Taak 2: Neurotransmitters en Stemmingsstoornissen PDF

Taak 2 Hoe hebben neurotransmitters een rol bij stemmingsstoornissen? Hoe wordt daar op ingegaan bij behandeling? 1. Welke neurobiologische factoren spelen een rol bij stemmingsstoornissen? (wat is de rol van serotonine? wat is de rol van cortis...

Taak 2 Hoe hebben neurotransmitters een rol bij stemmingsstoornissen? Hoe wordt daar op ingegaan bij behandeling? 1. Welke neurobiologische factoren spelen een rol bij stemmingsstoornissen? (wat is de rol van serotonine? wat is de rol van cortisol? theorieën, hersendelen, HPA-as) Claes: De neurobiologie van stemmingsstoornissen, zoals depressie, wordt sterk beïnvloed door stress-gerelateerde mechanismen, waarbij de Hypothalamus- Hypofyse-Bijnieras (HPA-as) en neurotransmitters zoals serotonine en cortisol een centrale rol spelen. De rol van de HPA-as BELANGRIJK De HPA-as is een centraal systeem in de stressrespons en speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van depressieve stoornissen: Corticotropinevrijmakend hormoon (CRH): CRH, geproduceerd in de hypothalamus, stimuleert de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de hypofyse. ACTH activeert de bijnierschors om cortisol vrij te maken. Bij patiënten met een depressieve stoornis is er vaak sprake van een verhoogde CRH-productie, wat leidt tot een chronische activatie van de HPA-as​ Negatieve feedbackmechanismen: Normaal gesproken remt cortisol via glucocorticoïdreceptoren (GR) de activiteit van de HPA-as. Bij depressieve patiënten is dit mechanisme vaak verstoord, wat kan leiden tot verhoogde cortisolspiegels. Verminderde efficiëntie van de negatieve feedback kan worden veroorzaakt door genetische variaties of door chronische stress​. Taak 2 1  Cortisol en stress Verhoogde cortisolspiegels: Depressieve patiënten vertonen vaak subtiele stijgingen in de cortisolproductie, vooral bij melancholische depressies (= ernstige vorm van depressie die wordt gekenmerkt door diepe somberheid, verlies van plezier (anhedonie), lichamelijke veranderingen zoals gewichtsverlies en slaapstoornissen, en vaak een biologische oorzaak heeft) Chronische stress kan via positieve feedbackloops in de amygdala de afgifte van CRH en cortisol verder verhogen. Effecten op de hersenen: Verhoogde cortisolspiegels leiden tot structurele en functionele veranderingen in hersengebieden zoals de hippocampus, prefrontale cortex en amygdala. Dit kan bijdragen aan geheugenproblemen, verminderde cognitieve controle en verhoogde gevoeligheid voor stress. De rol van serotonine Serotonine en stemmingsstoornissen: Taak 2 2  Serotonine is een monoamine-neurotransmitter die betrokken is bij het reguleren van stemming, angst en eetlust. Bij depressieve patiënten is de beschikbaarheid van serotonine vaak verlaagd, wat bijdraagt aan symptomen zoals somberheid en anhedonie. Interacties met de HPA-as: Serotonine beïnvloedt de regulatie van de HPA-as via zijn effecten op de hypothalamus. Een verstoorde serotoninefunctie kan leiden tot een verhoogde HPA-as-activiteit​. Het serotoninetransportergen (5-HTTLPR) speelt een belangrijke rol. Individuen met genetische varianten die de serotoninebeschikbaarheid verminderen, zijn gevoeliger voor depressie bij blootstelling aan stress​. Genetische en vroege levensfactoren Genetische factoren: Genen die coderen voor CRH-receptoren, glucocorticoïdreceptoren en het serotoninetransportergen beïnvloeden de kwetsbaarheid voor depressie. Vroege stress en trauma: Misbruik, verwaarlozing of prenatale stress kunnen leiden tot blijvende ontregeling van de HPA-as. Dit verhoogt de kans op depressie op latere leeftijd​. Theorieën over neurobiologie en depressie Kindling-theorie: Chronische of herhaalde stress kan de gevoeligheid voor depressieve episoden verhogen, zelfs zonder directe stressfactoren. Monoamine-hypothese: Depressie wordt gedeeltelijk verklaard door een tekort aan neurotransmitters zoals serotonine, norepinefrine en dopamine. Neuroplasticiteit en BDNF: Taak 2 3  Verminderde hersenneurotrofische factor (BDNF) door stress of verhoogd cortisol kan leiden tot neuronale atrofie in hersengebieden die belangrijk zijn voor stemming en cognitie. Roelofs en Claes: Uit het artikel van Roelofs en Claes (2002) blijkt dat de etiologie van depressie sterk verweven is met neurobiologische mechanismen, waaronder deficiënties in de monoaminerge neurotransmissie, hyperactiviteit van de hypothalamus- hypofyse-bijnierschors-as (HPA-as), en genetische factoren. Rol van monoamines Monoamines (serotonine, noradrenaline en dopamine) spelen een sleutelrol in de