Morbus Basedow Hypersensitivitätsreaktionen Typ III Immunkomplex-vermittelt Hypersensitivitätsreaktionen Typ III – exogen allergische Alveolitis Hypersensitivitätsreaktionen Typ III - Beispiele Serumkrankheit Farmerlunge post-Streptokokken Glomerulonephritis systemischer Lupus Erythematodes (SLE) rheumatoide Arthritis Polyarteriitis nodosa (bestimmte Vaskulitiden) Hypersensitivitätsreaktionen Typ IV (verzögerte Immunreaktion) Zell-vermittelt CD8+ zytotoxische T-Zelle Zelltod durch Perforine, Granzym, Fas-Ligand (Apoptose) Hypersensitivitätsreaktionen Typ IV Granulombildung Hypersensitivitätsreaktionen Typ IV - Beispiele Mantoux-Reaktion (TBC-Test) Virusinfektionen (z.B. Hepatitis B, C) Tumorabwehr zelluläre Transplantatabstoßung Was gehört zu mir und was nicht? Autoimmunität - Autoaggression Folge des Verlustes immunologischer Toleranz Antigenrezeptoren der T-/B-Zellen werden nach Zufallsprinzip generiert Autoreaktive Lymphozyten müssen beseitigt/ neutralisiert werden Immuntoleranz Beseitigung (Deletion) bzw. Neutralisation (Anergie) autoreaktiver B-/T-Lymphozyten B-Lymphozyten: − klonale Deletion unreifer B-Zellen im Knochenmark − Deletion autoreakt. B-Zellen in T-Zellzonen von Milz/LK − Induktion der Anergie − Fehlen der notwendigen T-Zell-Hilfe T-Lymphozyten: − Deletion unreifer autoreaktiver T-Zellen im Thymus − Anergie durch ungenügende Kostimulation (fehlendes 2. Signal) − Aktivität regulatorischer T-Zellen Autoimmunität - Autoaggression Immuntoleranz Klonale Deletion – hochaffine Selbstantigene – keine stimulierenden humanen Leukozyten-Antigene (HLA) -> Einleitung Apoptose Klonale Anergie – in der Peripherie – keine stimulierenden HLA – keine Funktion Suppression – IL-10 – T-Suppressor-Zellen – regulatorische T-Zellen (FoxP3+) Mechanismen des Toleranz-Verlustes Genetisch Bestimmte HLA- Allele B27: Spondylitis ankylosans, akute anteriore Uveitis DR2: Goodpasture Syndrom, Multiple Sklerose DR3: M. Basedow, Myasthenia gravis, SLE DR3/4 heterozygot: Typ-I Diabetes DR4: chronische Polyarthritis, Pemphigus vulgaris DR5: Hashimoto Thyreoiditis Nicht-HLA-assoziiert z.B. Fas/FasL, Caspase 8, FoxP3 Mechanismen des Toleranz-Verlustes Mikrobiell Expression kostimulatorischer Moleküle führt zu Aktivierung autoreaktiver T-Zellen Molekulares Mimikry: Kreuzreaktion von AK gegen mikrobielles Antigen mit Selbstpeptiden Freisetzung sequestrierter Selbstantigene (Augenkammer, Hoden) Polyklonale Lymphozytenaktivierung (damit auch autorektiver Lymphozyten) − EBV (B-Zellen) − Staphylokokken-Enterotoxine (T-Zellen) Mechanismen des Toleranz-Verlustes Immunologisch − Fehlerhafte insbesondere periphere T-Zelltoleranz − Umgehung der Anergie-Induktion autoreaktiver T-Zellen durch vermehrte Expression kostimulatorischer Rezeptoren (CD80/86) − polyklonale T-Zellaktivierung (Superantigene als Mitogen) − Beeinträchtigte Elimination von T-Zellen nach wiederholter Stimulation durch funktionelle Defekte (Fas/FasL, Caspase-10) − Molekulares Mimikry (rheumatisches Fieber) − Fehlerhafte Regulation regulatorischer T-Zellen durch Defizienz des FOXP3- Transkriptionsfaktors − Modifikation von Proteinen: Neoantigen (Medikamente!) Autoimmunerkrankungen