Dezvoltarea sistemului nervos PDF

MODULUL V ========= Dezvoltarea sistemului nervos ----------------------------- Capitolele anterioare au prezentat noțiuni introductive de neurobiologie și neuroanatomie. Ați aflat, de exemplu, că putem distinge între structuri corticale și subcorticale, între arii corticale motorii, senzoriale sa...

MODULUL V ========= Dezvoltarea sistemului nervos ----------------------------- Capitolele anterioare au prezentat noțiuni introductive de neurobiologie și neuroanatomie. Ați aflat, de exemplu, că putem distinge între structuri corticale și subcorticale, între arii corticale motorii, senzoriale sau de asociație, sau că anumite celule gliale (astrocitele) participă, alături de neuroni, la sinapse. Complexitatea sistemului nervos este, însă, rezultatul unui lung proces de dezvoltare care pornește de la o singură celulă, zigotul. Vom prezenta, în continuare, care sunt **etapele** și **procesele celulare** care stau la baza dezvoltării sistemului nervos. Etapele dezvoltării sistemului nervos ------------------------------------- Două procese importante stau la baza dezvoltării embrionare[^5^](#_bookmark4): **diviziunea celulară**, prin care o celulă se divide în două celule-fiice, și **diferențierea celulară**, prin care apar mai multe tipuri de celule, cu formă și funcție diferite. Celulele embrionale sunt [celule sușe] sau [stem], cu două proprietăți fundamentale: sunt *clonogenice*, putându-se divide pentru a forma două celule identice (clone); și *pluripotențiale*, putându-se diferenția în mai multe tipuri de celule. Pluripotențialitatea variază, astfel că celulele din stadiile embrionare timpurii (de ex., morula) sunt tutipotențiale, adică pot forma orice tip de celulă, pe când cele din stadiile embrionare în care s-au diferențiat deja mai multe tipuri de celule se pot diferenția în mai puține tipuri de celule. []{#_bookmark4.anchor}5 Dezvoltarea embrionară se întinde pe primele 60 de zile după concepție și este descrisă morfologic prin stadiile Carnegie, de la stadiul 1 (zigot; 0.1-0.15 mm) la stadiul 23 (embrion cu cap și membre; 27-31 mm): [.] După 60 de zile după concepție, se vorbește de făt. De la zigot la morulă --------------------- *Zigotul* sau celula-ou rezultă din combinarea materialului genetic al ovulului cu al unui spermatozoid. Procesul de dezvoltare începe cu diviziunea zigotului în două celule, care creează embrionul cu două celule. Procesul de diviziune se repetă, fiecare dintre celule divizându-se din nou și din nou, foarte rapid. În aproximativ 3-4 zile de la concepție[^6^](#_bookmark5), embrionul devine o aglomerare numeroasă de celule cu aspectul unei mure, fiind numit *morulă*. Toate celulele embrionare din structura morulei sunt identice, fiind, de fapt, celule sușe clonogenice și tutipotențiale. De la morulă la blastocist -------------------------- După circa 4.5-5 zile de la concepție, în embrion se diferențiază două tipuri de celule, acesta fiind stadiul de *blastocist.* Blastocistul este format dintr-un strat extern, numit [trofoblast,] și o aglomerare de celule, spre interior, numită [embrioblast] (engl., *inner cell mass*). Din trofoblast se vor diferenția, mai târziu, țesuturi importante pentru comunicarea materno-fetală (de exemplu, placenta), iar din embrioblast se vor diferenția toate țesuturile fetale. Celulele din embrioblast sunt tot de tip sușă, dar nu se mai pot diferenția în celule de trofoblast, astfel că nu sunt tutipotențiale, ci pluripotențiale. Discul embrionar ---------------- []{#_bookmark5.anchor}^6^ Cronologia dezvoltării sistemului nervos este prezentată detaliat și aici: [[https://www.ehd.org/science\_main.php?level=i&s1=on&ops=&ex=on&submit\_button=Refresh+Page&re=on&L1=]](https://www.ehd.org/science_main.php?level=i&s1=on&ops&ex=on&submit_button=Refresh%2BPage&re=on&L1=1&L2=0) [[1&L2=0]](https://www.ehd.org/science_main.php?level=i&s1=on&ops&ex=on&submit_button=Refresh%2BPage&re=on&L1=1&L2=0) Acesta