Neuroscienze PDF: Metodi di Neuroimaging, struttura e funzione del neurone

**Neuroscienze** **Metodi di Neuroimaging: visualizzazione del cervello umano in vivo** Si distinguono in **Metodi Strutturali** Tecniche che forniscono informazioni sulla morfologia del cervello e delle sue componenti: 1. **Radiografia con o senza mezzo di contrasto** Viene utilizzata per me...

**Neuroscienze** **Metodi di Neuroimaging: visualizzazione del cervello umano in vivo** Si distinguono in **Metodi Strutturali** Tecniche che forniscono informazioni sulla morfologia del cervello e delle sue componenti: 1. **Radiografia con o senza mezzo di contrasto** Viene utilizzata per mettere in evidenza i ventricoli cerebrali o il sistema circolatorio; infatti, le variazioni ventricolari o corticali possono essere indice di degenerazione cerebrale, masse estranee (es. tumori) o malformazioni circolatorie (es. aneurismi) 2. **TAC: tomografia Assiale Computerizzata** Permette di ottenere una rappresentazione tridimensionale del cervello attraverso l'elaborazione informatizzata di una serie di immagini bidimensionali, che permettono la rilevazione di neoplasie e masse tumorali. 3. **NMR: risonanza magnetica nucleare** Viene utilizzato un campo magnetico che permette di acquisire scansioni multiplanari, cioè su tutti e tre gli assi dimensionali. **Metodi funzionali** Tecniche che forniscono informazioni sul funzionamento del cervello e si basano sulla misurazione del flusso sanguigno e/o del metabolismo cerebrale: 1. **CBF: cerebral Blood Flow** Consiste nella misurazione del flusso sanguigno cerebrale tramite la misurazione della distribuzione di un isotopo radioattivo iniettato nel circolo cerebrale 2. **SPECT: tomografia a emissione di singoli fotoni** Permette di acquisire informazioni sia strutturali che funzionali 3. **PET: tomografia a emissione di positroni** Viene iniettato nell'arteria carotidea il 18F-FDG, che similmente al glucosio verrà captato dai neuroni più attivi; in contemporanea, al soggetto vengono dati dei compiti, quali ad esempio scrivere, leggere, parlare, etc. Viene studiata l'attivazione di aree cerebrali specifiche in relazione allo svolgimento di un particolare compito cognitivo. Per la generazione delle immagini viene utilizzato il metodo sottrattivo: Sottraendo la mappa di flusso ottenuta in condizioni di riposo dalle mappe ottenute in condizioni di stimolazione (o attivazione) si può osservare quali specifiche aree siano attivate durante lo svolgimento di uno specifico compito 4. **fMRI: Risonanza Magnetica Funzionale** Mediante questo metodo si possono evidenziare le variazioni del flusso sanguigno e dell'ossigenazione sanguigna nel cervello, strettamente correlate all'attività cerebrale. In questo caso non è necessario iniettare alcuna sostanza poiché l'emoglobina funge essa stessa da mezzo di contrasto (endogeno). Vantaggi rispetto alla PET 1. non è necessario iniettare alcuna sostanza nel sistema circolatorio 2. fornisce nella stessa immagine informazioni sia funzionali che morfologiche 3. la sua risoluzione spaziale è più elevata 4. consente di ottenere immagini tridimensionali dell'attività di tutto il cervello **Diffusion Tensor Imaging** Sono state approntate diverse varianti della fMRI, una di queste si chiama Diffusion Tensor Imaging (DTI): Tale metodica permette di individuare le vie attraverso le quali le molecole d'acqua diffondono più rapidamente. Dal momento che i "tratti" intesi come vie assonali sono quelli nei quali l'acqua diffonde più rapidamente nel cervello, è possibile identificare grazie a questa metodica i maggiori "tratti" o vie assonali cerebrali **Il neurone: struttura e funzione** I neuroni sono le unità fondamentali del tessuto nervoso degli organismi viventi, specializzate nella - **ricezione** - **conduzione** - **trasmissione** dei segnali elettrochimici, che costituiscono la base della cosiddetta attività neurale. Dimensioni: 10 - 50 micron di diametro I neuroni, come ogni cellula, sono formati dal **citosol** nel quale è possibile osservare, oltre al nucleo, diversi **organuli specializzati** nella messa in atto di specifiche e fondamentali funzioni cellulari. **Citosol** - È una **sostanza gelatinosa semiliquida**, che riempie lo spazio delimitato dalla membrana e costituisce la porzione interna della cellula - Contiene una **elevata quantità di proteine**, così come altre piccole molecole (amminoacidi, zuccheri semplici, nucleotidi) necessarie affinché gli organelli funzionino correttamente - Assume un ruolo importante dato che al suo interno avviene la maggior parte del **metabolismo cellulare** **Nucleo** - È contenuto all'interno di un doppio involucro chiamato **membrana nucleare** - All'interno del nucleo ci sono i **cromosomi** che contengono il materiale generico - Misura 5-10 micron **Traduzione** Le proteine prodotte attraverso il processo di traduzione svolgono tantissime funzioni: - Fungono da **recettori** (di membrana o citoplasmatici) per neurotrasmettitori, neuro-ormoni e farmaci - Fungono da **enzimi,** responsabili del metabolismo cellulare e della sintesi e degradazione dei neurotrasmettitori - Hanno dei **ruoli strutturali** riguardanti la forma dei neuroni e delle loro parti - Svolgono un ruolo chiave nei processi di **plasticità neurale**, cioè la capacità dei neuroni di modificare la loro struttura e funzione sulla base dell'esperienza **Mutazioni** Le mutazioni, quali "errori tipografici" in un gene o nelle regioni che regolano l'espressione di un gene possono portare alla **mancata espressione** o **all'espressone alterata di una specifica proteina,** con alterazione o sovvertimento della funzione neuronale (Esempio: Corea di Huntington) **Corea di Huntington** Patologia del Sistema nervoso centrale che si sviluppa in età adulta (35-45 anni), associata a demenza, tendenza al suicidio e atti violenti. È caratterizzata da **disturbi sia motori che psichici:** Disturbi motori (corea): Movimenti involontari ad insorgenza improvvisa, irregolari, asimmetrici e afinalistici che possono interessare diversi gruppi di muscoli facendo muovere le strutture da questi controllate a scatti improvvisi e violenti. Disturbi psichici: Iniziano con semplici alterazioni del carattere del soggetto per poi sfociare in apatia, ottusità, perdita di capacità di giudizio, di critica e della memoria. Caratteristiche generali - Tutte le **capacità intellettive sono gravemente compromesse** e si instaura un quadro distimico schizofrenico vero e proprio - Al termine della malattia, il soggetto si riduce ad una **vita puramente vegetativa** accompagnata da un quadro simil demenziale - Malattia trasmessa da un **gene autosomico dominante** - Causa: **mutazione nel gene HTT** che produce una ripetizione anomala di una specifica sequenza di DNA. - Le aree del cervello maggiormente colpite sono quelle più interne, ma col progredire della malattia vengono interessati anche i neuroni che si trovano sulla corteccia, quindi più in superficie **Apparato del Golgi** Seleziona le proteine appena sintetizzate per la distribuzione in appropriati loci del neurone quali i dendriti o l'assone **Mitocondri** Sono la sede della respirazione cellulare **Membrana neuronale** È costituita da un doppio strato fosfolipidico spesso 5 nm: i fosfolipidi si distinguono in una testa polare (idrofila) e una coda non polare (idrofoba). **Pompe ioniche** Oltre alle proteine intermembrana che formano i canali ionici, ne esistono altre che si uniscono assieme a formare le **pompe ioniche.** - Queste molecole **sono in realtà enzimi** che usano l'energia rilasciata dall'idrolisi dell'ATP per trasportare determinati ioni attraverso la membrana - Oppure, svolgono la funzione di pompa che attivamente, attraverso l'utilizzo di energia (ATP), trasporta alcune molecole dall'esterno della cellula al suo interno e viceversa - Oppure, svolgono la funzione di recettori per i neurotrasmettitori, i quali, rilasciati nella fessura sinaptica, attraverso l'interazione con il recettore possono modificare l'attività del neurone che contiene il recettore stesso *Le pompe ioniche giocano un ruolo critico nel processo di trasmissione dei segnali nervosi mediane il **trasporto di specifici ioni** dall'interno del neurone all'esterno e viceversa.