Pathophysiologie der MS - Dettmers WS 2024 PDF

Pathophysiologie Fehlregulation/Erkrankung des Immunsystems bei genetischer Disposition Chron. Entzündungsprozess: T- und B-Lymphzyten, Adhäsionsmoleküle, Störung der Bluthirnschranke Kaskade von Immunvorgängen: Aktivierung von Makrophagen (Fresszellen), Ausschüttung von Immunm...

Pathophysiologie Fehlregulation/Erkrankung des Immunsystems bei genetischer Disposition Chron. Entzündungsprozess: T- und B-Lymphzyten, Adhäsionsmoleküle, Störung der Bluthirnschranke Kaskade von Immunvorgängen: Aktivierung von Makrophagen (Fresszellen), Ausschüttung von Immunmediatoren Gliose (Vernarbung) mit Demyelinisierung und axonaler Schädigung Dettmers, MS, WS 2024 2 Verschiedene Läsionstypen im MS-Krankheitsverlauf akute Entzündung chronisch aktive chronisch inaktive chronische Entzündung “normal erscheinendes” (T1-Gd+/neue T2-Läsionen)1 Läsionen (SELs, Läsionen2 (B-Zell-Follikel)2,3 Hirngewebe PRLs)2 Hirnvolumen Akute Entzündung Sekundäre Neurodegeneration Akute Entzündung Schwelende Neuroinflammation Krankheitsdauer 7 Chronisch aktive Läsionen (SELs, PRLs) erscheinen früh in der MS, sind mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf verbunden und weisen auf die Notwendigkeit einer frühzeitigen Behandlung hin4,5. Gd=gadolinium; PRL=paramagnetic rim lesion; SEL=slowly expanding lesion. 1. Antel J, et al. Acta Neuropathol 2012;123:627-38; 2. Schumacher A-M, et al. Neur Int Open 2017;1:E171-81; 3. Frischer JM. Brain 2009;132:1175-89; 4. Blindenbacher N, et al. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020;6:1-11; 5. Absinta M et al. JAMA Neurol 2019;76:1474-83. Dettmers, MS, WS 2024 6-month confirmed disability accumulation Dettmers, MS, WS 2024 8 Tur C, JAMA Neurol 2023 Treibende Kräfte der schwelenden Verschlechterung Dettmers, MS, WS 2024 9 Giovannoni et al. Ther Adv Neurol Dsiorders 2022  Homöostatische und aktivierte Mikroglia Homöostatische Mikroglia Aktivierte Mikroglia und und Neuroprotektion1,2 Neurodegeneration1,2 Produktion von Beteiligung an der Homöosthase proinflammatorischen Zytokinen Förderung der Neuroprotektion reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies Entzündungshemmend proteolytischen Stimulierung der Enzymen Gewebereparatur Demyelinisierung Wartung der Synapsen Synapsenverlust 13 Mikroglia sind bereits in der frühen MS überproportional in einen pathogenen Zustand versetzt 1. Sierra A et al. Trends Neurosci. 2019;42:778-92; 2. Correale J et al. Mult Scler 2014;20:1288-95; 3. Guerrero BL & Sicotte NL. Front Immunol. 2020;11:374. Dettmers, MS, WS 2024 Jahre bis zum Erreichen des EDSS von 6,0 Laden … Dettmers, MS, WS 2024 14 Tur C, JAMA Neurol 2023 Weiterentwickelte Maßnahmen zur Bewertung von Smoldering MS Gd+ lesions1- Black 9HPT2 PROs1 Relapses2,3 EDSS2,3 3 holes4 Disability Cognitive T2 BVL1,3 NEDA1,4 T25FW2,4 progression5 measures4 lesions1,2 Slowly evolving lesions CDI/CDW4 v SDMT2,3 v MSFC1,4 vBiomarkers1,6 and Fatigue9 paramagnetic rim lesions7,8 9HPT=9-Hole Peg Test; BVL=brain volume loss; CDI=confirmed disability improvement; CDW=confirmed disability worsening; EDSS=Expanded Disability Status Scale; Gd+=gadolinium-enhancing; MSFC=Multiple Sclerosis Functional Composite; NEDA=no evidence of disease activity; PRO=patient-reported outcome; SDMT=Symbol Digit Modalities Test; T25FW=Timed 25-Foot Walk 1. Zhang Y, et al. Ther Adv Neurol Disord 2019;12:1756286419826547. 