este alcătuit din două straturi suprapuse de celule: [epiblastul] deasupra și [hipoblastul] dedesubt. Următorul strat va apărea printr-un proces numit **gastrulație**. Gastrulația ----------- **Gastrulația** este procesul prin care apare al treilea strat la nivelul discului embrionar. Înainte de gastrulație apare un șanț în partea posterioară a epiblastului, care marchează începutul gastrulației. Acesta se numește șant primitiv și are, în partea sa anterioară, un grup de celule numit nod. Experimentele din anii 1920 ale lui Hans Spemann au arătat că nodul are un rol esențial în gastrulație. Spemann a înlăturat nodul la embrioni de triton și a descoperit că nu se mai produce gastrulația. Deci nodul are rolul de *organizator primar*, dirijând celule din epiblast să migreze spre marginea șanțului primitiv și să intre prin acest șanț, ajungând sub epiblast. Acestea se vor diferenția în al treilea tip de celule de la nivelul discului embrionar, formând stratul numit mezoderm. Mezodermul este stratul intermediar format între ectoderm (stratul derivat din epiblast) și endoderm (stratul derivat din hipoblast). Din endoderm se vor dezvolta multe din organele interne, din mezoderm scheletul și mușchii, iar din ectoderm sistemul nervos și pielea. Inducția neurală ---------------- Din mezoderm se vor forma două structuri, situate pe linia mediană a discului embrionar: notocordul, în partea posterioară a discului; și placa precordală, în partea anterioară. Aceste structuri vor sintetiza proteine cu rol de factori de semnalizare (de exemplu, proteina *sonic hedgehog* sau SHH, sintetizată în notocord), care vor difuza spre ectodermul de deasupra și vor produce **inducția neurală**. Acest proces începe în jurul zilei 17-18 după concepție și presupune diferențierea unui nou țesut numit neuroectoderm. Neuroectodermul apare la nivelul ectodermului, pe linia mediană a discului embrionar, și va forma la început placa neurală. Celulele din neuroectoderm sunt celule sușe neuronale, pluripotențiale, dar capabile să se diferențieze doar în celule din țesutul nervos (neuroni, astrocite, oligodendrocite). Neurulația ---------- Următorul pas în dezvoltarea sistemului nervos îl reprezintă **neurulația.** Capetele laterale ale plăcii neurale se vor apropia, aceasta luând forma [tubului neural], din care se va dezvolta *sistemul* *nervos central*. În partea dorsală a tubului neural este prezent un grup de celule neuroectodermale care formează creasta neurală, din care va lua naștere sistemul nervos periferic. Între zilele 24-26 după concepție, neuroporii situați la capetele tubului neural se vor închide, întâi cel rostral, iar, apoi, cel caudal. Din cavitatea care se întinde pe toată lungimea tubului neural, inițial cilindrică, vor începe să se formeze ventriculii sistemului ventricular. ☞ Consultați figura 9.2*.* din capitolul 9 pentru o ilustrație schematică a apariției plăcii neurale și a tubului neural. Apariția veziculelor primare și secundare ----------------------------------------- Tubul neural este format, inițial, dintr-un singur strat de celule de neuroectoderm. Aceste celule sușe se vor divide foarte rapid, ducând la îngroșarea pereților tubului neural, mai mult în partea anterioară (din care va deriva creierul) și mai puțin în partea posterioadă (din care va deriva măduva spinării). În partea anterioară, tubul neural va lua forma unor vezicule. Mai întâi, din tubul neural se vor diferenția trei **vezicule primare**, și anume (1) [prozencefalul] (engl., *forebrain*), \(2) [mezencefalul] (engl., *midbrain*) și (3) [rombencefalul] (engl., *hindbrain*). ☞ Consultați figura *3.17.