* **Citoscheletro** La caratteristica forma dei neuroni è data dal citoscheletro, che rappresenta una sorta di impalcatura del neurone. I principali componenti di questa impalcatura, tutti di natura proteica, sono: - Microtubuli: 20nm di diametro, si distribuiscono longitudinalmente in direzione dei neuriti, proteina di riferimento tubulina - Neurofilamenti: 10 nm di diametro, costituiti da lunghe molecole di proteine - Microfilamenti: 5nm di diametro, si distribuiscono lungo tutto il neurone, proteina di riferimento actina Caratteristiche - Il citoscheletro **non è statico** i suoi elementi sono regolati dinamicamente e sono in continuo movimento - La polimerizzazione e la depolimerizzazione delle parti costituenti il citoscheletro si verifica in risposta a specifici segnali all'interno del neurone ed è un processo continuo **Alterazioni del citoscheletro e malattia di Alzheimer** Una classe di proteine che partecipa alla regolazione dell'assemblaggio e funzionamento dei microtubuli sono le proteine associate ai microtubuli, o MAP Fra le altre funzioni, **ancorano i microtubuli** uno all'altro e ad altre parti del neurone, **regolandone finemente la struttura**, soprattutto in relazione alla forma dei neuriti, in particolare dell'assone. **Alzheimer:** modificazioni patologiche in una MAP assonale, denominata Tau, sono state implicate nella demenza che accompagna la malattia di Alzheimer. Causa: **accumulo anomalo** con conseguente formazione di depositi, di una proteina detta beta-amiloide. Le Tau si staccano dai microtubuli [accumulandosi in forma di grovigli] nel soma cellulare: ciò porta all'**avvizzimento** **dell'assone,** alterando quindi la trasmissione nervosa e producendo di conseguenza i gravi sintomi cognitivi che accompagnano la malattia di Alzheimer. *La diffusa morte neuronale dovuta alle alterazioni porta ad una diminuzione di peso del cervello, associata ad una atrofia corticale* **Assone** Componente neuronale altamente specializzato, deputato alla **trasmissione dei segnali (informazione) dal centro verso la periferia** (direzione centrifuga). La sua struttura è formata da: 1. **cono di integrazione o emergenza** 2. **assone propriamente detto** 3. **bottone terminale/sinaptico** Il terminale è un sito in cui l'assone viene a contatto con altri neuroni o altre cellule e passa loro l'informazione: tale sito o punto di contatto è chiamato sinapsi. Differenze strutturali rispetto al corpo cellulare (soma): 1. Nell'assone **non vi è alcuna sintesi proteica**: dunque, le proteine presenti devono originarsi nel soma ed essere trasportate all'assone stesso 2. La **composizione della membrana assonica è diversa da quella somatica**: tali differenze permettono alla membrana assonica di fungere da "filo telegrafico" per spedire informazioni attraverso grandi distanze. **Caratteristiche** - Lunghezza: 1mm -- 1m - Diametro: 1um -- 25um più grosso è l'assone, più l'impulso viaggia velocemente - Ramificazioni: collaterali assonici e collaterali ricorrenti **Differenze tra il citoplasma del terminale assonico e quello assonico** 1. I **microtubuli** non si estendono nel terminale 2. Il terminale contiene numerose piccole cavità chiamate **vescicole sinaptiche** 3. La superficie interna della membrana che sta di fronte alla sinapsi è caratterizzata da una copertura particolarmente **densa di proteine** 4. Il terminale assonico è caratterizzato da **numerosi mitocondri,** i quali indicano una grossa richiesta di energia **Sinapsi** Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi punti di raccordo permettono la trasmissione di informazioni sotto forma di segnali elettrici. È formata da due componenti: 1. **Presinaptica**: consiste generalmente in un terminale assonico 2. **Postsinaptica:** consiste in un dendrite o in un soma di un altro neurone Lo spazio fra la membrana presinaptica e postsinaptica viene chiamato **spazio intersinaptico** (20nm). Il trasferimento dell'informazione attraverso la sinapsi da un neurone ad un altro è chiamato **trasmissione sinaptica.** Durante questo processo il segnale subisce una trasformazione dell'informazione: elettrica chimica elettrica Infatti, nella maggioranza delle sinapsi, l'informazione viaggiando lungo l'assone nella forma di impulsi elettrici viene convertita nella parte terminale in un **segnale chimico** che attraversa lo spazio intersinaptico. Successivamente, nella membrana postsinaptica, questo segnale chimico viene riconvertito in un segnale elettrico. **Il segnale chimico è chiamato neurotrasmettitore,** ed è immagazzinato e rilasciato dalle vescicole sinaptiche all'interno del terminale **Trasporto assoplasmatico** Con tale termine, si indica il movimento di materiale lungo l'assone poiché una caratteristica del citoplasma assonico, compreso il terminale, è l'assenza di ribosomi, importanti fabbriche di proteine. **Meccanismo:** Il materiale viene incapsulato all'interno delle vescicole e poi "cammina" lungo i microtubuli dell'assone grazie all'aiuto di specifiche proteine, che fungono da "gambe". Distinguiamo due tipi di trasporto: - **trasporto anterogrado**: dal soma al terminale, mediato dalla chinesina - **trasporto retrogrado**: dal terminale al soma, mediato dalla dineina Possiamo distinguere, inoltre, tra: - **trasporto assonale lento** (10nm/sec): serve per rifornire la terminazione sinaptica di supporti metabolici e enzimatici che non necessitano di un turnover veloce (es. enzimi per la sintesi dei neurotrasmettitori) - **trasporto assonale veloce** (5um/sec): permette il trasporto veloce verso la terminazione sinaptica di materiale che non può essere sintetizzato a livello della terminazione stessa e caratterizzato da un veloce turnover (peptidi neuroattivi, mitocondri etc.) **Differenze** -------------------------------------------------------------------------------------------------- **Assoni** **Dendriti** ------------------------------------------------- ------------------------------------------------ Portano le informazioni via dal corpo cellulare Portano le informazioni al corpo cellulare La loro superficie è liscia Superficie ruvida spine dendritiche Generalmente ce n\'è uno solo\ Ce ne sono generalmente molti per ogni cellula per cellula Non hanno ribosomi Hanno ribosomi Possono essere mielinizzati Non sono mielinizzati Si ramificano lontano dal corpo cellulare Si ramificano vicino al corpo cellulare -------------------------------------------------------------------------------------------------- **Dendriti** Sono ramificazioni sottili di forma tubolare, la cui principale funzione è **ricevere segnali in entrata (afferenti)**. Sono quindi deputati alla conduzione degli stimoli dalla periferia verso il centro o soma (direzione centripeta). - La membrana dendritica (membrana postsinaptica) possiede parecchie proteine specializzate chiamate **recettori** che recepiscono il neurotrasmettitore nello spazio intersinaptico - I dendriti di alcuni neuroni sono ricoperti da strutture specializzate chiamate **spine dendritiche** che ricevono input sinaptico **Tipi di neuroni** I neuroni possono essere classificati sulla base di diversi aspetti che riguardano la loro struttura e/o la loro funzione. Le principali classificazioni sono: 1. **Numero di neuriti** 2. **Dendriti** 3. **Connessioni (funzioni)** 4. **Lunghezza dell'assone** 5. **Neurotrasmettitore utilizzato** 1. **Numero di neuriti** - Unipolare: singolo neurite - Bipolare: due neuriti - Multipolare: tre o più neuriti, comprende la maggior parte dei neuroni 2. **Dendriti** Gli alberi dendritici possono variare considerevolmente da un tipo di neurone ad un altro. In base alla forma: localizzate nella corteccia cerebrale, si distinguono in - cellule piramidali - cellule stellate In basa alle spine - spinosi - non spinosi 3. **Connessioni** Ovvero sulla base delle funzioni che svolge: - Neuroni sensitivi primari: inviano informazioni al sistema nervoso centrale (dalla periferia al centro) - Motoneuroni: si trovano a livello del midollo spinale, riceve informazioni dal livello e trasmette le informazioni ai muscoli (dal centro alla periferia) - Interneuroni: deputati all'integrazione dei segnali 4. **Lunghezza dell'assone** Possiamo distinguere tra: - I tipo del Golgi o neuroni di proiezione: possiedono lunghi assoni che si estendono da una parte del cervello all\'altra (cellule piramidali). - Il tipo del Golgi o neuroni a circuito locale: possiedono assoni più corti che non si estendono al di là dei dintorni del corpo cellulare (cellule stellate). 