Paraneoplastik Sendromlar PDF

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR “Paraneoplastik Sendromlar” klinik olarak primer tümör veya metastazları ile direk ilişkileri belirlenemeyen kanser komplikasyonlarıdır.  Endokrin Sendromlar * Üç ana hormon sınıfı ile olur: Steroidler, monoaminler ve peptid/proteinler. * Steroid hor...

PARANEOPLASTİK SENDROMLAR “Paraneoplastik Sendromlar” klinik olarak primer tümör veya metastazları ile direk ilişkileri belirlenemeyen kanser komplikasyonlarıdır.  Endokrin Sendromlar * Üç ana hormon sınıfı ile olur: Steroidler, monoaminler ve peptid/proteinler. * Steroid hormon üretimi nadirdir: Lenfomalar dolaşımda bulunan 1-dihidroksi vit D’yi alarak 1,25-dihidroksi vit D’ye çevirebilirler. * Diğer steroid üreten tümörler genelde ilgili bezlerin benign tümörleridir. * Norepinefrin ve epinefrin gibi monoaminler feokromasitomalar tarafından salgılanır, ancak diğer malign tümörler ektopik olarak salgılayamaz. * Kanserli hastalardaki çoğu hormonal sendrom peptid veya protein hormonların üretimi ile ilgilidir. * Bir peptid hormon genelde bir mRNA tarafından kodlanır, sonra daha büyük bir prohormon moleküle dönüştürülür. * Hormon üretimi için bu aşamadan sonraki basamaklar genelde tümör hücresinde oluşturulamaz ve non-endokrin organ tümörleri sıklıkla prohormonlar salgılarlar. * Prohormonlar biyolojik olarak daha az aktiftir. * Kanser hastalarında klinik görülmeden immünoreaktif hormon düzeyleri yüksek bulunabilir. * Paraneoplastik endokrin sendromun kliniği sıklıkla kanserin durumu ile paralel gider. Bununla birlikte bazı benign veya yavaş büyüyen tümörlerde hormon sendromu ana morbidite sebebi olabilir. * hCG bazı testis tümörlerinde tümör belirleyicisi olarak kullanılabilir. Diğer hormonlar iyi bir tümör belirleyicisi olarak kullanılmaz. * Çoğu PNS nöroendokrin veya nöral krest dokuları (SCLCa, karsinoid tümörler) orijinli tümörlerde görülür. * Bir hücrenin normalde üretmediği bir hormonu üretebilmesinin genetik izahı net yapılamıyor: Onkogenler normalde sessiz olan diğer hücresel genleri aktive edebilir veya normalde metile halde inaktif genlerin demetilasyonu hızlı bölünen hücrelerde gen ekspresyonu ile sonuçlanabilir.  KANSER HİPERKALSEMİSİ * EN sık PNS’dur. * Tüm hiperkalsemilerin %40’ından sorumludur. * Dolaşımdaki hormonlara bağlı: hümöral (en sık PTHrP sebepli), veya lokal parakrin faktörlere bağlı: lokal osteolitik (çeşitli heterojen medyatörler rol oynar) olabilir.  Patogenez * %80 olguda hümöral tip vardır. PTHrP kemik ve böbrekteki PTH reseptörlerine bağlanır: Artmış kemik rezorbsiyonu, azalmış kemik formasyonu, artmış renal tübüler Ca reabsorbsiyonu, artmış fosfatüri, artmış üriner cAMP düzeyleri hiperkalsemi ile sonuçlanır. * Hiperkalsemili kanser olgularının %80’inde PTHrP plazmada belirlenir. * Nadiren ektopik PTH salgılayan tümör rapor edilmiştir. * Lenfomada ise sebep 1,25-dihidroksi Vit D’dir. * %20 hastada lokal osteolitik tip olur. Sebep lokal hormon, sitokin üretimidir. Başlıcaları TGF alfa ve beta, IL-1, IL-6, PG’ler ve TNF’dir.  