2. Stangel M, et al. Ther Adv Neurol Disord 2015;8:3-13. 3. Wingerchuk DM, Carter JL. Mayo Clin Proc 2014;89:225-40. 4. van 17 Munster CE, Uitdehaag BM. CNS Drugs 2017;31:217-36. 5. Kesimpta [Prescribing Information]. Novartis, USA. https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/kesimpta.pdf. 6. Cohen S, et al. Arthritis Rheumatol 2020;72:1435-46. 7. Elliott C, et al. Brain 2019;142:2787-99. 8. Absinta M, et al. JAMA Neurol 2019;76:1474-83. 9. Kappos L, et al. JAMA Neurol 2021;78:558-67. Dettmers, MS, WS 2024 17  Acute neuroinflammation: Smoldering neuroinflammation: Is driven in part by activated B cells and T cells derived from the Is driven primarily by pathogenic microglia found in the CNS1,2 periphery1,2 Is a driver of both physical and cognitive disability accumulation1,2 Results in relapses, acute lesions, and disability from incomplete relapse recovery1,2 Dettmers, MS, WS 18 2024  Ähnliche Begriffe Smoldering lesion Chronic active lesion Enlarging lesion PIRA (progression independent of relapse activity) Silent progression Dettmers, MS, WS 19 2024  Epidemiologie I Erkrankungsgipfel 3. und 4. Dekade Zahl der Erkrankten in Deutschland vermutlich 250.000 400.000 in Europa Dettmers, MS, WS 2024 20  Epidemiologie II Geographische Verteilung: Bevorzugt in gemäßigten Breiten, Nord-Süd-Gefälle in USA und Europa (erhöhtes Risiko im Norden) Migration vor der Pubertät: Übernahme des Risikos des Gastlandes Epidemien: Orkney Inseln, 1940 Dettmers, MS, WS 2024 22  Ätiologie Polygenetisch (>100 genetische Faktoren) Epstein-Barr-Virus (Mononukleose) notwendige Voraussetzung Sonnenexposition / Vitamin D Dettmers, MS, WS 2024 23  Symptomatik Symptom Zu Beginn Im Verlauf Missempfindung 34 87 Schwäche/Parese 22 89 Visusschwäche 13 49 Ataxie 11 82 Doppelbilder 8 51 Schwindel 4,3 36 Fatigue 2 57 Gesichtsschmerz 2 35 Gesichtsschwäche 1 16 Blasenstörung Mastdarmstörungen 10 70 42 Dettmers, MS, WS 2024 24  Im Vordergrund stehende Symptomatik Müdigkeit/Fatigue Gleichgewichtsstörungen/Ataxie Schwächen/Lähmungen/Spastik Blasenstörungen Krankheit der 1000 Gesichter ein Chamäleon Dettmers, MS, WS 2024 25  Verlaufsformen I A, B: schubförmig; E sekundär-progredient F mit aufgesetzten Schüben; C, D primär progredient Dettmers, MS, WS 2024 26  Verlaufsformen II 80% schubförmig remittierend, initial 1,8 Schübe / Jahr, dann abnehmend meist in sekundär progredienten Typ übergehend (40 % nach 10 Jahren) Zeitachse der ersten Phase sehr variabel, zweite Phase konstant (?) nach 15 Jahren 50% auf Gehhilfe angewiesen 15% primär progredient Clinically isolated syndrome (CIS)(erster Schub) Schubförmig oder schleichend: Extreme eines Kontinuums? Dettmers, MS, WS 2024 27  Wirksamkeit der Einflußnahme Epidemiologische Beobachtungen wie die von Leray und medikamentöse Studien führen zur Annahme, daß der Verlauf am besten während der schubförmigen Phase zu beeinflussen ist, eine frühzeitige Behandlung sinnvoll ist, die degenerative (oder diffus