5. **Basata sui neurotrasmettitori** Tale metodo ci permette definire uno schema per classificare i neuroni in base alla loro funzione (attività neurochimica) **Cellule gliali** Le cellule della glia, o cellule gliali, insieme ai neuroni, costituiscono il sistema nervoso. Il loro numero nel cervello supera di 10 volte quello dei neuroni. - **Funzione nutritiva e di sostegno** per i neuroni, assicurano l'isolamento dei tessuti nervosi e la protezione da corpi estranei in caso di lesioni - **Riproduzione:** mitosi Possono essere suddivise in specifici sottogruppi sulla base della loro funzione: 1. **Astrociti** 2. **Oligodendrociti e cellule di Schwann** 3. **Cellule ependimali** 4. **Microglia** 1. **Astrociti** Rivestono gli spazi tra i neuroni, spazio che misura 20nm di ampiezza e svolgono importanti funzioni di sostegno strutturale e funzionale all'attività neurale, tra cui: - Forniscono supporto strutturale al neurone e ai neuriti - Regolano la quantità e diffusione di diverse specie chimiche nello spazio extracellulare (es. ioni potassio) e neurotrasmettitori - svolgono un importante ruolo di congiunzione tra il neurone ed i capillari sanguigni - riversano nel circolo ematico cerebrale i prodotti di scarto del metabolismo neuronale ed altre scorie - le membrane possiedono anche recettori dei neurotrasmettitori Supporto energetico dell'astrocita a favore del neurone: - Gli astrociti ricevono il glucosio dai capillari e lo degradano in lattato; quindi, rilasciano il lattato nel fluido extracellulare in cui sono immersi i neuroni essi lo catturano e lo trasportano ai loro mitocondri e lo usano per estrarre energia, glucosio lattato energia 2. **Cellule ependimali** Forniscono il rivestimento dei ventricoli e del canale centrale midollare, inoltre, giocano un ruolo chiave nel determinare la direzione della migrazione cellulare durante lo sviluppo cerebrale. Inoltre, regolano la produzione, la circolazione e il riassorbimento del liquido cerebrospinale. 3. **Microglia** Si occupano di rimuovere i detriti cellulari, i rifiuti e i patogeni attraverso il processo della fagocitosi. Successivamente, la microglia diventa stazionaria e forma un tessuto cicatriziale 4. **Oligodendroglia e cellule di Schwann** Si occupano entrambe di sostenere gli assoni e di produrre strati di membrana, la guaina mielinica, che isola gli assoni. Tuttavia, presentano delle differenze: - **Oligodendrociti:** sono localizzati a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e contribuiscono a mielinizzare molteplici assoni; - **Cellule di Schwann:** sono localizzati a livello del sistema nervoso periferico (SNP) e a differenza degli oligodendrociti, mielinizzano un singolo assone; inoltre, partecipano ai processi di riparazione dopo una lesione. **Mielina** - È costituita all'80% da lipidi ed al 20% da proteine - Tale tubo non costituisce un rivestimento continuo, bensì è interrotto da brevi spazi di membrana assonica nuda **nodi di Ranvier** - Funzione: velocizzare la propagazione degli impulsi lungo l'assone **Mielina e Sclerosi multipla** *La sclerosi multipla è una malattia autoimmune che colpisce la guaina mielinica.* In questa patologia sono presenti dei danni a livello del SNC che sono dovuti alla **demielinizzazione** di fasci di assoni neuronali. Queste parti prive di mielina vengono ricoperte dalla glia e dagli astrociti formando quindi dei tessuti cicatriziali detti appunto placche. La demielinizzazione porta a rallentamento, se non **blocco completo della conduzione nervosa**, e a seconda delle vie neurali colpite e del danno che si verifica, le conseguenze possono essere molto gravi. I soggetti colpiti da questa malattia sviluppano sintomatologie che vanno dalla incontinenza urinaria ai disturbi visivi, ai tremori, alle alterazioni sensoriali e motorie che possono anche essere molto gravi e alla atassia (perdita della coordinazione motoria). Ipotesi: la sclerosi multipla è dovuta a una reazione del SI contro i costituenti del sistema immunitario; diversi studi suggeriscono inoltre che la sclerosi multipla ha carattere parzialmente ereditario. **Riparazione neurale Periferica e Centrale** Differenze tra SNP e SNC - **Sistema nervoso periferico (SNP):** ogni nervo è composto da un fascio di assoni mielinizzati, ciascuno ricoperto da uno strato di tessuto connettivo resistente (lamina basale). Se un nervo subisce qualche danno, le cellule di Schwann contribuiscono alla digestione degli assoni danneggiati o morti - **Sistema nervoso centrale** **(SNC):** le cellule gliali del SNC non cooperano tra loro come quelle del SNP; se un assone del cervello viene danneggiato, si potranno formare nuove propaggini; tuttavia, gli assoni in ricrescita incontrano il tessuto cicatriziale prodotto dagli astrociti, che ricrescono a penetrare solo con grande difficoltà. **La membrana a riposo** **Concetti** **Potenziale di membrana:** differenza di cariche elettriche (potenziale elettrico) fra l'interno e l'esterno del neurone = differenza tra le concentrazioni di ioni ai due lati della membrana. Essa varia da -60 mV a -70 mV **Potenziale d'azione**: variazione rapida del potenziale di membrana con rapido ritorno al potenziale di riposo. **Ione**: atomo dotato di carica elettrica, positiva (catione), o negativa (anione). **Liquido extracellulare**: presenta elevate concentrazioni di sodio (Na) e cloro (Cl) e una bassa concentrazione di potassio (K). **Liquido intracellulare**: presenta un'alta concentrazione di potassio (K) e concentrazioni relativamente basse di sodio (Na) e cloro (Cl). **Membrana neuronale** È costituita da un doppio strato fosfolipidico spesso 5 nm. I fosfolipidi si distinguono in una testa polare (idrofila) e una coda non polare (idrofoba). I fosfolipidi di membrana formano una specie di barriera semipermeabile in cui sono intercalati diversi tipi di proteine (di membrana) che svolgono diverse funzioni: Tra cui, la funzione di **canale ionico** per il passaggio di specifici ioni attraverso la membrana neuronale. *Sia il potenziale di riposo sia quello di azione dipendono dal passaggio selettivo degli ioni a cavallo della membrana neuronale* I canali ionici possiedono tre importanti proprietà: 1. Permettono il passaggio esclusivamente degli ioni 2. **Selettività ionica**: riconoscono e selezionano specie ioniche specifiche 3. **Variabilità all'accesso**: si aprono e si chiudono in risposta a stimoli specifici. **Tipi di canali ionici** **Canali ionici attivi:** hanno la capacità di aprirsi e chiudersi in risposta a differenti segnali o fattori come: 1. Interazione con un ligando 2. Deformazione meccanica della membrana neuronale 3. Variazione del potenziale di membrana **Canali ionici passivi:** sono sempre aperti la loro funzione essenziale è mantenere il potenziale di riposo costante. **Movimento degli ioni** Poiché la trasmissione nervosa all'interno del neurone richiede il movimento di ioni attraverso la membrana, è importante conoscere i meccanismi che regolano tale movimento. I movimenti ionici attraverso i canali sono mediati da due meccanismi: **Diffusione**: avviene attraverso canali selettivi e secondo gradiente di concentrazione, cioè dalla zona di concentrazione maggiore a quella di concentrazione minore. **Campo elettrico:** dal momento che gli ioni sono particelle elettricamente cariche Due importanti fattori determinano la quantità di corrente che scorrerà: 1. **Potenziale elettrico** (voltaggio): è la forza esercitata su una particella e aumenta all'aumentare della differenza di carica tra l'anodo (polo positivo) e catodo (polo negativo 2. **Conduttanza elettrica**: è la misura della facilità con cui una carica elettrica può migrare da un punto all'altro **Potenziale di membrana a riposo** Il potenziale di membrana è il voltaggio presente a cavallo della membrana neuronale ed è rappresentato dal simbolo **Vm (-60/-70 mV)**. La carica elettrica non è uniformemente distribuita ai lati della membrana neuronale *L'interno del neurone è elettricamente negativo rispetto all'esterno* **Meccanismi che contribuiscono a mantenere il potenziale a riposo della membrana** Come accennato precedentemente, nei neuroni a riposo sono presenti più ioni Na+ all'esterno della membrana rispetto all'interno e più ioni K+ all'interno rispetto all'esterno. Quindi, nei neuroni a riposo gli ioni Na+ sono spinti all'ingresso all'interno del neurone da due fattori: - **Gradiente di concentrazione**: all'interno sono presenti meno ioni Na+ rispetto all'esterno - **Pressione elettrostatica**: l'interno del neurone ha carica negativa Ma allora perché nel neurone a riposo gli ioni Na+ non fluiscono rapidamente all'interno del Na+ all'interno del neurone? - Perché nei neuroni a riposo, i canali ionici per il Na+ sono chiusi questo riduce fortemente l'ingresso all''interno - Al contrario, **nei neuroni a riposo i canali K+ sono aperti**, ma solo pochi ioni escono al di fuori del neurone secondo gradiente di concentrazione questi ioni sono attratti dalla carica negativa presente all'interno della cellula. Nonostante ciò, accade che alcuni ioni riescano ad entrare o ad uscire e questo fenomeno alla lunga potrebbe portare a modificazioni del potenziale di membrana: Le **concentrazioni di Na+ e K+** all'interno del neurone **sono mantenute stabili** da un meccanismo di trasporto attivo di natura enzimatica che consuma ATP: **Pompa sodio-potassio** Sfruttando l'idrolisi di una molecola di ATP, sposta contro gradiente 3 ioni sodio (Na+) verso l'ambiente extracellulare, e 2 ioni potassio (K+) verso l'ambiente intracellulare **Concetti** **Potenziale di membrana a riposo:** differenza di cariche elettriche (potenziale elettrico) fra l'interno e l'esterno del neurone = differenza tra le concentrazioni di ioni ai due lati della membrana. Essa varia da -60 mV a -70 mV **Potenziale d'azione**: variazione rapida del potenziale di membrana con rapido ritorno al potenziale di riposo. **Potenziali post-sinaptici** Gli effetti indotti nel neurone che riceve il neurotrasmettitore possono essere diversi, a seconda: - Della natura del neurone che riceve il neurotrasmettitore - Della neurotrasmissione - Dello specifico recettore per quel neurotrasmettitore Tali effetti sono ascrivibili a due categorie principali: **Depolarizzazione:** esempio da -70 mV a -67 mV - **Potenziali post-sinaptici eccitatori (PPSE)** aumentano la probabilità che il neurone si attivi **Iperpolarizzazione:** esempio da -70 mV a -72 mV - **Potenziali post-sinaptici inibitori (PPSI)** riducono la probabilità che il neurone si attivi **Caratteristiche dei potenziali post-sinaptici (PPSI e PPSE)** - Sono risposte graduate: ampiezza proporzionale all'intensità del segnale - Si propagano passivamente - La propagazione è rapida - La propagazione è decrementale: man mano che si allontana dal punto origine **Generazione di un PPSE** Avviene, per esempio, attraverso l'ingresso di ioni Na+ che inducono un cambiamento nel potenziale di membrana depolarizzazione **Generazione di un PPSI** Avviene, per esempio, attraverso l'ingresso di ioni Cl- che inducono un cambiamento nel potenziale di membrana iperpolarizzazione **Integrazione dei potenziali post-sinaptici** I singoli potenziali post-sinaptici generalmente hanno uno scarso effetto sull'attivazione del neurone post-sinaptico: L'attivazione di un neurone dipende dall'effetto netto dell'attività delle sinapsi che riceve, ed è dovuto all'equilibrio tra segnali eccitatori ed inibitori che raggiungono il suo assone. - Se la somma delle depolarizzazioni e delle iperpolarizzazioni è sufficiente a depolarizzare la membrana fino a un determinato livello critico **soglia di eccitazione (-65mV),** si genera un **potenziale d'azione (PA)** Induce una drastica, repentina e temporanea inversione del potenziale di membrana, che nell'arco di 1 msec passa da -70 mV a circa +50 mV. **Localizzazione** **potenziale d'azione**: segmento iniziale dell'assone Inoltre, è importante sottolineare come l'ampiezza dei potenziali d'azione non è in alcun modo correlata all'entità dello stimolo che li ha generati **i potenziali d'azione sono quindi risposte "tutto o nulla".** La somma dei tanti singoli segnali in un unico segnale si chiama **integrazione**. I neuroni integrano i segnali che ricevono in due modi: - **nello spazio**: contemporaneamente - **nel tempo**: in successione **Produzione conduzione del potenziale d'azione** In che modo vengono prodotti e condotti i potenziali d'azione? Attraverso l'azione di **canali ionici voltaggio-dipendenti**, ovvero canali ionici che si aprono chiudono in risposta a variazioni del potenziale di membrana. Possiamo distinguere 3 fasi: 1. **Fase di ascesa** Quando il Vm raggiunge la soglia di eccitazione, -65 mV, i canali del sodio si aprono e questo porta a un **massivo ingresso di ioni Na+** all'interno del neurone con **inversione del potenziale di membrana** che passa da circa -65 mV a +50 mV in meno di 1 msec 2. **Ripolarizzazione** La depolarizzazione indotta dal massivo ingresso di ioni Na+ induce **l'apertura dei canali del potassio**, che porta gli ioni K+ ad uscire dall'interno del neurone Contemporaneamente, dopo circa 1 msec dall'apertura dei canali del sodio, questi canali si chiudono, impedendo l'ulteriore ingresso di ioni Na+ Fine della fase di ascesa e inizio della fase di ripolarizzazione del neurone, soprattutto grazie al continuo efflusso di ioni K+ 3. **Iperpolarizzazione** - Il continuo efflusso di ioni K+ porta il neurone a condizione di polarizzazione simile a quella caratteristica della membrana a riposo - Tuttavia, per qualche secondo, a causa del continuo efflusso di ioni K+, la membrana sarà **iperpolarizzata** - A questo punto i **canali K+ iniziano a chiudersi** e rimangono aperti solo quelli passivi, riportando il potenziale a condizione di riposo (-70 mV) **Periodo refrattario** - **Assoluto**: periodo (1-2 msec) nel quale è impossibile indurre un secondo potenziale d'azione - **Relativo:** periodo di durata variabile (msec) nel quale è possibile generare un potenziale di azione ma applicando una stimolazione più intensa rispetto al normale - **Unidirezionalità dell'assone**: non può essere invertita - L'intensità della stimolazione ha un effetto sulla frequenza di scarica ma non sul potenziale di azione (sempre uguale) **Trasmissione del potenziale d'azione** Una volta innescato, il potenziale d'azione viaggia lungo l'assone: dal segmento iniziale dell'assone, verso la terminazione sinaptica **conduzione ortodromica** Tuttavia, in particolari condizioni, un potenziale d'azione può viaggiare in senso contrario, dalla terminazione assonica al corpo cellulare **conduzione antidromica** **Differenze tra la trasmissione dei potenziali d'azione e trasmissione dei PPSE e PPSI** - **Non è decrementale**: mantiene la stessa intensità lungo tutti i segmenti dell'assone - **È attiva**: non è trasmessa passivamente lungo l'assone **Trasmissione del potenziale d'azione negli assoni mielinizzati** Lo scambio di ioni fra interno e esterno può avvenire solo in corrispondenza dei nodi di Ranvier in cui sono concentrati i canali al Na+ - La trasmissione viene definita **conduzione saltatoria:** l'impulso salta da un nodo di Ranvier a quello successivo Tale caratteristica rende la trasmissione del potenziale d'azione nell'assone mielinizzato molto più rapida rispetto a quella di un assone non mielinizzato **Fattori che influenzano la velocità di conduzione del potenziale di azione** - **Diametro dell'assone** - **Presenza di mielina** **La trasmissione sinaptica** La trasmissione sinaptica può essere descritta attraverso 4 fasi fondamentali: 1. **Sintesi, impacchettamento e trasporto del neurotrasmettitore** 2. **Rilascio del neurotrasmettitore** 3. **Attivazione dei recettori da parte del neurotrasmettitore** 4. **Ricaptazione, degradazione enzimatica e riciclaggio del neurotrasmettitore** **Struttura della sinapsi** In generale, possono essere definiti diversi tipi di sinapsi: 1. **Sinapsi asso-dendritiche**: il bottone sinaptico termina sulla spina dendritica di un dendrite 2. **Sinapsi asso-somatiche**: il bottone sinaptico termina direttamente sul soma del neurone post-sinaptico 3. **Sinapsi asso-assoniche:** il bottone sinaptico termina sulla parte terminale dell'assone del neurone post-sinaptico **Sinapsi dirette e non dirette** - **Diretta**: il neurotrasmettitore viene rilasciato dal bottone presinaptico in stretta prossimità al sito nel quale si trovano i recettori - **Non diretta**: il sito del rilascio del neurotrasmettitore è situato ad una certa distanza dal sito di recezione In questo caso l'assone presenta solitamente delle varicosità, ossia dei rigonfiamenti nei quali sono contenute numerose vescicole contenenti il neurotrasmettitore sinapsi a filo di perle 1. **Sintesi, impacchettamento e trasporto dei neurotrasmettitori** I neurotrasmettitori possono essere distinti in due categorie generali: **Piccoli neurotrasmettitori**: possiedono una natura chimica varia 1. Vengono sintetizzati direttamente nel citoplasma a livello della terminazione sinaptica 2. Poi vengono immagazzinati in piccole vescicole ad opera del complesso di Golgi, presente nel terminale 3. Successivamente tali vescicole vengono poi immagazzinate in gruppi in prossimità della membrana plasmatica **Grandi neurotrasmettitori (neuropeptidi)**: sono tutti di natura peptidica, sono quindi brevi catene amminoacidiche, composte da 3-36 residui. 