KLİNİK BULGULAR * Başlangıçta halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, konfüzyon, kemik ağrısı, poliüri, polidipsi, kuvvetsizlik, konstipasyon, bulantı ve kusmadır. * Derin hiperkalsemide konfüzyon, letarji, koma ve ölüm gelişir. * Hümöral tip en sık squamöz kanserlerde olur. AC, meme, böbrek ,baş-boyun ve mesane CA’da sık görülür. * Tanıda hiperkalsemi bu tümörlerde %1’den az iken ölüme yakın dönemde %10-20 görülür. * Lokal osteolitik tip ise meme, myeloma, lenfoma ve lösemide olur. * Meme Ca’da yaklaşık yarı hastada hümöral, yarıda da lokal osteolitik hiperkalsemi görülür.  TANI * Hiperkalsemi gelişen kanser hastası diğer etyolojik sebepler olan thiazid diüretik, vit D veya lityum kullanımı, hipertiroidi ve sarkoidozis yönünden incelenmelidir. * Kanserde %10 olguda sebep primer hiperparatiroidi olabilir ve serumda PTH yüksektir. * Normal PTH düzeyi ve düşük serum fosforu hümöral hiperkalsemiyi, normal PTHrP ve fosfor düzeyi ise, kemik metastazı da var ise lokal osteolitik tipi düşündürür.  TEDAVİ * Hiperkalsemili hastanın medyan sağkalımı 1-3 aydır. * Tedavi her iki tip hiperkalsemi için de aynıdır. Hafif-orta hiperkalsemi 2-4 lt. salin/gün ve furosemid ile kontrol eddilir. Bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorbsiyonunu önler. Her iki tedavi birlikte %80 olguda 7 gün içinde kontrol sağlar. * Lokal osteolitik tipde ise glukokortikoidler osteoklastları uyaran sitokinleri inhibe edebilir. * Mental durum değişikliğiyle giden ciddi hiperkalsemide tüm bu tedavilere ek olarak salmon kalsitonini 4-8 U/kg. im veya sc. 12 saat arayla uygulanır. Bu tedavi 24 saat içinde etkili olur ve glukokortikoid ilavesi ile etkisi lokal osteolitik tipde uzun sürebilir. * Bu ajanlar yetersiz kalırsa plikamisin ve galyum nitrat kullanılabilir.  HİPONATREMİ * Sıklıkla uygunsuz ADH salınımına bağlıdır (SIADH). Nadiren atrial natriüretik peptid salınımı ile olur. PATOGENEZ * SCLCA en sık sebeptir. ADH mRNA’sı eksprese edilir ve ürün salınarak böbrekdeki reseptörlere bağlanır. Sonuçta serbest su retansiyonu gelişerek plazma hipoozmolaritesi ve idrar hiperozmolaritesi görülür. * SIADH salınımı olan hastaların %15’inde ektopik salınıma ait bulgu yoktur. Bu hastaların bazısında sebep atrial natriüretik peptid salınımıdır. bu hormon proksimal tübülden Na reabsorbsiyonunu ve renin ve aldosteron salınımı inhibe eder. Tam olarak nasıl hiponatremi yaptığı bilinmemektedir.  Klinik Bulgular * Sıklıkla rutin biyokimya incelemelerinde asemptomatik hiponatremi olarak tanımlanır. * Tanı sırasında SCLCa’da %15, baş-boyun tümöründe %3, NSCLCa’da %1’den az görülür. * Primer beyin tümörlei, hematolojik tümörler, melanoma, sarkoma ve jinekolojik, GİS, meme, prostat ve mesane kanserlerinde görülür. * Hafif hiponatremi (Na>120 mmol/L) semptomları dikkat bozukluğu, halsizlik, bulantı, kusma, iştahsızlık, güçsüzlük ve başağrısıdır. * Derin hiponatremi (%52, kadında >%48). * Renal hücreli kanserde %3, hepatokarsinomda %10 ve serebellar hemanjioblastomada %15 görülür. * Çoğu olguda asemptomatiktir. * Kırmızı küre kitlesi hesaplanır. Bu yüksek ise EPO ölçümü yapılır. EPO yüksek ve eritositozisin başka bir açıklaması yok ve kanser varsa ektopik eritrositozis tanısı konur. * Altta yatan hastalık tedavi edilmelidir, bu mümkün değilse flebotomi yapılmalıdır.  