Definition Erkrankungen, bei denen pathogenetisch relevante Autoantikörper oder autoreaktive T- Lymphozyten nachweisbar sind. Die Autoimmunreaktion führt dauerhaft und primär zur Gewebeschädigung. Cave Autoantikörper und autoreaktive T-Lymphozyten haben per se keine Krankheitsbedeutung, sie sind auch bei Gesunden nachweisbar! Serologie muss mit Klinik verbunden sein Autoimmunerkrankungen Mechanismen sind die bekannten Hypersensitivitätsreaktionen (außer Typ I) Alle bekannten Mechanismen der Toleranzentwicklung können gestört bzw. beteiligt sein – oft kombiniert. ca. 60 Autoimmunerkrankungen sind bekannt Spektrum der Autoimmunerkrankungen −Chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto) organ- −Autoimmunhyperthyreose (Morbus Basedow) spezifisch −Chronische Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison) −Megaloblastäre (perniziöse) Anämie −Typ-I Diabetes −Myasthenia gravis −Autoimmunhämolytische Anämie −Idiopathische Leukopenie −Idiopathische Throbozytopenie (Morbus Werlhof) −Goodpasture Syndrom −Pemphigus vulgaris −Autoimmunhepatitis −Primäre biliäre Zirrhose −Sjögren Syndrom −Chronische Polyarthritis −Rheumatisches Fieber −Polymyositis −Dermatomyositis −Sklerodermie −Systemischer Lupus erythematodes −Mixed connective tissue disease systemisch systemisch Organ-spezifische Autoimmunerkrankungen betreffen ein Organ mit charakteristischen Veränderungen treten häufig kombiniert mit anderen Autoimmunerkrankungen auf Organ? Befund? Primäre biliäre Cholangitis Primäre biliäre Zirrhose (PBC; ehemals primär biliäre Zirrhose) Geschlechtsverhältnis 90% Frauen Altersgipfel 4.-6. Dekade HLA-Typen HLA-DR8, gel. familiär Immunpathologisch 90%: Antimitochondriale Antikörper (AMA), spezifisch: Anti-M2 Assoziiiert mit Hashimoto Thyreoiditis rheumatoide Arthritis Überlappungssysndrome Autoimmunhepatitis (10%) CREST-Syndrom (10%) Primäre biliäre Cholangitis Primäre biliäre Cholangitis (PBC; ehemals primär biliäre Zirrhose) Stadium I Destruktion kleiner /mittlerer Gallengänge Intraepitheliale Lymphozyten, Plasmazellen, Mf Eosinophilie des Gallengangsepithels Epitheloid-/Riesenzell-Granulome Stadium II Proliferation von Ductuli (Regeneration, Grenzzone) Stadium III portale Fibrose Stadium IV Zirrhose Mφ : Makrophage Primäre biliäre Cholangitis DGVS 2011 Befund? Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Definition entzündlich-fibrosierender Prozeß mit Atrophie/Obliteration/Verschwinden intra- / extrahepatischer Gallengänge Folge: biliäre Zirrhose Altersgipfel: 25.-40. Lj, M:F 2:1 Immunpathologisch unklarer Äthiologie Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ERCP Quelle DCCV e.V. Primär sklerosierende Cholangitis Herdförmige periduktale Entündung mit Lymphozyten, Plasmazellen, vereinzelten neutrophilen/eosinophilen Granulozyten Progressive periduktale („zwiebelschalenartige“) Fibrose mit Einengung und Atrophie der Gallengänge Verlust von Gallengängen, Ersatz durch Narbenstränge Proximal mechanische Cholestase mit Gangerweiterung, Gallethromben, Proliferation von Ductuli (Grenzzone) Biliäre Zirrhose Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Nichtinfektiöse Cholangitiden PBC PSC