1. Vengono sintetizzati nel citoplasma del soma neuronale ad opera dei ribosomi 2. Poi vengono immagazzinati in grandi vescicole ad opera del complesso di Golgi, presente nel soma 3. Successivamente, tali vescicole vengono trasportate lungo i microtubuli (trasporto assoplasmatico veloce) ad una velocità di 40cm al giorno Coesistenza: molte specie neuronali sono in grado di sintetizzare e liberare più neurotrasmettitori, di solito 1 piccolo neurotrasmettitore ed 1 grande 2. **Rilascio dei neurotrasmettitori** - **Piccoli neurotrasmettitori:** l'ingresso transiente di ioni Ca++ porterà sempre al rilascio di una certa quantità di neurotrasmettitori rilascio pulsatile - **Grandi neurotrasmettitori (neuropeptidi):** il rilascio avviene in modo più stabile e graduale e solo se il citoplasma ha raggiunto una certa concentrazione di ioni Ca++ 3. **Attivazione dei recettori da parte dei neurotrasmettitori** I neurotrasmettitori si legano (interagiscono) con specifiche molecole, chiamate recettori, e per questo sono definiti genericamente con il termine di ligandi. - Un neurotrasmettitore può legarsi a diversi tipi di recettori (sottotipi recettoriali) - Ogni sottotipo è in grado di indurre nel neurone uno specifico effetto (es. stimolazione o inibizione) **Tipi di recettori** **Ionotropici:** sono associati a canali ionici ligando-dipendenti Quando un neurotrasmettitore si lega a un recettore ionotropo, il canale ionico si apre e si chiude immediatamente, inducendo un PPS (potenziale post-sinaptico): 1. Generando un PPSE: se il neurotrasmettitore provoca l'apertura di canali ionici Na+ che depolarizzano la membrana post-sinaptica (effetto eccitatorio) 2. Generando un PPSI: se il neurotrasmettitore provoca l'apertura di canali ionici del Cl- o del K+ che iperpolarizzano la membrana post-sinaptica (effetto inibitorio) **Metabotropici**: associati a proteine di segnalazione della membrana, a loro volta legate a proteine G. I loro effetti sono più lenti, di più lunga durata, e anche più vari. Quando un neurotrasmettitore si lega a un recettore metabotropo, una subunità della proteina G si dissocia, in questo caso si possono verificare due possibili eventi: 1. La subunità della proteina G coinvolta va a legarsi con un canale ionico 2. Oppure può stimolare la sintesi di un secondo messaggero. **Autorecettori** Si trovano nella membrana del terminale assonico presinaptico, e sono recettori accoppiati alle proteine G, che promuovono la formazione del secondo messaggero. Essi sembrano funzionare come una sorta di **valvola di sicurezza** per [ridurre] o [stimolare] la liberazione del neurotrasmettitore quando la concentrazione di quest'ultimo nella fessura sinaptica raggiunge, rispettivamente, livelli troppo elevati o i livelli troppo bassi. Differenze - **Piccoli neurotrasmettitori**: vengono rilasciati solitamente a livello delle sinapsi dirette e in genere attivano recettori ionotropi o metabotropi che agiscono direttamente sui canali ionici Funzione: trasmettere segnali brevi e rapidi eccitatori o inibitori - **Grandi neurotrasmettitori (neuropeptidi)**: tendono a essere rilasciati diffusamente e [quasi tutti si legano a recettori Metabotropici] che agiscono attraverso secondi messaggeri Funzione: trasmettere segnali lenti e di lunga durata In assenza di un meccanismo di inattivazione del neurotrasmettitore, questo rimarrebbe nella sinapsi stimolando in continuazione i recettori e questo porterebbe ad un **blocco della trasmissione sinaptica.** Di conseguenza, esistono meccanismi che regolano l'inattivazione del neurotrasmettitore una volta che ha esercitato i suoi effetti attraverso l'interazione con il recettore. **Meccanismi di inattivazione del neurotrasmettitore** **Ricaptazione:** metodo più comune per bloccare l'attività del neurotrasmettitore nella sinapsi, mediata da trasportatori - La maggior parte dei neurotrasmettitori, una volta rilasciati nella sinapsi viene riassorbita quasi immediatamente all'interno dei terminali presinaptici attraverso un meccanismo attivo mediato da trasportatori - In altri termini, il neurotrasmettitore viene agganciato dal trasportatore e portato attivamente all'interno del terminale presinaptico che l'aveva liberato *Alcune famose molecole agiscono bloccando questi trasportatori es. cocaina o antidepressivi SSRI* **Degradazione enzimatica:** mediata da specifici enzimi Inattiva il neurotrasmettitore a livello della sinapsi per azione di specifici enzimi. *Esempio: l'acetilcolina viene degradata ad opera dell'enzima acetilcolinesterasi* **Canali ionici, tossine e altre amenità** **Tossine che modificano l'attività dei canali al Na+** **Tetradossina:** tossina che si trova in alte concentrazioni nelle ovaie, nel fegato, nell'intestino e nella pelle del pesce palla giapponese. - È in grado di bloccare completamente i potenziali d'azione e le correnti attraverso il blocco dei canali per il Na+ **Tossine che causano l'apertura inappropriata dei canali al Na+** **Batracotossina:** tossina (alcaloide) che si trova nella pelle di una specie di rana colombiana - Determina l'apertura dei canali Na+ a potenziali più negativi alterando in tal modo la trasmissione dei potenziali d'azione **Tossine che modificano l'attività dei canali al K+** Le seguenti tossine bloccano i canali del K+ - **Dentrotossina:** presente nel veleno del Mamba Verde - **Apamina:** prodotta dalle api (blocca anche i canali Ca++) - **Caribdotossina:** prodotta dagli scorpioni **Canali ionici e canalopatie** Diverse malattie genetiche hanno origine da alterazioni, modeste ma fondamentali, dei geni che codificano per le proteine che costituiscono i canali ionici: **Canalopatie:** malattie legate ai canali ionici che colpiscono le cellule della muscolatura scheletrica provocano sia miotonia sia paralisi **Epilessia generalizzata con attacchi febbrili:** attribuita a due mutazioni che causano un rallentamento dell'inattivazione del canale del Na+ che potrebbe spiegare l'ipereccitabilità **Epilessia - convulsione neonatale familiare benigna**: dovuta a mutazioni del canale del K+ alterazioni della ripolarizzazione del potenziale d'azione **Neurotrasmettitori**  **Piccoli neurotrasmettitori** **Monoammine:** Sintetizzati e liberati da neuroni i cui corpi cellulari si trovano in nuclei a livello di aree cerebrali sottocorticali: - Catecolamine (catecolo + gruppo amminico): dopamina, adrenalina, noradrenalina Sintetizzati a partire dalla [Tirosina] Tappe della sintesi delle catecolamine a partire dalla tirosina [tirosina L-dopa dopamina noradrenalina adrenalina] - Indolamine (indolo + gruppo amminico): serotonina Sintetizzati a partire dal [Triptofano] **Amminoacidi:** azione usualmente rapida e selettiva - Glutammato (principale neurotrasmettitore eccitatorio) - Aspartato - Glicina - GABA (principale neurotrasmettitore inibitorio, molecola endogena) **Acetilcolina** (acetile + colina) - Neurotrasmettitore della [giunzione neuromuscolare] - Presente in molte delle sinapsi del SNA e del SNC - Viene degradato a livello della sinapsi ad opera della acetilcolinesterasi Piccoli neurotrasmettitori non convenzionali **Di natura gassosa:** si ritiene siano coinvolti nella neurotrasmissione retrograda - Ossido nitrico (NO) - Monossido di carbonio (CO) **Endocannabinoidi:** Si ritiene siano coinvolti nella neurotrasmissione retrograda - Anandamide (AEA) - 2-Arachidonilglicerolo (2-AG) **Grandi neurotrasmettitori** **Neuropeptidi:** raggruppati in 5 categorie generali 1. Peptidi ipofisari ormoni ipofisari 2. Peptidi ipotalamici ormoni ipotalamici 3. Peptidi gastrointestinali a livello dei visceri 4. Peptidi oppioidi struttura simile a quella dei principi attivi dell'oppio 5. Peptidi vari **Malattia di Parkinson** l morbo di Parkinson, o malattia di Parkinson, è una patologia neurodegenerativa