neurobiologie van depressie. Verschillende theorieën proberen het verband tussen deze neurotransmitters en depressie te verklaren: Catecholaminetheorie: Introduceert noradrenaline (NA) als centraal in depressie, met name een functioneel tekort aan NA. Dit wordt gemeten via de afbraakproducten zoals MHPG in urine of cerebrospinaal vocht​. Permissive hypothese (gaat door op die hierboven): Suggereert dat een tekort aan serotonine (5-HT) de gevoeligheid voor depressie verhoogt, terwijl de ernst van depressie wordt beïnvloed door catecholaminetekorten. Monoaminehypothese: Veronderstelt een algemeen tekort aan monoamines in de hersenen. Deze hypothese wordt ondersteund door de werking van antidepressiva die monoamineoxidase remmen of heropname blokkeren​. die hierboven, pas na enkele weken symptomen verminderen terwijl het wel direct werkt. Receptortheorie: Richt zich op veranderingen in postsynaptische receptoren. Depressie wordt gekenmerkt door overgevoelige receptoren, die door antidepressiva worden gereguleerd via desensitisatie en downregulatie. downregulatie en desensitatie Hyperactiviteit van de HPA-as Taak 2 4  De HPA-as is cruciaal in de stressrespons en speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van depressie: Mechanisme: Bij stress geeft de hypothalamus corticotropinevrijmakend hormoon (CRH) af, wat leidt tot afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de hypofyse en vervolgens cortisolproductie in de bijnierschors. Cortisol helpt het lichaam om te gaan met stress​. Hyperactiviteit: Depressieve patiënten vertonen vaak een overactieve HPA- as, wat leidt tot verhoogde cortisolniveaus. Dit is zichtbaar in vergrote bijnieren en hypofyse en wordt vaak gekoppeld aan een verstoorde negatieve feedback van cortisol​. Gevolgen van hyperactiviteit: Toxisch effect van verhoogd cortisol op de hippocampus, wat kan leiden tot atrofie en verminderde neurogenese. Gedragsafwijkingen bij dieren die CRH-injecties krijgen, vergelijkbaar met symptomen van depressie bij mensen​. Chronische stress en trauma: Vroegkinderlijke trauma’s (zoals verwaarlozing of misbruik) kunnen levenslange HPA-as-dysfuncties veroorzaken​. Het state-effect verwijst naar veranderingen die gebonden zijn aan een tijdelijke situatie, zoals een ziekte of aandoening. In dit geval betekent het dat de ontregelde stressrespons, zoals een abnormale negatieve feedback van de HPA-as, samenhangt met de aanwezigheid van depressie en weer normaliseert wanneer de depressie verdwijnt (remissie). Met andere woorden, de ontregeling is afhankelijk van de huidige gemoedstoestand. Het trait-effect verwijst daarentegen naar blijvende kenmerken, onafhankelijk van de tijdelijke toestand. Dit betekent dat sommige mensen, zelf wanneer ze geen depressieve symptomen ervaren, een blijvende ontregeling in hun stressrespons laten zien. Deze blijvende ontregeling kan wijzen op een genetische aanleg voor stressgevoeligheid, die mogelijk bijdraagt aan de ontwikkeling van depressie. State-effect: tijdelijke ontregeling gebonden aan de depressieve episode Trait-effect: blijvende ontregeling, mogelijk door genetische aanleg, onafhankelijk van de huidige gemoedstoestand. Taak 2 5  Genetische factoren Erfelijkheid: Tweelingen- en adoptieonderzoek schat het genetische aandeel in depressie op 30-60% (tutorhandleiding 40%). Genetische predisposities zijn met name gerelateerd aan HPA-as-disfuncties. Depressie komt vaker voor bij beide leden van een eeneiige tweeling dan twee- eiige tweeling, dus genetische factoren zijn belangrijk (eeneiige hebben identieke genen) 2. Wat is de farmacologische behandeling van een depressieve stoornis? (volgorde belangrijk) ICT, voorbeelden college van soorten medicatie, website met dendrieten etc. (autoreceptor 5H-T & ACT) Video HEEL GOED BEGRIJPEN!!!: De farmacologische behandeling van een depressieve stoornis richt zich op het herstellen van een verstoord evenwicht in de hersenen, met name op het niveau van neurotransmitters in de synaptische spleet. Verschillende klassen van antidepressiva worden voorgeschreven, elk met een specifiek werkingsmechanisme dat invloed heeft op neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline, dopamine en andere 1. Selectieve Serotonine Heropnameremmers (SSRIs) COLLEGE VOOR WERKING HEEL BELANGRIJK, is het belangrijkste en uitgebreidste Werkingsmechanisme: SSRIs blokkeren de heropname van serotonine, waardoor de hoeveelheid beschikbare serotonine in de synaptische spleet toeneemt. Bekende voorbeelden: Fluoxetine (Prozac), Paroxetine, Sertraline (Zoloft), en Citalopram (vaak meest voorkomend maar staat niet in tutorhandleiding). Voordelen: Minder bijwerkingen in vergelijking met oudere middelen zoals MAOIs en TCAs. Meestal de eerste keus vanwege hun veiligheid en effectiviteit. Taak 2 6  Bijwerkingen: Slaapproblemen, gewichtsverandering, seksuele disfunctie, en in zeldzame gevallen serotoninesyndroom (een potentieel levensbedreigende aandoening bij overmaat aan serotonine). 