Tetracyclines: A Comprehensive Study

LES CYCLINES 6 7 5 4 8 3 D C 9 10 11 B 12 A 2 1 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC 6 7 5 4 8 3 D C 9 10 11 B 12 A 2 1 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC Pr. Idrissa NDOYE 1 INTRODUCTION  Famille antibiot...

LES CYCLINES 6 7 5 4 8 3 D C 9 10 11 B 12 A 2 1 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC 6 7 5 4 8 3 D C 9 10 11 B 12 A 2 1 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC Pr. Idrissa NDOYE 1 INTRODUCTION  Famille antibiotique structure homogène  Noyau naphtacène 6 7 5 4 8 3 D C B 9 A 2 10 11 12 1 Carboxamide en 2 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC Noyau retourné par rapport son orientation en nomenclature IUPAC 2 NOYAU NAPHTACENE 11 10 12 1 2 9 D A B C 3 8 7 6 5 4 7 6 5 4 8 3 D C 9 10 11 B 12 A 2 1 3 noyau retourné par rapport à son orientation en nomenclature IUPAC LES CYCLINES  activité bactériostatique  produites par diverses souches de Streptomyces.  amphotères  bonne diffusion tissulaire et intracellulaire (germes intracellulaires). 4 STRUCTURE GÉNÉRALE Diméthylamine pka = 9 R1 D R3 C R2 R4 H N(CH3)2 OH B R6 A COR5 OH OH O phénol dicétone pka = 7  SANCYCLINE OH O Tricarbonyl méthane pka = 2-3 R1=R2=R3=R4=R6=H R5= NH2 5 • Les tétracyclines naturelles 4--diméthylamino 6α-méthyl et 6β-Hydroxyle H H3 C N(CH3)2 OH 4 6 D C OH B A 2 OH OH O OH CONH2 O TETRACYCLINE 2- Naphthacène Carboxamide 6 Cl H3 C H OH 7 D N(CH3)2 OH C B A CONH2 OH OH O OH O CHLORTETRACYCLINE 7- Chlorotétracycline 7 N(CH3)2 OH OH H3 C OH 5 D C B A CONH2 OH OH O OH O OXYTETRACYCLINE 5- Hydroxytétracycline 8 Obtention Voie microbiologique – Fermentation à partir des diverses Streptomyces • S. viridifaciens  tétracycline • S. aureofasciens, S. alboflavus, S. psammoticus, S. sayamensis  chlortétracycline • S. rimosus  oxytétracycline 9 Tétracyclines d’hémisynthèse 10 • Modifications principales  au niveau du C2 , C6 , C7, C9 7 6 5 4 8 3 D C B 9 A 2 10 11 12 1 11 Objectif :  Trouver des tétracyclines plus stables et plus lipophiles donc mieux distribuées dans l’organisme 6 7 5 4 8 3 D C B 9 A 2 10 11 12 1 1) Modification au niveau C2 :  Substitution sur le groupe carboxamide R1 CONH2 O HN R2 CONH CH2 CH2 R1 N R2 1- Protétracyclines. 2- Hydrosoluble administration orale & parentérale 3- Activation par décomposition spontanée . 13  ROLITETRACYCLINE = TRANSCYCLINE* H3C OH OH H3C N CH3 OH O OH OH O CONH2 N H H3C OH H3C N CH3 OH HCHO CO OH Rolitetracycline O OH OH O NH CH2 N 14 2) Modification au niveau C6 ou C7 1) Tautomérie énol-one H3C OH OH H N(CH3)2 H3 C OH O OH OH H N(CH3)2 OH CONH2 OH OH OH O OH Oxytétracycline O O H O O CONH2 Oxytétracycline 2) Hémiacétalisation et chloration H3C OH OH H N(CH3)2 OH H3C OH O H N(CH3)2 OH 6 NCS 12a CONH2 OH OH O O Oxytétracycline O Cl OH O O OH H O Hémiacétal CONH2 15 2) Modification au niveau C6 6-méthylène-11α-chloro tétracycline H3 C OH O H N(CH3)2 