che colpisce il sistema nervoso centrale. Questa condizione è principalmente correlata alla degenerazione dei neuroni dopaminergici situati nella substantia nigra, coinvolti nella produzione di dopamina, responsabile dell\'attivazione di circuiti che controllano i movimenti e l\'equilibrio. **Sintomi motori** 1. Bradicinesia: lentezza e limitazione nei movimenti 2. Rigidità muscolare 3. Tremore a riposo 4. Anomalie posturali **Sintomi cognitivi** - Rallentamento ideo-motorio, deficit dell'esplorazione visuo-spaziale **Sintomi psichiatrici** - Depressione, apatia **Sintomi vegetativi** - Ipotensione ortostatica, seborrea, anomalie della sudorazione **Eziopatologia** Degenerazione della via dopaminergica nigro-striatale, che dalla sostanza nera proietta allo striato **Ipotesi ambientale della malattia di Parkinson** - Con il passare degli anni, il nostro organismo, incluso il sistema nervoso, viene ad incontrare numerose sostanze, alcune tossiche, che possono attivare dei processi che portano alla degenerazione selettiva dei neuroni dopaminergici nigrostriatali - È il caso della **meperidina** (farmaco analgesico simil-oppiaceo) che si scoprì contenesse la **tossina MPTP** che convertita in un componente ionico (MPP+), viene immagazzinato nei mitocondri alternando la respirazione cellulare e portando la cellula alla morte - È stato dimostrato che diverse tipologie di pesticidi sono in grado di indurre una degenerazione del sistema dopaminergico nigrostriatale portando ad una sintomatologia Parkinson-simile **correlazione Parkinson e pesticidi.** **Terapia** La malattia di Parkinson ha rivelato che il deficit di un unico neurotrasmettitore in una specifica area cerebrale può avere drammatiche conseguenze sul comportamento. I sintomi della malattia per un certo periodo possono essere controllati con la somministrazione del precursore della dopamina, l'**L-dopa**, somministrato in presenza dell'enzima DOPA decarbossilasi presente in periferia. Tuttavia, in assenza di neuroni da convertire in dopamina, l'L-dopa non funziona più e si utilizzano gli **agonisti dopaminergici**, che agiscono direttamente sui recettori della dopamina. **Farmaci** Definizione: qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo è in grado di indurre variazioni funzionali attraverso le sue proprietà chimico-fisiche. Un farmaco non crea nuove funzioni, ma modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del recettore. Distinguiamo due categorie in base agli effetti che hanno: - **Agonisti:** si legano al recettore sostituendo o imitando il neurotrasmettitore nell'indurre i suoi effetti a livello recettoriale effetto facilitatorio - **Antagonisti:** si legano al recettore senza attivarlo, ma anzi impedendo al neurotrasmettitore di legarsi al recettore e di attivarlo effetto inibitorio Dunque, i farmaci possono aumentare o inibire l'attività di un neurotrasmettitore non solo agendo a livello dei suoi recettori ma provocando variazioni funzionali in tutte le tappe della neurotrasmissione. **7 tappe della trasmissione sinaptica** 1. Sintesi del neurotrasmettitore a partire da precursori per azioni di specifici enzimi 2. Immagazzinamento del neurotrasmettitore all'interno di vescicole 3. Degradazione nel citoplasma di qualsiasi molecola di neurotrasmettitore fuoriuscita dalle vescicole 4. Arrivo del potenziale d'azione che determina il rilascio del neurotrasmettitore nella sinapsi (esocitosi) 5. Feedback inibitorio mediato dagli autorecettori: i neurotrasmettitori si legano agli autorecettori e inibiscono il successivo rilascio di altri neurotrasmettitori 6. Attivazione dei recettori postsinaptici: i neurotrasmettitori rilasciati si legano ai recettori post-sinaptici 7. Disattivazione del neurotrasmettitore per ricaptazione o degradazione enzimatica **Cenni di anatomia del sistema nervoso** Il sistema nervoso comprende due principali suddivisioni **Sistema nervoso centrale (SNC)** 1. Encefalo 2. Midollo spinale **Sistema nervoso periferico (SNP)** Sistema nervoso somatico: preposto alla regolazione dell'ambiente esterno 3. Nervi afferenti trasportano le informazioni dalla periferia al centro (nervi sensoriali) 4. Nervi efferenti trasportano i segnali motori dal centro alla periferia (placca neuromuscolare) Sistema nervoso autonomo: preposto alla regolazione dell'ambiente interno 5. Nervi afferenti 6. Nervi efferenti: si distingue in ortosimpatico e parasimpatico **Principi generali del Sistema Nervoso Autonomo (SNA)** Il sistema **parasimpatico** è coinvolto nella conservazione dell'energia e nel mantenimento delle funzioni d'organo durante i periodi di minima attività: - Rallenta la frequenza cardiaca - Abbassa la pressione arteriosa - Stimola la peristalsi - Agevola l'assorbimento delle sostanze nutritizie - Prevede allo svuotamento della vescica e del retto - Induce la costrizione: trachea e dei bronchioli Responsabile dello stato **"digerisci e riposa"** ed esercita un controllo localizzato e di breve durata. Il sistema **simpatico** prepara il corpo per il dispendio di energia, le condizioni di stress o di emergenza. - Aumento la frequenza cardiaca - Aumenta la pressione arteriosa - Blocca la peristalsi - Induce la dilatazione: trachea e bronchioli Responsabile dello stato **"combatti o fuggi"** ed esercita effetti diffusi e di lunga durata. **La trasmissione acetilcolinergica** **L'acetilcolina è il neurotrasmettitore di tutti i nervi che controllano la muscolatura volontaria (giunzione muscolare)** Questa molecola è presente in sinapsi sia del SNA che a livello del SNC in strutture cerebrali (cortecce, ippocampo e strutture paraippocampali) coinvolte nei processi di attenzione, memoria e apprendimento. Nel SNA l'acetilcolina è il neurotrasmettitore di tutti i **neuroni pre-gangliari e di quelli parasimpatici post-gangliari.** - Esempio: a livello del cuore, le proteine g del muscolo cardiaco vengono attivate dal legame dell'acetilcolina con i recettori muscarinici **Sintesi**: enzima colin-acetil-transferasi **Degradazione:** enzima acetilcolinesterasi **Recettori per l'acetilcolina (colinergici)** 1. **Recettori nicotinici (ionotropi)**: collegati ai canali ionici sodio-dipendenti, bersagli0 d'azione della nicotina (es. placca muscolare) Sostanze come il curaro e la a-bungarotossina (veleno presente nel cobra di Taiwan) bloccano tali recettori 2. **Recettori muscarinici (metabotropi)**: collegati a una proteina G, bersaglio d'azione della muscarina (tossina presenti in alcuni funghi velenosi) Sostanze come l'atropina bloccano tali recettori **Farmaci che inibiscono l'attività dell'enzima acetilcolinesterasi (AChE): gli organofosfati** Sono farmaci che interagiscono con gli enzimi colinergici e possono essere letali per l'uomo perché inibiscono l'AChE, determinando un accumulo di ACh che depolarizza la cellula postsinaptica e la rende refrattaria alla successiva liberazione di ACh causando, tra gli altri, **paralisi muscolare.** **Recettore nicotinico e miastenia grave** La miastenia grave è caratterizzata dalla presenza di anticorpi diretti contro i recettori nicotinici della placca neuromuscolare **Vie acetilcolinergiche periferiche** L'acetilcolina è rilasciata a livello delle: - Giunzioni neuromuscolari (SNS) - Fibre pregangliari di tutti i gangli del SNA (simpatico e parasimpatico) - Fibre parasimpatiche e simpatiche postgangliari **Vie acetilcolinergiche centrali** L'acetilcolina è presente anche a livello di molte sinapsi cerebrali: - In particolare, nei nuclei dell'area del setto e a livello del nucleo basale di Meynert ci sono molti neuroni colinergici che proiettano i loro terminali diffusamente nella corteccia e nell'ippocampo - Questi neuroni colinergici sono coinvolti nell'attivazione della corteccia cerebrale e nella facilitazione dell'apprendimento, soprattutto quello percettivo - In particolare, quelli localizzati nel setto mediale controllano i ritmi elettrici dell'ippocampo e modulano le sue funzioni come la formazione di particolari tipi di memorie. La distruzione o la degenerazione di questi nuclei è coinvolta nella demenza di Alzheimer **Malattie correlate alle vie acetilcolinergiche** SNC Alzheimer SNP Miastenia gravis **Trasmissione glutammatergica** **L'acido Glutammico è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC** - Quasi tutti i neuroni eccitatori del SNC sono glutammatergici - I neuroni piramidali della corteccia e dell'ippocampo