GRANÜLOSİTOZİS * Solid tümörlü hastaların %30’unda olur (>8000/mikroL). * Hastaların %50’sinde infeksiyon, nekroz, glukokortikoid uygulanımı vb. sebep vardır. * Diğerlerinin idrar ve serumlarında iliği uyaran proteinler mevcuttur. * Bazı AC ve mesane tümör hücre dizilerinde ektopik G-CSF, GM-CSF ve/veya IL-6 salınımı gösterilmişse de çoğu olguda sebep belirsizdir. * Hemen tüm hastalar asemptomatiktir ve sola kayma yoktur. * AC ve GIS tümörlerinde %40, meme kanserinde %20, beyin tümörü ve over kanserinde %30, renal hücreli kanserde %10 görülür. * İleri evre kanserlerde daha sık görülür. * Tedavi gerektiren bir durum değildir. * Altta yatan hastalığın tedavisi ile çözümlenir.  Trombositozis * Trombositozisli (>400.000/mikroL) hastaların %35’inde kanser vardır. * IL-6 in vivo ve in vitro trombositleri uyarır. Bazı hastalarda düzeyleri yüksektir. * Trombopoietin de megakaryosit proliferasyon ve trombosit oluşumunu uyarır. * Çoğu olguda etyoloji belirlenememiştir. * Hemen tüm olgular asemptomatiktir. * Kanserde trombositozla tromboz arasında ilişki yoktur. * AC ve GİS tümörlerinde %40, meme ve over tümörlerinde %20, lenfomada %10 görülür, en fazla ileri evre tümörlerde olur. * Tedavi gerektirmez.  EOZİNOFİLİ * Kanserli olguların %1’inde mevcuttur. * Lenfoma ve lösemi hücreleri IL-5 üretir, bu da eozinofil gelişimini uyarır. * IL-5 üretimi için kromozom 5’in uzun kolu translokasyonu olmalıdır. * Olgular tipik olarak asemptomatiktir. * Lenfomada %10, AC Ca’da %3, Cervix, GİS, renal ve meme Ca’da nadiren görülür. * Eozinofil 5000/mikroL’yi geçerse dispne ve wheezing gelişebilir. * AC grafisinde diffüz eozinofil infiltrasyonu ve aktivasyona bağlı pulmoner infiltrasyonlar görülür. * Altta yatan tümör ve klinik ağır ise oral veya inhale glukokortikoidler kullanılır.  Tromboflebitis * DVT veya PTE zemininde %15 kanser vardır. * Visseral kanser, özellikle pankreas Ca ile giden periferik venöz tromboza Trousseau Sendromu denir. * Kanserde yatak bağımlılığı veya immobilizasyon tromboembolizm riski yaraatır. * Tümör hücreleri veya inflamatuvar hücreler veya trombosit adezyon/agregasyonu ile salınan prokoagülan maddeler ve sitokinler pıhtılaşmayı arttırır. * DVT ile bacakta ağrı ve şişlik, FM’de hassasiyet, ısı artışı ve kızarıklık gösterirler. * PTE’de dispne, göğüs ağrısı ve senkop ve FM’de taşikardi, siyanoz ve hipotansiyon görülür. * DVT’li ve kanser tanısı olmayan hastaların %5 kadarı 1 yıl içinde kanser tanısı alacaktır. * En sık AC, pankreas, GİS, over , GÜS, lenfoma ve beyin tümörleriyle birlikte olur. * GAA ameliyat olan Ca’larda DVT riski %20-30’dur. * İmpedans pletismografi, venografi, doppler USG ile DVT tanısı konur. * PTE tanısında AC x-ray, EKG, arteryel kan gazları, V-P sintigrafisi ve pulmoner anjiyografi kullanılır. * Kanser tanısı olmadan DVT ve PTE geçiren hastalardan iyi bir öykü ve FM alınır. Eğer pıhtı standart tedaviye dirençli, alışılmadık bir lokalizasyonda, migratuvar veya rekürren ise kanserden şüphe edilir. * Kanserli ve DVT veya PTE’si olan olgular başlangıçta heparin tedavisi alır. Kumadin ise 3-6 ay uygulanmalıdır. * Proksimal DVT, heparin kontrendikasyonu (beyin metastazı, perikardiyal effüzyon) olan olgularda V.cava filtresi (Greenfield) ile PTE önlenir. * Major cerrahiye gidecek kanser hastalarında heparin profilaksisi ve pnömotik botlar uygulanır. KT altındaki meme Ca hastaları ile kataterli olgulara günde 1 mg. kumadin ile profilaksi yapılır.  