OH 6 OH O HF/0°C OH H N(CH3)2 OH 6 11 12a Cl CH2 CONH2 OH OH Cl H2O O OH O O OH H O CONH2 Hémiacétal Déshalogénation réductrice CH2 OH H N(CH3)2 Na2S2O4 OH CONH2 OH OH O OH O METHYLENECYCLINE 16 Propriétés physico-chimiques • jaune plus ou moins foncé (UV-visible) • pouvoir rotatoire lévogyre souvent élevé • groupement di-méthyl-amino en 4 (caractère basique formation de sels notamment chlorhydrate forme la plus utilisée en thérapeutique. • groupe phénol ou énol (faible acidité) 17 Propriétés physico-chimiques • caractère amphotère en milieu aqueux ou polaire • sels solubles (eau, alcool), insolubles (solvants non polaires) • solutions des sels sont acides (pH 1.5 à 3) et facilement hydrolysables donc instables • saveur très amère 18 Réactivité • Milieu alcalin : pH > 8,5  dérivé inactif  Lactonisation : clivage et réarrangement Cl H3C D H N(CH3)2 OH OH C B O OH Cl H3C D A CONH2 OH O clivage et tranposition du cycle C O H OH Cl O H C - OH O OH CH3 OH O PHTALIDE OHCHLORTETRACYCLINE  ISOTETRACYCLINES 19 • Milieu acide faible pH 2-6  Isomérisation en 4 N(CH3)2 H 4 OH (H3C)2N H 4 A A CONH2 CONH2 O OH O 4-EPITETRACYCLINE 20 • Milieu acide fort pH < 2  Deshydratation + Aromatisation cycle C C CH3 CH3 CH3 H HO B H+ - H 2O O OH Tetracycline [active] O O H OH O [inactive] Andydrotetracycline [ring C become aromatic]  Dérivé naphtalène : Anhydrotétracycline 21 CARACTERES ANALYTIQUES • IDENTIFICATION – Caractérisation différentielle : H2SO4 , ZnCl2 à 50% – Spectrométrie IR, CCM, CLHP • DOSAGE – Spectrophotométrie UV-V – Fluorimétrie, Polarographie, CLHP, – Microbiologie 22 RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE R1 R3 7 8 R2 R4 5 6 H N(CH3)2 4 OH 3 D 9 R6 C B 12a A 2 11 10 OH O 12 OH 1 OH COR5 O 23 RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE R1 R3 7 8 6 R2 R4 5 H NH(CH3)2 4 OH 3 D 9 • jonction A/B est cis R6 C B 12a A 2 11 10 OH O 12 1 OH OH COR5 O • -Cl et -NO2 en 7, -NH2 en 9 et -OH en 5  effet positif sur l’activité • -Cl en 9 ou -NH2 en 7 est inhibiteur • groupements CH3() et –OH(b) ne sont pas indispensables (Minocycline, Amicycline) 24  Substitutions sur azote carboxyamide en 2  ne portent pas sensiblement atteinte à l’action antibiotique mais améliorent les caractéristiques pharmacocinétiques.  son remplacement par un groupe nitrile ou carboxyméthyle est défavorable. R1 R3 7 8 R2 R4 5 6 H NH(CH3)2 4 OH 3 D 9 R6 C B 12a A 2 11 10 OH O 12 OH 1 OH COR5 O 25 substitution sur le –NH2 par un groupe tbutyle lipophile exerce un effet sélectif, orientant vers les seuls germes gram (+). les complexes avec les cations polyvalents sont inactifs. R1 R3 7 8 R2 R4 5 6 H NH(CH3)2 4 OH 3 D 9 R6 C B 12a A 2 11 10 OH O 12 OH 1 OH O COR5 26 PROPRIETES ANTIBACTERIENNES Germes Gram + et Gram – Brucella, Pasteurella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Listeria, Rickettsies, Treponema, Leptospires, Heamophilus, Vibrio choleriae, Propionobacterium acnes. 