* din capitolul 3 pentru o ilustrație schematică a transformării veziculelor primare în vezicule secundare. În a doua etapă, din veziculele primare vor deriva cinci **vezicule secundare**: din prozencefal vor deriva (1) [telencefalul] (din care se vor forma emisferele cerebrale) și (2) [diencefalul;] (3) [mezencefalul] va continua să se dezvolte, păstrându-și numele; iar din rombencefal se vor forma \(4) [metencefalul] (din care se vor forma puntea și cerebelul) și (5) [mielencefalul] (din care se va forma bulbul rahidian). De asemenea, din prozencefal se vor forma cupele optice, din care se vor dezvolta, mai târziu, retina, irisul și corpii ciliari. Formarea veziculelor secundare este controlată de *organizatori secundari*, cum este organizatorul istmic, situat la granița dintre mezencefal și rombencefal, în dreptul curburii cefalice, și care, prin intermediul unor factori de creștere (de ex., factorul de creștere al fibroblastelor 8, FGF-8), va induce formarea cerebelului și mezencefalului. ☞ Consultați figura *3.28.* din capitolul 3 pentru o ilustrație schematică a transformării veziculelor secundare în structurile nervoase despre care ați aflat în capitolul anterior. Dezvoltarea sistemului nervos la nivel celular ---------------------------------------------- Dezvoltarea sistemului nervos implică multiple procese celulare, care se întâmplă în pereții tubului neural. Acestea presupun producerea neuronilor, migrarea neuronală, selecția neuronală, conectarea neuronilor prin sinapse (sinaptogeneza), selecția sinapselor și mielinizarea neuronilor. Unele dintre aceste procese sunt preponderent prenatale (neurogeneza, migrarea neuronală, apoptoza), iar altele sunt preponderent postnatale (sinaptogeneza, mielinizarea). Unele presupun adăugarea de noi elemente (neurogeneza, sinaptogeneza, mielinizarea), altele selecția și eliminarea unor elemente (apoptoza, selecția sinaptică). **Neurogeneza** este procesul prin care iau naștere neuronii din celulele sușe neuronale situate în mai multe zone proliferative din tubul neural. În partea anterioară a tubului neural, sunt două zone proliferative importante: [zona ventriculară], înspre cavitatea din centrul tubul neural; și [eminențele] [ganglionare], în partea ventrală a tubului neural. Diviziunea celulelor sușe din aceste regiuni proliferative poate fi simetrică, dintr-o singură celulă rezultând două celule identice (sușă), sau asimetrică, dintr-o singură celulă rezultând o celulă sușă și o celulă care se va angaja în diferențiere celulară. Inițial, celulele sușe neuronale din aceste zone proliferative se vor divide mai mult simetric, urmând ca, după ce populația de celule sușe a crescut suficient cât să susțină popularea cu neuroni a tuturor structurilor nervoase care se vor dezvolta, acestea să se dividă mai mult asimetrică. Neurogeneza este un proces preponderent prenatal, aproape toți neuronii din sistemul nervos fiind generați înainte de naștere. Neurogeneza continuă în viața postnatală, până la sfârșitul vieții, pe baza diviziunii unui grup foarte restrâns de celule sușe neuronale care persistă în zone cum ar fi zona ventriculară sau zona subgranulară din hipocamp. Cu toate acestea, neurogeneza postnatală (cunoscută ca neurogeneză adultă) va genera doar un număr foarte mic de neuroni, care vor migra spre câteva structuri cum ar fi girusul dințat din hipocamp sau bulbii olfactivi, și care vor avea un impact funcțional limitat. **Migrarea neuronală.