intracerebral-entzündliche) Phase bisher schlecht beeinflussbar ist Dettmers, MS, WS 2024 28  Diagnostik Klinisch: Zeitlich und örtlich disseminierter Befall des Zentralnervensystems MRT evozierte Potentiale: Verlängerung der Latenzzeiten entzündlicher Liquor mit Nachweis von Antikörpern (oligoklonale Banden) Dettmers, MS, WS 2024 29  Differenzialdiagnose Borreliose Sarkoidose Vasculitis Kollagenose, Lupus SAE Leukodystrophien Neuro-Lues, HIV Dettmers, MS, WS 2024 30  Laboruntersuchungen CRP, Blutbild, Routine BZ Vit.B12 Rheumafaktor, ANA, Anti-Phospholipid- AK, Lupus Antikoagulans, ACE, Borrelienserologie, Urinstatus Dettmers, MS, WS 2024 31 Expanded Disability Status Scale Laden … Dettmers, MS, WS 2024 32 Konversion zu SPMS in Abhängigkeit von der Immunmodulation B r o w n e t Dettmers, MS, WS 2024 33 a Frühzeitige Immunmodulation lohnt sich! l. Behinderungsprogression in Baden- Württemberg in Abhängigkeit vom Lebensalter 2014 Im Alter von 60 Jahren waren 2014 fast 50% auf eine Gehhilfe angewiesen. 2023 waren im Alter von 60 nur noch Etwa 20% auf eine Gehhilfe angewiesen (EDSS von 6). 2023 Frühzeitig nach der Diagnose und Effektiv mit der Immunmodulation beginnen! Dettmers, MS, WS 2024 34 Mit freundlicher Genehmigung von Peter Flachenecker; BW-Report des MS Register der DMSG, 2024  MRT Abnormalitäten / Läsionslast T2 Läsionen (entzündliche Herde) Kontrastmittelanreicherung (Störung der Bluthirnschranke als Nachweis der akuten Entzündung/Schub) T1 Löcher (nach der Entzündung abgeräumtes Gewebe) Atrophie (Hirnschwund durch Untergang von Neuronen) Dettmers, MS, WS 2024 38  Bedeutung des MRT Für die Diagnose für die Prognose für den Verlauf zum Nachweis neuer Läsionen, Gadolinium anreichernder Herde (akute Entzündung) Dettmers, MS, WS 2024 39  Outcome Parameter pharmakologischer Studien Zielgrößen Schubrate Behinderungsprogression Läsionslast Atrophie (Kognition, Lebensqualität) Dettmers, MS, WS 2024 40  Abschätzung der Prognose ? Prognostisch eher günstig Prognostisch eher ungünstig Monosymptomatischer Beginn Polysymptomatischer Beginn Nur sensible Symptome Frühe Paresen und Ataxie Kurze Dauer der Schübe Lang dauernde Schübe Gute Rückbildung der Schübe Schlechte Rückbildung der Schübe Hohe Läsionslast im MRT Früh pathologische SEP und MEP Keine intrathekale IgG Produktion Intrathekale IgM Produktion Dettmers, MS, WS 2024 2  Ökonomische Folgen 33% aufgrund der Erkrankung berentet Durchschnittliche Kosten 33.000,- Euro / Jahr, davon 7% direkte Medikamentenkosten Exponentieller Anstieg der Kosten mit Grad der Behinderung Österreich: direkte Kosten: 15.684,- Euro / Jahr; indirekt: 12.990 Euro (EDSS6,5) Gesamtkosten Deutschland etwa 4 Milliarden Dettmers, MS, WS 2024 3  Behandlung der MS Immunmodulation Symptomatische Behandlung (Blasenstörung, Spastik, Schmerzen etc.) Schubbehandlung Rehabilitation Edukation, Gesundheitskompetenz, Lebensstil (körperliche Aktivität, cerebrovaskuläre Risikofaktoren, Ernährung) Dettmers, MS, WS 2024 4  Was gibt es Neues im Umfeld der MS?  Auch beim schubförmigen Verlaufstyp gibt es von Anfang an schleichende Verschlechterungen (PIRA, progression independent of relapse activity; smouldering disease)  Fatigue gab es vor 30 Jahren nicht, heute ist es das häufigste und häufig das schwerwiegendste Symptom! (wie kommt das?)  