impiegano il Glutammato come neurotrasmettitore - È il neurotrasmettitore dei neuroni sensitivi **Sintesi, immagazzinamento e trasporto** Il glutammato è un aminoacido non essenziale che **[non]** attraversa la barriera ematoencefalica e dev'essere sintetizzato da precursori locali: 1. **Glutammina**: precursore - viene rilasciata dalle cellule gliali 2. **Glutamminasi**: enzima che sintetizza - una volta rilasciata**,** la glutammina è assunta all'interno delle terminazioni neuronali presinaptiche viene e trasformata in glutammato dall'enzima 3. **VGLUT**: trasportatori che si occupano di immagazzinare il glutammato nelle vescicole 4. **EAAT:** trasportatori che si occupano di allontanare il glutammato dalla fessura sinaptica una volta che ha espletato la sua funzione **Ciclo glutammato-glutammina** - Il glutammato assunto dalle cellule gliali è convertito in glutammina dall'enzima glutammina sintetasi - La glutammina viene quindi trasportata fuori dalle cellule gliali all'interno delle terminazioni nervose, nelle quali viene convertita nuovamente in glutammato In questo modo vi è sempre una scorta sufficiente del neurotrasmettitore **Recettori glutammatergici** - **Recettori Ampa** (ionotropi): collegati a canali ionici sodio-potassio, portano all'ingresso di Na+ ed all'uscita di K+ nel neurone postsinaptico (depolarizzazione del neurone) - **Recettori NMDA** (ionotropi)**:** collegati a canali ionici calcio, contiene diversi siti di legame, localizzati sulla parte esterna del recettore o nella profondità del canale ionico. Inoltre, sembrano essere coinvolti in molte funzioni, dalla memoria alla plasticità neuronale. Tali recettori rispondono in modo efficiente solo se: 1. Il glutammato si lega al recettore 2. Il neurone postsinaptico è parzialmente depolarizzato - **Recettori mGluR** (Metabotropici): questi recettori si distinguono per essere accoppiati a messaggeri intracellulari e per la loro sensibilità a specifici agenti farmacologici **Modelli di studio dei sintomi psicotici** **Riflesso di allerta (startle):** reazione innata di tipo difensivo, deputata all'immediata reazione dell'organismo in seguito ad uno stimolo improvviso e di forte intensità **Prepulse Inhibition (PPI):** processo fisiologico per il quale la risposta riflessa di allerta ad un improvviso stimolo (pulse) viene soppressa se il pulse è preceduto in un tempo limite ristretto da uno stimolo più debole. Risulta essere danneggiata nei soggetti affetti da schizofrenia: si ritiene che ciò si rifletta nelle anomalie di funzionamento dei processi di gating sensori-motorio **Trasmissione GABAergica** Il GABA è una molecola endogena ottenuta a partire dall\'**acido glutammico**, il quale viene decarbossilato dell\'enzima **acido-glutammico-decarbossilasi** (GAD). - È il più importante neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale, dove è in grado di **regolare l\'eccitabilità neuronale** e il **tono muscolare** - Presenta diverse vie, tra cui la **via GABAergica striato-nigrale**, la cui funzione è quella di inibire il sistema dopaminergico nigrostriatale, e la cui lesione è coinvolta nell'insorgenza della Corea di Huntington - La liberazione del GABA avviene per esocitosi, ed è **Ca++ dipendente** **Sintesi, immagazzinamento e rimozione** **Sintesi**: a partire dall'acido glutammico, il quale viene decarbossilato dall'enzima acido-glutammico-decarbossilasi (GAD) *La GAD richiede un cofattore per la sua attività, il piridossal fosfato, che deriva dalla vitamina B6; dunque, una carenza di questa può causare una diminuzione della sintesi di GABA* **Immagazzinamento**: una volta sintetizzato, il GABA viene trasportato nelle vescicole sinaptiche attraverso un trasportatore vescicolare di aminoacidi inibitori (VIAAT) **Inattivazione:** avviene grazie a trasportatori ad alta affinità per il GABA, chiamati GAT **Metabolismo**: ad opera dell'enzima GABA-transaminasi **Recettori GABAergici** - **GABAa** (ionotropici): canali ionici ligando-dipendenti, permeabili agli ioni Cl- *Sono formati da cinque subunità proteiche che contengono almeno cinque diversi siti di legame per: GABA, benzodiazepine, barbiturici, steroidi, picrotossina* - **GABAb** (metabotropici): accoppiato alla proteina G, funge sia da recettore post-sinaptico sia da autocettore presinaptico La loro attivazione induce l'apertura dei canali K+ e la chiusura dei canali al Ca++ - **GABAc** (ionotropici): canali ionici ligando-dipendenti, permeabili agli ioni Cl- **Ansia e benzodiazepine** - Si ritiene che l'ansia possa essere dovuta a numerosi fattori, prima di tutto lo stress - A tal riguardo si ritiene che lo stress in qualche modo si accompagni ad una elevazione del tono eccitatorio del SNC Da cui la convinzione che per controllare gli stati ansiosi patologici occorra ridurre questo tono eccitatorio andando a potenziare il tono inibitorio centrale, ossia potenziare il tono GABAergico **(benzodiazepine)** L'**alcol** potenzia l'effetto del GABA agendo direttamente sui suoi recettori, amplificando quindi gli effetti inibitori quali: sedazione, rilassamento, ansiolisi, perdita delle inibizioni **Trasmissione GABAergica ed epilessia** Alcuni farmaci usati nella terapia dell'epilessia, inibiscono l'attività della GABA-transaminasi, l'enzima che metabolizza il GABA. **Trasmissione glicinergica** La Glicina è un neurotrasmettitore inibitorio del midollo spinale e midollo allungato. - È coinvolta nei riflessi spinali e nella coordinazione motoria. - Cellula di Renshaw: unico neurone contenente con certezza la Glicina **Precursore**: serina **Enzima:** idrossi -- metiltrasferasi **Trasportatore:** VIAAT (stesso del GABA) **Recettori**: canali ligando -- dipendenti Cl- (simili ai recettori GABAa) **Inattivazione** (ricaptazione): trasportatori di membrana **Trasmissione dopaminergica** La **dopamina** è un importante neurotrasmettitore della famiglia delle catecolamine, presente in svariate sedi dell'encefalo (es. pars compacta della substantia nigra), con una funzione di controllo su: - movimento - memoria di lavoro - sensazione di piacere e ricompensa - produzione di prolattina - meccanismi di regolazione del sonno - capacità di attenzione **Sintesi**: a partire dal precursore Tirosina **Inattivazione:** trasportatore DAT **Metabolismo** (degradazione): ad opera di due enzimi principali - MAO - COMT **Vie dopaminergiche centrali** Le principali vie dopaminergiche nel sistema nervoso centrale sono - **Via nigrostriatale**: corpo cellulare nella substantia nigra e proiezioni assoniche allo striato - **Via mesolimbica**: corpo cellulare nell'Area Ventrale del Tegmento e proiezioni assoniche al Nucleo Accumbens - **Via mesocorticale**: corpo cellulare nell'Area Ventrale del Tegmento e proiezioni assoniche all'area prefrontale e frontale - **Via tubero-infundibulare:** corpo cellulare nell'ipotalamo e proiezioni assoniche all'ipofisi anteriore - **Via incerto-ipotalamica:** corpo cellulare nella zona incerta e proiezioni assoniche all'ipotalamo **Via dopaminergica nigrostriatale** Origina nella substantia nigra e si proietta allo striato Ha un ruolo fondamentale nella regolazione del movimento volontario - La sua degenerazione è coinvolta nella Eziopatologia e nella patofisiologia della malattia di Parkinson **Via dopaminergica mesolimbica** Origina nell'area ventrale del tegmento e si proietta al Nucleo Accumbens Ha un ruolo fondamentale nella regolazione del comportamento motivato Una sua alterazione si ritiene sia alla base di importanti aspetti della dipendenza (alterazione dei processi motivazionali e di gratificazione) **[Comportamento motivato]** Comportamento ad elevata valenza adattiva, necessario per la sopravvivenza dell'individuo e/o della specie. Aumenti dell'attività della dopamina si osservano nelle regioni cerebrali a che contengono terminazioni dopaminergiche, in risposta a **stimoli naturali**: - Attività sessuale - Assunzione di cibo Tuttavia, anche le sostanze d'abuso, e gli stimoli associati alle dipendenze in generale, vanno ad agire sugli stessi sistemi cerebrali della gratificazione che si attivano in risposta al cibo e al sesso Dunque, le sostanze d'abuso creano un segnale nel cervello relativo al conseguimento di un **(falso) beneficio adattivo** **Sintesi: Il sistema mesolimbico è implicato nei meccanismi di rinforzo, gratificazione e ricompensa indotti dalle sostanze d'abuso e quindi anche nella dipendenza** La