** Odată ce s-au diferențiat în zonele proliferative, neuroblaștii (neuronii recent diferențiați) încep să migreze. Neuronii generați în zona ventriculară vor popula viitoarea scoarță cerebrală, formând toți neuronii în afară de interneuroni. Neuroblaștii din zona ventriculară vor migra pe celule gliale radiale (a căror existență și rol au fost confirmate de neurobiologul american de origine croată Pasko Rakic[^7^](#_bookmark6)), singurele celule gliale generate în tubul neural înaintea neuronilor. Aceste celule gliale radiale își întind un proces bazal spre suprafața ventriculară și un proces apical spre suprafața pială (spre exteriorul tubului neural). Neuroblaștii diferențiați în zona ventriculară aderă la procesul bazal al celulei gliale radiale și migrează pe aceasta până spre suprafața pială. Deci migrarea glială radială este specifică neuronilor generați în zona ventriculară a tubului neural și care vor popula cortexul cerebral, într-un proces numit corticogeneză. Ca să formeze cortexul cerebral, neuroblaștii din zona ventriculară vor migra (pe celule gliale radiale) în mai multe etape[^8^](#_bookmark7). În prima etapă, neuroblaștii vor migra spre suprafața pială, formând []{#_bookmark6.anchor}^7^ Bentivoglio, M., & Mazzarello, P. (1999). The history of radial glia. *Brain Research Bulletin*, *49*(5), 305-315. [[https://doi.org/10.1016/S0361-9230(99)00065-9]](https://doi.org/10.1016/S0361-9230(99)00065-9) []{#_bookmark7.anchor}^8^ Bystron, I., Blakemore, C., & Rakic, P. (2008). Development of the human cerebral cortex: Boulder Committee revisited. *Nature Reviews Neuroscience*, *9*(2), 110-122. [[https://doi.org/10.1038/nrn2252]](https://doi.org/10.1038/nrn2252) o regiune din tubul neural care se numește preplacă (engl., *preplate*). Tot în această etapă, între zona ventriculară și preplacă apare o zonă subventriculară, care va fi un fel de zonă de tranziție pentru neuroblaștii care migrează. Următoarea generație de neuroblaști va migra prin zona subventriculară și se va opri în mijlocul preplăcii, formând primul strat al plăcii corticale (din care va deriva stratul cortical VI sau polimorf). Părțile din preplacă care au fost separate de apariția plăcii corticale se vor numi subplacă (sub placa corticală) și zonă marginală (deasupra plăcii corticale). Neuroblaștii din zona marginală se vor diferenția în neuroni Cajal-Retzius (din care va deriva stratul cortical I sau molecular), care vor juca un rol esențial în formarea viitoarelor straturi de neuroblaști. Următoarea generație de neuroni va migra prin zona subventriculară, prin subplacă și prin primul strat din placa corticală și se va opri sub zona marginală, formând al doilea strat al plăcii corticale (din care va deriva stratul cortical V sau piramidal intern). Neuroblaștii din generația următoare vor migra și ei prin zona subventriculară, prin subplacă, prin primele două straturi formate din placa corticală și se vor opri sub zona marginală (formând stratul cortical IV sau granular intern). La fel vor migra și următoarele două generații de neuroblaști, desprinzându- se și aceștia de pe celulele gliale radiale doar când ajung sub zona marginală, și formând mai intâi stratul cortical III sau piramidal extern și, apoi, stratul cortical II sau granular extern. Prin urmare, straturile corticale II-VI se formează dinăuntru spre în afară, primul format fiind stratul VI și ultimul format fiind stratul II. Acest model de corticogeneză este specific mamiferelor (la reptile și păsări, cortexul, care are doar trei straturi, se formează dinafară spre înăuntru, adică primul se formează stratul I, iar ultimul se formează stratul III) si sunt dovezi că se datorează apariției în evoluție a unei gene numită *Reelin*, care codifică proteina cu același nume, prezentă pe suprafața neuronilor Cajal-Retzius din zona marginală. Proteina REELIN dă semnalul pentru desprinderea neuroblaștilor de pe celulele gliale radiale și explică de ce toți neuroblaștii migrează și se opresc sub zona marginală. Un alt tip de migrare neuronală este cea tangențială, specifică neuroblaștilor generați în eminențele ganglionare ale tubului neural. Aceștia vor forma interneuronii (de ex., interneuronii