27 UTILISATION THERAPEUTIQUE • INDICATIONS : – Infections à germes sensibles en particulier respiratoires : pneumonies atypiques (Chlamydiae pneumoniae) – Traitement de l’acné vulgaire – Traitement de choix des brucelloses et rickettsioses (à cause d’une bonne diffusion intracellulaire (doxycycline, minocycline) 28 PHARMACOCINETIQUE • résorption 60 à 90%. • bonne diffusion tissulaire – barrière placentaire – bonne pénétration intracellulaire – passage dans le LCR est limité – tropisme particulier pour l’os et les dents • métabolisme hépatique • élimination par voie digestive et urinaire 29  EFFETS INDESIRABLES – Atteintes digestives – Atteintes hépatiques  Contre-indications - Enfants de moins de 8 ans - Femmes enceintes - Femmes allaitantes 30  Principaux dérivés CYCLINES DE 1ère GENERATION • Tétracycline : ABIOSAN*, HEXACYCLINE*, TETRAMIG*, TETRACYCLINE DIAMANT*, AMPHOCYCLINE* • Chlortétracycline : R1 = Cl (position 7) AUREOMYCINE*, 1% (ophtalmique), 3% (dermique) 31 Principaux dérivés CYCLINES DE 1ère GENERATION • Oxytétracycline : R4 = OH (position 5) TERRAMYCINE*, POSICYCLINE*, STERDEX* (+ dexaméthasone), AURICULARUM* H3C OH OH O H3C CH3 OH N H OH OH OH CONH2 O 32 CYCLINES DE 2ème GENERATION (1) Modifiation en 2  Lymécycline TETRALYSAL : gélules à 150 mg H H3 C N(CH3)2 OH OH lysine CONHCH2NHCH(CH2)4NH2 OH OH O OH O COOH 33 CYCLINES DE 2ème GENERATION (2) Modification en 6  Méthylènecycline ou métacycline : LYSOCLINE* H CH2 7 OH N(CH3)2 5 6 4 OH 3 8 D B C A 2 9 10 11 OH 12 O 1 OH OH CONH2 O 34 CYCLINES DE 2ème GENERATION (3) Modification en 6  Doxycycline : 6-désoxytétracycline H H3C H OH N(CH3)2 OH CONH2 OH OH O OH O 35 • • • • • • • • VIBRAMYCINE*, VIBRAVEINEUSE*, DOXY*, SPANOR*, MONOCLINE*, GRANUDOXY*, TOLEXINE*, DOXYGRAM* 36 CYCLINES DE 2ème GENERATION (4) Modification en 7  Minocycline : déméthychlorotétracycline H3 C N H3C H H N(CH3)2 H OH CONH2 OH OH O OH O 37 • • • • • • • MYNOCINE*, MESTACINE*, DERMIREX*, LOGRYX*, MINOLIS*, ZACNAN*, MYNOCYCLINE*, 38 Glycylcyclines  Dérivés semi-synthétiques des tétracyclines • La tigécycline 1ère Glycylcycline Tertbutylglycylamide – dérivé de la minocycline – avec un groupe t-butylglycylamide en position C9 – Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines 39 40 Tigecycline 41 • Mode d’action :  fixation sous unité ribosomale 30S par deux attaches  affinité ribosomale forte  empêche la fixation de l’ARNt sur le ribosome  inhibe la synthèse protéique Bactériostatique 42 Tigecycline • Contourne les mécanismes de résistance habituels des tétracyclines -barrière ribosomale -pompe à efflux • Pas de résistance croisée avec les autres classes d’antibiotiques 43 • Administration IV -100mg en dose de charge - et 50mg/12h en 30 à 60 mn • Cmax : 0,63 à 0,87mg/L • Volume de distribution 5 à 700L • T1/2 : 13h • Elimination biliaire • Indications: • Infections peau et tissus mous • Infections intra-abdominales compliquées 44 45