KHÁNG SINH HỌ CYCLIN PDF

ĐẠI CƯƠNG KHAÙNG SINH HOÏ CYCLIN  Dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt tính kháng khuẩn  Kháng sinh đầu tiên của nhóm được phát hiện là...

ĐẠI CƯƠNG KHAÙNG SINH HOÏ CYCLIN  Dẫn chất của octahydronaphtacen, có hoạt tính kháng khuẩn  Kháng sinh đầu tiên của nhóm được phát hiện là Clotetracyclin (1947)  Chia làm 2 thế hệ  Thế hệ 1: tác động ngắn & trung bình (clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin)  Thế hệ 2: tác động kéo dài, hấp thu hoàn toàn qua ruột (doxycycline, minocycline) CAÁU TRUÙC CAÁU TRUÙC Teân R1 R2 R3 R4 R5 R6 Glycylcycline = tigecyclin Oxytetracyclin H CH3 OH OH NH2 H  Được dùng khi vi khuẩn kháng mạnh với tetracyclin Clorotetracyclin Cl CH3 OH H NH2 H  Cấu trúc thay đổi bởi sự thế nhánh N,N-dimethylglycylamido Tetracyclin H CH3 OH H NH2 H vào vị trí 9 của minocyclin Demeclocyclin Cl H OH H NH2 H Metacyclin H = CH2 OH NH2 H  Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên nhóm glycylcyclin dùng trong lâm sàng Doxycyclin H H CH3 OH NH2 H Minocyclin N(CH3)2 H H H NH2 H Ưu điểm: Rolitetracyclin H CH3 OH H NHX H - Mở rộng phổ của cyclin X: - Tăng nhạy cảm với vi khuẩn kháng tetracyclin 1  ÑIEÀU CHEÁ Phöông phaùp vi sinh: phân lập từ các loài Streptomyces khác nhau Phöông phaùp baùn toång hôïp: Caùc chaát baùn toång hôïp thöôøng ñi töø caùc chaát thieân nhieân (clotetracyclin hoaëc tetracyclin), trong ñoù:  Vò trí 2: theá treân nhoùm carboxamid (rolitetracyclin)  Vò trí 6: loaïi bỏ OH hoaëc CH3 (minocyclin, doxycyclin)  Vò trí 7: loaïi nhoùm halogen, amin hoùa (minocyclin)  Vò trí 9: amin hoùa (amicyclin) Phương pháp tổng hợp toàn phần: khó áp dụng trong sản xuất do phức tạp và hiệu suất không cao ÑIEÀU CHEÁ Tổng hợp toàn phần TÍNH CHẤT LÝ HÓA Ví dụ: qui trình tổng hợp toàn phần doxycyclin  Maøu vaøng nhaït ñeán vaøng saäm, vò ñaéng.  Naêng suaát quay cöïc: taû trieàn  Daïng base ít tan trong nước & Dạng muối ngược lại  Phaùt huyønh quang trong MT kieàm  Tính lưỡng tính: Amin (kiềm) > Phenol & enol (acid yếu) tạo muối với acid  Nhóm dimethylamin: cho fứ với tt của alkaloid (a. picric, iodomercurid, iodoiodid...)  Nhóm (enol & ceton): Taïo caùc phöùc chelat không tan vôùi caùc ion hoùa trò 2 vaø 3 (Fe3, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+) keùm haáp thu Taïo maøu  Noùng aåm &ø aùnh saùng: mất nước taïo anhydro tetracyclin & TBSO: tertbutyldimethylsilyl ether Bn: Benzen 4-epitetracyclin (ñoäc tính thaän). 2  TÍNH CHẤT LÝ HÓA TÍNH CHẤT LÝ HÓA Trong môi trường acid: Trong môi trường kiềm: Trong MT kiềm, tetracyclin bị mở vòng C tạo thành dẫn chất isotetracyclin không có hoạt tính Trong MT acid hoặc nhiệt, tetracyclin loại 1 phân tử nước để tạo dẫn chất anhydrotetracyclin hoặc epime hóa tạo 4-epitetracyclin TÍNH CHẤT LÝ HÓA KIỂM NGHIỆM Tạo phức với ion kim loại ĐỊNH TÍNH:  fứ màu: - fứ với FeCl3 (màu nâu sậm) - fứ với CuSO4/ OH- (màu xanh lá & tủa đỏ) - fứ với H2SO4 đđ rồi pha loãng với nước (màu khác nhau rồi chuyển dần sang vàng) - fứ với dd ZnCl2 50% (màu thay đổi tùy cyclin)  fứ phát huỳnh quang (vàng/ xanh lơ) trong MT kiềm  Phổ IR pH < 7 pH > 7  SKLM  HPLC 3  DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC KIỂM NGHIỆM  Daïng muoái (HCl) ñöôïc haáp thu nhanh qua tieâu heä hoùa ĐỊNH LƯỢNG: (dạ dày)  pp vi sinh: – Minocyclin (100%), Doxycyclin (95%); - Khuếch tán trên thạch – Tetracyclin, Oxytetracyclin (60-80%); - Đo độ đục – Clotetracyclin (30%).  