GABAergici) din cortexul cerebral și neuronii din nucleii subcorticali. În migrarea tangențială, grupuri de neuroni adiacenți aderă unul la altul și migrează împreună. Nu toți neuronii generați prin neurogeneza prenatală vor supraviețui. Unii vor dispărea prin **apoptoză**. Apoptoza se referă la moartea celulară programată[^9^](#_bookmark8), celula „sinucigându-se" prin activarea unui program genetic care include, de exemplu, gene care codifică proteine din familia caspazelor. Un val de apoptoză se va întâmpla în subplacă, deci în perioada prenatală. Un alt val de apoptoză se va întâmpla în straturile corticale superioare și se va prelungi până în primele două luni de viață postnatală. Unele estimări arată că apoptoza poate fi masivă: în retină, din neuronii ganglionari generați până în a patra lună de sarcină, circa 80% sunt eliminați prin apoptoză, până la sfârșitul celei de-a cincea luni de sarcină. ☞ Consultați figurile *9.3.* și *9.4.* din capitolul 9 pentru două ilustrații schematice ale migrării tangențiale și radiale. []{#_bookmark8.anchor}^9^ Un alt tip de moarte celulară este necroza, asociată cu inflamație. **Sinaptogeneza** este procesul prin care sunt generate sinapsele. Acest proces începe devreme prenatal, primele sinapse fiind descoperite în subplacă, de către specialistul croat în neuroștiințele dezvoltării Ivica Kostovic[^10^](#_bookmark9). Sinaptogeneza ia amploare când sarcina ajunge la termen, crescând de circa 10 ori în primele șase luni de viață postnatală și rămânând la acest nivel până în jurul pubertății, după care scade puțin. Studiile experimentale pe modele animale arată că nașterea prematură nu declanșează amplificarea sinaptogenezei și că aceasta se întâmplă doar atunci când dezvoltarea ajunge la termen[^11^](#_bookmark10). Estimările arată că, în cortexul vizual uman, se produc circa 2 × 10^11^ sinapse la nou-născut și, respectiv, 22 × 10^11^ când bebelușul are șase luni. Deci, la șase luni, în cortexul vizual uman se produc 10^10^ sinapse/zi sau circa 100000 de sinapse pe secundă! În jurul pubertății, producția de sinapse din cortexul vizual scade la circa 14 × 10^11^ și rămâne la acest nivel pe toată durata vieții adulte. Sinaptogeneza este urmată de un proces de **selecție sinaptică** (engl., *pruning*). În cortexul vizual uman, circa 42% din sinapsele inițiale vor fi eliminate. []{#_bookmark9.anchor}^10^ Molliver, M. E., Kostovic, I., & Van Der Loos, H. (1973). The development of synapses in cerebral cortex of the human fetus. *Brain Research*, *50*(2), 403-407. [[https://doi.org/10.1016/0006-8993(73)90741-5]](https://doi.org/10.1016/0006-8993(73)90741-5) []{#_bookmark10.anchor}^11^ Bourgeois, J. P., Jastreboff, P. J., & Rakic, P. (1989). Synaptogenesis in visual cortex of normal and preterm monkeys: evidence for intrinsic regulation of synaptic overproduction. *Proceedings of the National Academy of Sciences*, *86*(11), 4297-4301. [[https://doi.org/10.1073/pnas.86.11.4297]](https://doi.org/10.1073/pnas.86.11.4297) Un alt proces de dezvoltare implică **mielinizarea** nervilor și tracturilor. Mielinizarea începe prenatal, în jurul vârstei de 20 de săptămâni după concepție, când încep să fie mielinizați nervii spinali (mai întâi, rădăcinile motorii, iar, apoi, cele senzitive), continuă pe parcursul primului deceniu de viață postnatală (când sunt mielinizate inclusiv comisurile cerebrale, de exemplu), extinzându-se până la finele celui de-al doilea deceniu de viață postnatală, când se finalizează mielinizarea unor tracturi foarte mari din sistemul nervos central, cum ar fi sistemul reticular activator ascendent și tracturile care conectează regiuni corticale de asociație. Cu toate acestea, cea mai mare parte din tracturile din sistemul nervos central sunt mielinizate până în jurul vârstei de doi ani.