Blasenstörungen sind beeinflussbar! Geeigneten Urologen suchen!  Sport ist nicht Mord! Schonung ist out!  Häufig im Verlauf kognitive Defizite (Aufmerksamkeit, Gedächtnis)  Diagnose und Aufklärung so früh wie möglich! Frühbehandlung!  Empowerment! Mitentscheidung bei Schubtherapie und Immuntherapie!  MS-Schwerpunktpraxen!  MS-Ambulanzen an den Städtischen Kliniken und Unikliniken! Dettmers, MS, WS 2024 5  Handlungsfelder für die Rehabilitation von Patienten mit MS 1. Überprüfung der Basismedikation/Immunmodulation oder symptomatischen Therapie Beratung/Aufklärung 2. Blasenstörungen, Sexualstörungen 11. „Batterie auftanken“ Schmerzen 3. Physio-, Ergotherapie 10. Sozialberatung Sprechtherapie Patient mit MS Teilhabeschwierigkeit 4. Sporttherapie 9. Umgang mit Fatigue Reha-Ziele 5. Krankheitsverarbeitung 8. MS Infogruppe, Basisgruppe, Coping Medizinische Information Depression 7. Berufstherapie 6. Kognitives Training Dettmers, MS, WS 2024 6  4. Warum Sport bei MS? Lebensfreude Psychisches Wohlbefinden Körperliches Wohlbefinden - Ausdauer - Koordination - Gleichgewicht Verbesserung von - Kraft Sport Kognition und Plastizität Lebensqualität Geselliges Beisammensein Einfluß auf das Immunsystem Dettmers, MS, WS 2024 7  4. Sport: Kann man durch Sport Schaden am Nervensystem anrichten oder Schübe provozieren? Nein! Was heisst Uhthoff-Phänomen? Abnorme Wärmeempfindlichkeit wie sie bei vielen MS Patienten besteht Sport ist bei MS Patienten eher unterrepräsentiert! Dettmers, MS, WS 2024 8 Vergleich von PmMS zu Gesunden und Einfluss von Training Dettmers, MS, WS 2024 Riemenschneider, Hvid MSJ 2018 10 6. Denken und MS  Charcot  Kognitive Beeinträchtigungen lange Zeit nicht beachtet  Zunehmend auch im Fokus der pharmakologischen Forschung (Basistherapie)  Leichte Minderungen der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses sind häufig.  Demenz als Folge der MS ist selten. Dettmers, MS, WS 2024 13 6. Prozentuale Häufigkeit von Denkschwächen bei MS Dettmers, MS, WS 2024 14 Calabrese 2007: nach Rao 1991  6. MS als ein Diskonnektionssyndrom Denken beruht auf der Verschaltung Zahlreicher Hirnrinden- areale Entzündungsherde Können diese Netzwerke beeinträchtigen Dettmers, MS, WS 2024 15 Calabrese: Multiple Sklerose und Kognition, 2007  6. Zusammenfassung: kognitive Störungen  Minderungen von Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis sind häufig. Sie bedingen aber nicht eine Minderung der Intelligenz!  Trainingsmöglichkeiten bietet der Alltag.  Kompensation wichtig (Gedächtnistagebuch etc.).  Training sollte eingebettet sein in psychotherapeutische Angebote:  Grenzen kennen lernen und akzeptieren!  Liebevolle Selbstannahme lernen!  Perfektionismus hinterfragen!  Den Sinn der Erkrankung für sich selbst erkennen.  