Thöùc aên coù aûnh höôûng ñeán söï haáp thu (Thế hệ 1)  pp hóa lý  Yeáu toá giaûm söï haáp thu: pH, kieàm, M2+ vaø M3+ - Đo huỳnh quang  Yeáu toá taêng: phosphat. - So màu - HPLC  Tích luõy: voõng maïc, noäi moâ, laùch, tuûy xöông, ngaø raêng, - MT khan men raêng, nhau thai, söõa meï… nhöng keùm vaøo dòch naõo tuûy.  Ñaøo thaûi chuû yeáu qua nöôùc tieåu (ngöôøi suy thaän thuoác tích luûy laâu) vaø phaân. Minocyclin chuû yeáu thaûi qua mật. PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN  Lieàu ñieàu trò: kìm khuaån (bacteriostatic)  Hieäu löïc: Minocyclin > Doxycyclin > … >Tetracyclin vaø Oxytetracyclin.  Phoå: roäng, vi khuaån gram (+) vaø gram (-), moät soá maàm noäi baøo khaùc: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium… nhưng yếu trên Candida và ức chế gián tiếp amip ruột…  VK nhaïy caûm: VK gram (+) nhaïy hôn so vôùi VK gram (-), nhöng thöïc teá VK gram (+) ñeàà khaùng nhanh hôn Phoå khaùng khuaån caùc khaùng sinh 4  CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG  Ña soá caùc cyclin: kìm khuaån (bacteriostatic)  Minocyclin: dieät khuaån (bactericidal)  Caùc cyclin keát dính vôùi tieåu theå 30s cuûa ribosom  ngaên caûn tARN keát hôïp vôùi mARN  acid amin khoââng ñöôïc phoùng thích taïi ribosom  TH protein bò öùc cheá.  Cyclin khoâng keát hôïp vôùi Ribosom cuaû kyù chuû ñoäng vaät Cơ chế tác động và cơ chế đề kháng của kháng sinh LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG  Tính thaân daàu caøng maïnh: caøng taêng taùc duïng & dược động học  Vòng A/B cis & OH  ở C12a :laøm taêng taùc duïng  Nhoùm N(CH3)2 ôû vò trí 4 höôùng truïc (caáu hình S cuûa C4 höôùng α): coù taùc duïng, nhöng khi epimer hoùa giaûm ñeán 90%.  Nhoùm alkyl ở N coàng keành: baát lôïi cho taùc ñoäng cuûa thuoác.  Nhoùm CH3  &ø OH  ôû C6: khoâng caàn thieát.  Caùc nhoùm theá treân N carboxamid ở C2: taêng döôïc ñoäng hoaëc ñoä tan (thay bằng -CN hoặc -COCH3 thì giảm tác dụng) 5 CHÆ ÑÒNH Cô cheá ñeà khaùng  Caùc cyclin ñöôïc löïa choïn ñeå trò nhieãm Mycoplasma Efflux system pneumonia, Rickettsia, Vibro vaø Chlamydia (vieâm coå töû cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, bệnh hoät Tetracycline xoaøi, maét hoät) OUT  Caùc cyclin coøn ñöôïc duøng ñeå thay theá Peni trong ñieàu trò beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H. influenza.  Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid) IN  Ñoâi khi duøng trò Protozoa nhö Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum … The cell will survive as long as it can pump tetracycline out faster than it comes in  Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù... TAÙC DUÏNG PHUÏ  Phaûn öùng quaù maãn nhö: soát, ban ñoû (hieám gaëp)  Nguy cô gaây roái loaïn taïp khuaån ruoät. Tröôøng hôïp naëng TÖÔNG TAÙC THUOÁC nhieãm Clostridium difficile gaây chöùng vieâm ruoät kết maøng giaû.  Caùc cheá phaåm cuûa söõa, saét, caùc thuoác daï daøy  Treân gan: ñoäc cho gan khi duøng lieàu cao (> 4g/ngaøy) loaïi antacid... laøm giaûm haáp thu caùc cyclin, ngoaïi  Treân xöông vaø raêng: taïo phöùc hôïp cyclin-calcium- tröø doxycyclin, minocyclin ít bò aûnh höôûng bôõi caùc orthophosphat, gaây ñoåi maøu raêng, hö men raêng, treû chaäm yeáu toá treân. phaùt trieån.  