Paraneoplastik Nörolojik Sendromlar * CNS’in direk veya metastatik tutulumu olmadan, tedaviyle ilgisiz, malnutrisyon, infeksiyon, ilaç nöropatisi olmadan kanser varlığında gelişen hastalıklarıdır. * Klinik dramatiktir. Günler, haftalar içinde gelişirler. Kanser tanısından aylar, yıllar önce oluşabilirler. Birden fazlası birarada olabilir. * Kanserde genel olarak sıklıkları %7’ye dek bildirilmiştir. * En sık AC Ca (%47), mide(%12), meme (%12), over (%9) ve kolon (%6) Ca’da olur. * Over Ca’da 1/6, AC Ca’da 1/7, mide, prostat ve memede daha az sık rapor edilmiştir. * Mekanizmalar nörotoksik maddelerin yapımı, viral-retroviral infeksiyonlar, otoimmün mekanizmalar olabilir. * Lambert-Eaton myastenik sendromu ve myastenia gravis’de pre- ve post sinaptik proteinlere karşı antikorlar gösterilmiştir. * Her iki sendrom da bu antikorların pasif olarak nakledilmesi ile hayvanlarda gelişebilmektedir. * Tedavi güçdür. altta yatan hastalığın rezeksiyonu genelde yeterli olmamaktadır. İmmünosupresif tedavi de fazla etkili değildir. Plazma değişimi denenebilir. * Beyin, Serebellum, ve Spinal Kord: Vizüel PNS’lar, PN Ensefalomyelit, Limbik Ensefalit, Beyin Sapı Ensefaliti, Serebellar Ensefalit, Myelitis, Nekrotizan Myelopati, Opsoklonus-Myoklonus, Subakut Kortikal Serebellar Dejenerasyon... * Periferik sinirler: Subakut Duyusal Nöropati, Akut Demyelinizan Polinöropati, Kronik Demyelinizan Polinöropati, Sensorimotor Nöropati, Subakut Motor Nöropati. * Nöromusküler Bileşke: Lambert-Eaton Myastenik Sendromu, Myasthenia Gravis * Kas: Polimyozitis-Dermatomyozitis, Nekrotizan Myopati * Diğer: Katı Adam Sendromu, Bozulmuş Horizantal Bakış, Orofasyal Spazm, Non-familyal Subakut Kore, Distoni, Optik Nöritis, Rasmussen Ensefaliti,... * Lambert-Eaton Myastenik Sendromu * LEMS kanser veya bir diğer otoimmün hastalıkla birlikte görülür. * Kuvvetsizlik, myalji, yorgunluk alt ekstremiteler ve proksimal kaslarda belirgindir. Ptozis görülebilir. * Otonom bozukluklar; ağız ve göz kuruluğu, impotans, terleme azlığı, ortostatik semptomlar belirgindir. * Erkekler kadından daha sık etkilenir. Erkekte %70, kadında %25 kanserle gider. * Çoğu olguda tümör SCLCa’dır. * Istırahatte güç azalması, tekrarlayan maksimal egzersiz ile geçici düzelme ile karakterizedir. * Tensilon testi etkisizdir. * EMG MG’in tersine ıstırahatte düşük amplitüdlü, egzersiz ile güçlenen potansiyeller kaydeder. * EM ile voltaj duyarlı Ca kanalları presinaptik uçta azalmıştır. * LEMS’da asetil kolin salınımı azalmıştır ve olay oto-immündür. * Diğer otoimmün hastalıklara eşlik eder ve HLA-B8 ve DRw3 ile gider. * PNS olarak LEMS’da hem tümör hem de distal motor sinir uçlarında voltaj bağımlı Ca kanallarına karşı antikorlar gösterilmiştir. Bu kanalların beta subunitleri ve sinaptotagmin adlı presinaptik proteine karşı da antikor mevcuttur. * Diğer nörolojik PNS’larla birlikte olabilir. * Tedavi altta yatan hastalığa yöneliktir. * Guanidin HCl ve 3,4 diaminopridin, plazma değişimi ve immünosupresyon faydalı olabilir.