Beziehungen pflegen und aufbauen…  (Fatigue lässt sich nicht wegtrainieren!) Dettmers, MS, WS 2024 17 Übersicht immunmodulatorische Behandlung Leitlinie der DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie) 2024 Dettmers, MS, WS 2024 18  Fatigue Alte Erscheinung in neuem Gewand? Iatrogen?? Unterschied zur Hirnleistungsschwäche und verminderten Belastbarkeit bei anderen Formen der Hirnläsion (SHT, SAB, Schlaganfall) ? Vgl. Fatigue bei rheumatischen Erkrankungen, Tumorfatigue Pathophysiologie nicht geklärt Dettmers, MS, WS 2024 19  Differenzialdiagnose Fatigue Depression/Erschöpfungssyndrom Müdigkeit bei Schlafstörungen (Dranginkontinenz) Paresen Mangelnder Trainingszustand Wichtig ist, behandelbare Ursachen zu beseitigen !! Dettmers, MS, WS 2024 20  Differenzierung der Fatigue Fatigue stellt die subjektive Wahrnehmung dar. Subjective sensation Fatigability ist die Änderung der Leistungsfähigkeit change of performance Kluger, Krupp, Enoka 2013 Dettmers, MS, WS 2024 21  Kinematische Ganganalyse als sensitiver Verlaufsparameter zur Erkennung einer schleichenden Progression Attraktorbasierte Ganganalyse mit Prof.Dr.M.Vieten Siehe Sehle A and Vieten M Broscheid K-C und Vieten M 2019 Weich C, Vieten M 2022 Dettmers, MS, WS 2024 22  2024 Rehabilitation bei MS | C. Dettmers | 29.11.24  Kumulatives Mortalitätsrisiko Rehabilitation bei MS | C. Dettmers | 29.11.24  Lebensstil und Körperliche Aktivität Regelmäßiges Gehen verbessert die Mobilität bei MS (Bokova et al., Syst. Review 2024) Training verbessert mentale Gesundheit und Lebensqualität (Beratto et al. 2024) Grundsätzlich sollte schon früh das Einüben regelmäßigen körperlichen Trainings angestrebt werden. Ausdauer, Kraft und Gleichgewicht sind trainierbar. Grundsätzlich gelten die Empfehlungen der WHO: Die WHO empfiehlt 75-150 Minuten pro Woche intensive (z.B. Joggen, Schwimmen, Ballsport) oder 150-300 Minuten moderate (z.B. Walken, Wandern) körperliche Aktivität, sowie zweimal pro Woche die Durchführung eines Ganzkörper-Krafttrainings. Angesichts der prognostischen Bedeutung von Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes Typ 2 und Hypertonus auf den Verlauf der MS hat körperliche Aktivität zumindest über diesen Weg Einfluss auf den Krankheitsverlauf (Marrie 2017). Rehabilitation bei MS | C. Dettmers | 29.11.24 Leitlinienkommission, DGN, 2024, Rehabilitation der MS, work in progress  „Typische“ (häufige) kognitive Ausfallserscheinungen Aufmerksamkeit Gedächtnis exekutive Störungen Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit Konfundiert durch Depression und Fatigue Dettmers Behandlungsoptionen bei 27 MS Kognitive Störungen, Beispiele aus der Praxis Annette Kindlimann: Alltag mit kognitiven Störungen – Ein Leben mit MS Lebensnerv. Stiftung zur Förderung der psychosomatischen MS-Forschung. Dettmers Behandlungsoptionen bei 28 MS  Screeningverfahren für MS Brief Repeatable Battery (BRB) (Rao 1990) Kurzform: SDMT (Symbol Digit Modality Test) PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) SRT (Selective Reminding Test) Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS, Langdon 2012) SDMT BVMT (Brief Visuospatial Memory Test) Etwa 20 min ohne CVLT (California Verbal Learning Test) Wiedererkennung und Behaltensleistung BVMT plus SDMT etwa 10 min (Penner & Schreiber, DGNeurologie, 2019) Dettmers Behandlungsoptionen bei 33 MS Zum Umgang mit kognitiven Störungen Annette Kindlimann: Alltag mit kognitiven Störungen – E Lebensnerv. Stiftung zur Förderung der psychosomatische Dettmers Behandlungsoptionen bei 36 MS