maggior parte delle sostanze d'abuso fanno aumentare l'attività della dopamina nelle regioni che contengono terminazioni dopaminergiche del sistema mesolimbico (nucleo accumbens) durante l'autosomministrazione **Conseguenze**: con l'uso cronico, i circuiti della ricompensa (via dopaminergica mesolimbica) diventano sempre meno responsivi (sindrome da deficit di ricompensa) causando una tolleranza agli effetti gratificanti della sostanza e portano ad una escalation nell'assunzione **Via dopaminergica mesocorticale** Origina nell'area ventrale del tegmento e si proietta alla corteccia frontale e prefrontale Ha un ruolo fondamentale nella regolazione delle funzioni esecutive e di controllo del comportamento **Corteccia prefrontale** Le aeree corticali frontali e prefrontali hanno un ruolo fondamentale nel **controllo esecutivo**: ossia quell'insieme di abilità che permette di coordinare i sistemi sensoriali, motori e emotivi, nella realizzazione di comportamenti, anche complessi. In altre parole, la corteccia prefrontale è ritenuta essere la sede delle nostre **funzioni intellettive più complesse** (pensiero, intelligenza, ragionamento, presa di decisioni, pianificazione e monitoraggio, risoluzione di problemi) **Lesioni** di questa area cerebrale, o alterazioni funzionali, [possono quindi modificare in maniera drammatica il comportamento di un individuo], rendendolo impulsivo, inappropriato, disorganizzato e poco flessibile. Diverse sono le regioni che portano a sostenere questa ipotesi: 1. Questa regione della corteccia è **molto più sviluppata** di altre regioni corticali, occupando da sola circa 1/3 dell'intera corteccia cerebrale 2. Questa regione della corteccia è estremamente **ricca di connessioni** in entrata e in uscita con tutte le altre cortecce sede di tutti gli altri sistemi funzionali del cervello riceve informazioni 3. Questa regione della corteccia è **filogeneticamente quella più recente** e ontogeneticamente quella che matura più lentamente, assumendo l'aspetto definitivo solo alla tarda adolescenza -- prima età adulta **Via dopaminergica tuberoinfundibolare** Origina a livello ipotalamico e proietta all'ipofisi anteriore. Controlla il rilascio di ormoni, tra cui il PIF (fattore inibente il rilascio della prolattina), quindi l'azione della dopamina **regola il rilascio della prolattina.** **Via dopaminergica incertoipotalamica** Origina nella zona incerta (A13 e A14) e proietta all'ipotalamo. Ha un ruolo importante nella **regolazione di importanti funzioni autonomiche e neuroendocrine** in risposta a stimoli sensoriali specifici: ad esempio durante il comportamento sessuale **Dopamina e disturbi dello spettro psicotico** **Psicosi:** disturbi mentali (es. schizofrenia) caratterizzati da disorganizzazione del pensiero, deliri, allucinazioni e spesso comportamento bizzarro Si parla di psicosi quando è presente almeno uno o più dei seguenti sintomi: - Pensiero cronicamente disordinato - Deliri - Allucinazioni - Appiattimento affettivo - Comportamento bizzarro **Induzione farmacologica di uno stato simil-psicotico** - **Apomorfina, amfetamina e cocaina:** promuovono la trasmissione dopaminergica - **Fenciclidina e LSD**: rispettivamente un farmaco dissociativo che agisce da antagonista non competitivo del recettore NMDA per il glutammato e un allucinogeno che agisce su sottotipi recettoriali della serotonina ma anche sui recettori di tipo D2 per la dopamina È un disordine psichiatrico caratterizzato dalla persistenza di alterazioni del pensiero, del comportamento e dell'affettività. È una **malattia multifattoriale**: tra i fattori neurochimici la teoria più accreditata riguarda **l'ipotesi dopaminergica della schizofrenia.** Alla base della schizofrenia ci sarebbe un'alterazione a carico del sistema mesolimbico e quello mesocorticale Essa è caratterizzata da: - **Sintomi positivi:** allucinazioni, disturbi del pensiero, deliri (mediati da iperattività della via mesolimbica - **Sintomi negativi**: appiattimento emotivo, povertà dell'eloquio, mancanza di iniziativa e perseveranza, anedonia e ritiro sociale (mediati da carenza di attività della via mesocorticale) **Nascita della teoria dopaminergica della schizofrenia** Diversi studi hanno contribuito alla messa a punto di questa teoria: 1. Scoperta delle proprietà antipsicotiche della Clorpromazina 2. Scoperta delle proprietà antipsicotiche della Reserpina 3. Scoperta che il trattamento cronico con Clorpromazina induce uno stato simile a quello che si osserva nella malattia di Parkinson 4. Scoperta che la malattia di Parkinson è dovuta ad una degenerazione del sistema dopaminergico nigrostriatale Poiché la clorpromazina e la reserpina bloccano i sintomi schizofrenici, ma allo stesso tempo inducono una sintomatologia Parkinson-simile, dovuta alla mancanza della dopamina, i sintomi schizofrenici sono causati da un eccesso di attività della dopamina nel SNC 5. Scoperta del meccanismo d'azione dei farmaci antipsicotici Clorpromazina: blocca i recettori della dopamina (antagonista recettoriale) Reserpina: distrugge le vescicole sinaptiche es espone la dopamina all'azione delle MAO **Recettori per la dopamina** La dopamina produce potenziali postsinaptici sia eccitatori sia inibitori, a seconda del recettore postsinaptico. Tutti i sottotipi sono metabotropici: - **Recettori di tipo D1** (eccitatori): suddivisi in D1 e D5 - **Recettori di tipo D2** (inibitori): suddivisi in D2, D3, D4 Si ritiene che questi siano coinvolti nella schizofrenia **Trasmissione noradrenergica** La noradrenalina è un neurotrasmettitore della famiglia delle catecolamine prodotto dal SNC e dal SNP. - Origina nel Locus Coeruleus (LC) e proietta diffusamente a tutta la corteccia, al cervelletto e al midollo spinale - **Sinapsi indirette**: presentano varicosità, ossia dei rigonfiamenti, contenenti vescicole, nelle quali sono presenti i neurotrasmettitori - È coinvolta nei processi di **attenzione, umore, comportamento alimentare, sonno e stato di veglia** La noradrenalina viene rilasciata in maniera importante e sovrafisiologica in risposta ad un severo stress fisico o psicologico, come un\'importante emorragia: quando i neuroni noradrenergici del LC sono attivati, aumentano la vigilanza Nel SNP è il neurotrasmettitore dei **neuroni postgangliari** **della divisione simpatica** del sistema nervoso autonomo **Recettori noradrenergici (metabotropici)** - **Recettori di tipo Alfa:** suddivisi in alfa1 (eccitatori) e alfa2 (inibitori) - **Recettori di tipo Beta:** eccitatori **Trasmissione adrenergica** L'adrenalina è un neurotrasmettitore della famiglia delle catecolamine, che insieme alla noradrenalina, con la quale condivide origine e diverse azioni, è il neurotrasmettitore tipico del **sistema nervoso simpatico.** **Trasmissione serotoninergica** La serotonina è un neurotrasmettitore monoaminico (indolamina) sintetizzato nel cervello e in altri tessuti a partire dall\'amminoacido essenziale **Triptofano**: *carenze di Triptofano nella dieta (cereali, carne, latticini) possono portare a livelli bassi di serotonina nel cervello* - Origina nei nuclei del rafe rostrali (dorsale e mediale) e proietta agli assoni della corteccia cerebrale - **Sinapsi indirette**: presentano varicosità, ossia dei rigonfiamenti, contenenti vescicole, nelle quali sono presenti i neurotrasmettitori - Svolge un ruolo chiave nella modulazione di **umore, sonno, appetito, guarigione delle ferite, salute delle ossa, coagulazione del sangue e desiderio sessuale** **Inattivazione (ricaptazione):** trasportatore SERT **Metabolismo (degradazione):** MAO (monoamminossidasi) **Recettori serotoninergici** Sette classi principali Ionotropici **Recettori di tipo 5-HT3** Metabotropici **Recettori di tipo 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5HT7** **Disturbi dell'umore** Insieme di disturbi affettivi nei quali il paziente vive una grave alterazione del tono dell'umore. Le alterazioni del tono dell'umore sono principalmente: - La depressione - La mania - L'umore misto I disturbi dell'umore sono divisi in due categorie distinte - Disturbi depressivi: es. disturbo depressivo maggiore (DDM) - Disturbi bipolari: disturbo bipolare Epidemiologia - Più frequenti tra le donne - Eziologia ignota, sicuramente multifattoriale - Genetica: nei gemelli omozigoti, se uno si ammala di depressione al 50% si ammalerà anche l'altro, nei fratelli eterozigoti è del 12%