Treân thaän: roái loaïn chöùc naêng thaän, suy thaän  Phenytoin vaø caùc barbiturat giaûm taùc duïng cuûa  Treân da: taêng söï nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, toån thöông da cyclin do taêng caûm öùng men gan. naëng khi tieâáp xuùc laâu daøi  Treân tieàn ñình: choùng maët, maát söï ñieàu hoøa, buoàn noân oùi möûa (minocyclin) 6  TETRACYCLIN TETRACYCLIN Ñieàu cheá  Phöông phaùp vi sinh: phaân laäp töø moâi tröôøng nuoâi caáy: Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens.  Baùn toång hôïp: loaïi nhoùm clor töø clorotetracyclin baèng caùch hydrogen hoùa vôùi söï coù maët cuûa C-paladium (Pd-C). Phöông phaùp naøy khoâng hieäu quaû baèng leân men vi sinh.  Nhieàu caëp ceto-enol neân deã taïo chelat vôùi ion kim loaïi  pH < 2: loaïi nhoùm OH (C6) maát taùc duïng Pd-C , HCl  pH > 8.5: phaân huûy taïo daãn chaát khoâng coù hoaït tính TETRACYCLIN DOXYCYCLIN Kiểm nghiệm:  Như phần chung α Kiểm tinh khiết:  Tạp epi và tạp anhydrotetracyclin  Cyclin theá heä 2 (haáp thu toát, taùc duïng toát vaø keùo daøi) Chæ ñònh  Beàn ôû moâi tröôøng ruoät & dạ dày (OH-C6 bò dehydrat hoùa) Ngoài những chỉ định chung thì Tetra còn có thêm chỉ định:  Haáp thu nhanh, hoaøn toaøn – Đieàu trò vieâm loeùt daï daøy do H. pylori.  Ít bò aûnh huôûng bôõi thöùc aên – Ñieàu trò toát ñoái vôùi tröôøng hôïp nhieãm Toxoplasma.  T1/2 daøi hôn nhoùm 1 (15-20h) 7  DOXYCYCLIN DOXYCYCLIN Ñieàu cheá Chæ ñònh S R  Phoå hoaït tính gioáng nhö caùc cyclin khaùc. CH2 OH CH2 OH CH3 OH  Taùc duïng treân Sterptococcus faecalis khaùng vôùi cyclin H H H khaùc R SH H2  Treân VK gram (+) & (-) >> 2 laàn so vôùi cyclin khaùc. OH OH O OH Ni Raney OH O OH OH O  Doxycyclin chæ ñònh gioáng nhö caùc cyclin khaùc Metacyclin R: benzyl hoặc phenyl  Thuoác löïa choïn ñaàu tieân cho tröôøng hôïp “tieâu chaûy cuûa ngöôøi ñi du lòch” do nhieàu maàm vi khuaån khaùc nhau. Lưu ý: Hydrogen hoùa tröïc tieáp seõ taïo thaønh hoãn hôïp α,β- doxycyclin  Thuoác toát nhaát trong nhoùm cyclin trò vi khuaån yeám khí vaø ñöôïc duøng phoøng beänh do leptospirosis.  Duøng thay theá penicillin ñeå trò Treponema palladium vaø Kiểm nghiệm: Neiseria gonorrhea khi ngöôøi beänh bò choáng chæ ñònh vôùi  Như phần chung penicillin. MINOCYCLIN MINOCYCLIN (CH3)2N N(CH3)2 Ñieàu cheá OH 7 6  Gaén nhoùm amin theá vaøo C6 (+ dibenzylazodicarboxylat) , HCl  Hydro hoùa chaát taïo thaønh vôùi xuùc taùc cuûa palladium vaø CONH2 OH O OH OH O formaldehyd taïo minocyclin.  Sau cuøng taïo muoái hydroclorid.  Theâm nhoùm dimethylamino (C7)  Loaïi nhoùm OH vaø Me ôû C6  ít phaân cöïc hôn  qua dịch não tủy  t ½ = 11 – 17h  Liên kết với protein huyết tương khoảng 70%  Beàn trong acid vaø base nhưng epi hoùa giaûm taùc duïng  Haáp thu toát  Ít bò caûn trôû bôõi thöùc aên vaø cation Kiểm nghiệm:  Baøi tieát qua thaän (10% không bị biến đổi)  Như phần chung 8  MINOCYCLIN Chæ ñònh  Maïnh hôn ôû moät soá chuûng: gram (+) (maïnh hôn 2-4 laàn), treân Streptococcus viridans (maïnh hôn 8 laàn),  Rieâng treân Streptococcus faecalis taùc duïng yeáu nhö tetracyclin;  Gram (-) (maïnh hôn 2-4 laàn), coù hieäu quaû ñaëc bieät treân Mycobacterium marinum.  Minocyclin bò vi khuaån ñeà khaùng ôû möùc ñoä thaáp, ngay caû vôùi Staphylococci.  Ñoäc tính veà nhaïy caûm aùnh saùng vaø roái loaïn ñöôøng tieâu hoùa thöôøng ít hôn caùc cyclin khaùc. 9