Chronische, nicht-eitrige, destruierende Chronische cholestatische Lebererkrankung Cholangitis Portales Entzündungsinfiltrat Chronische portale Entzündung mit (Epitheloidzellgranulome) konzentrischer, zwiebel-schalenartiger periduktaler Fibrose Zerstörung kleiner intraheptischer Zerstörung und fortschreitende Vernarbung Gallengänge (45-80 µm) intra- (20 µm) und extraheptischer Gallenwege Biliäre Fibrose/Zirrhose Biliäre Fibrose/Zirrhose Nichtinfektiöse Cholangitiden PBC PSC Antimitochondriale Antikörper (M2) HLA-B6, -DR3, -DR2, -DR4, -DRw52a Dihydrolipoamid-S-Azetyltransferase (E2) Autoantikörper (ANCA) Pyruvatdehydrogenase 3-Methyl-2-Oxobutanoat Dehydrogenase Oxoglutarat Dehdyrogenase IgM-Gammopathie Assoziierte Erkrankungen Assoziierte Erkrankungen (84% der Patienten!) (75% der Patienten) Autoimmunthyreoditis Chronisch-entzündliche Darmerkrankung Sklerodermie Autoimmunthyreoiditis Rheumatoide Arthritis Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Sjögren Syndrom Etc. “Autoimmune pancreatitis is a distinct form of pancreatitis characterized clinically by frequent presentation with obstructive jaundice with or without a pancreatic mass, histologically by a lymphoplasmacytic infiltrate and fibrosis and therapeutically by a dramatic response to steroids.” (Pancreas 2011;40: 352-358)  AIP Typ 1 AIP Typ 2 Synonyme AIP ohne GEL AIP mit GEL IgG4-assoziierte lymphoplasmazelluläre sklerosierende IgG4-unabhängige idiopathische Gang-zentrische Pankreatitis (LPSP) chronische Pankreatitis (IDCP) Prävalenz Asien > USA, Europa Europa > USA > Asien Alter Fortgeschrittenes Alter Jüngere Patienten Geschlecht M»F M= F Symptome Ikterus, selten Abdominalschmerzen Ikterus, Abdominalschmerzen wie bei akuter Pankreatitis Bildgebung (Pankreas) Schwellung (diffus, segmental, fokal, „Tumor“-bildend) Schwellung (diffus, segmental, fokal, „Tumor“-bildend) Serologie Hohe Serum-IgG, IgG4, Autoantikörper Normale IgG, normale IgG4, keine Autoantikörper Beteiligung anderer Organe Sklerosierende Cholangitis i.d.R. keine Sklerosierende Sialadenitis Retroperitoneale Fibrose Andere Colitis ulzerosa Selten Häufig Steroide Responsiv Responsiv Relaps Hohe Rate Selten GEL: granulozytäre epitheliale Läsionen Autoimmunpankreatitis Typ 2 Histologische Charakteristika: Syn: idiopathische Gang-zentrische chronische Pankreatitis (IDCP) 1. Lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat 2. Keine oder wenige IgG4-positiven Plasmazellen 3. Storiforme Fibrose 4. Intraluminale und intraepitheliale neutrophile Granulozyten (GEL) in kleinen und mittelgroßen Gängen sowie Azini 5. Destruktion und Obliteration der Ganglichtungen Autoimmunpankreatitis Typ 2 Autoimmunpankreatitis Typ 1 Vier histologische Charakteristika: Syn: Lymphoplasmazelluläre sklerosierende Pankreatitis (LPSP) 1. Lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfitlrat 2. Reichlich IgG4-positive Plasmazellen (IgG4/IgG >40%; >10/HPF) 3. Storiforme Fibrose 4. Obliterierende Phlebitis (perivenuläre Infiltration durch Plasmazellen und Lymphozyten) Autoimmunpankreatitis Typ 1 Autoimmunpankreatitis Typ 1 Autoimmunpankreatitis Typ 1 Autoimmunpankreatitis Typ 1 58 IgG4+ Plasmazellen Autoimmunpankreatitis Typ 1