2. Tricyclische Antidepressiva (TCAs) Werkingsmechanisme: TCAs blokkeren de heropnamekanalen van serotonine en noadrenaline, waardoor deze neurotransmitters langer in de synaptische spleet blijven en hun effect kunnen uitoefenen. Bekende voorbeelden: imipramine, clomipramine, amitryptiline, nortriptyline, dosulepine Bijwerkingen: Anticholinerge effecten zoals droge mond, obstipatie en wazig zien. Sedatie (verlagen bewustzijn) door effect op histaminereceptoren. Potentieel dodelijk bij een overdosis, wat monitoring noodzakelijk maakt. Toepassing: Worden tegenwoordig minder vaak gebruikt als eerste keus, maar zijn effectief voor specifieke subgroepen, zoals patiënten met ernstige depressie of bipolaire stoornissen. 3. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) Werkingsmechanisme: MAO-remmers remmen de werking van het enzym monoamine-oxidase. Dit enzym breekt neurotransmitters (zoals serotonine, noradrenaline en dopamine) af. Door dit proces te blokkeren, verhoogt de concentratie van deze neurotransmitters in de synaptische spleet. Bekende voorbeelden: tranylcypromin, fenelzine Voordelen: Effectief bij patiënten die niet reageren op andere behandelingen. Nadelen: Veel bijwerkingen (omdat het in de gehele circulatie komt), zoals interacties met andere medicijnen en voedingsmiddelen. Dit vereist een Taak 2 7  strikt dieet om te voorkomen dat stoffen zoals tyramine levensbedreigende reacties veroorzaken. Minder vaak voorgeschreven vanwege het hoge risico op bijwerkingen en interacties. 4. Nieuwere Antidepressiva Serotonine-Norepinefrine Heropnameremmers (SNRIs): Deze medicijnen, zoals Venlafaxine en Duloxetine, blokkeren de heropname van zowel serotonine als noradrenaline. Ze worden gebruikt bij depressie en ook bij pijnsyndromen. Norepinefrine-Dopamine Heropnameremmers (NDRIs): Bijvoorbeeld Bupropion (Wellbutrin). Dit werkt op noradrenaline en dopamine, zonder serotonine te beïnvloeden. Geschikt voor patiënten die niet reageren op serotoninegerichte middelen. Norepinefrine-Dopamine Vrijmakende Middelen (NDRAs): releasing agent Bevorderen de afgifte van deze neurotransmitters (noradrenaline en dopamine), wat leidt tot een verhoogde activiteit in de synaps. Serotonine dus niet het probleem → NDRis en NDRAs werken niet op serotonine maar kunnen toch mensen met een depressie helpen. Werking van SSRI’s (neurotransmitter receptor hypothese) 5-HT heropname remming → SSRI bindt zich aan het SERT eiwit, bevind zich in presynaptisch membraan. SERT normaal afgegeven door presynaptisch neuron in synapsspleet en daarna terug opgenomen in neuron (opnieuw verpakt voor afgifte). Door remming transporteiwit → SERT langer in de synapsspleet om effecten uit te oefenen. Taak 2 8  Er wordt weinig serotonine afgegeven in de synapsspleet, dit leidt ertoe dat de receptoren die normaal gesproken reageren op serotonine worden ge- upreguleerd. Receptoren worden in andere woorden extra gestimuleerd wanneer er een ligand (stofje die kan aangrijpen op een receptor) weinig aanwezig is om aan te maken, zodat er toch effect kan optreden. Op het moment dat je een SSRI gaat toedienen wordt de heropname van serotonine geremd (door transporteiwit te remmen), waardoor meer serotonine beschikbaar komt in de synapsspleet. Taak 2 9  Normaal gesproken vindt binding van serotonine (dendritisch) aan bepaalde autoreceptoren plaats die zorgen voor negatieve feedback: door binding SER wordt verdere transmissie in neuron geremd. Dit leidt er in eerste instantie toe dat er niet per se meer serotonine vrijkomt in de synapsspleet. Na verloop van tijd worden de autoreceptoren vanzelf minder gevoelig en gaan ze zelf downreguleren, de rem op de serotonine transmissie valt weg. Het neuron kan meer serotonine vrijgeven in de synapsspleet en uiteindelijk zorgen voor het anti depressieve effect. Tegelijkertijd worden de post synaptische receptoren minder gevoelig waardoor ze gaan downreguleren. Hierdoor worden bijwerkingen minder. Taak 2 10  3. Wat is de farmacologische behandeling voor een bipolaire stoornis? antidepressiva kan een manie veroorzaken, daarom switchen ze vaak naar een antipsychoticum SSRI’s triggeren ook een manie, daarom wordt er eerder gekozen voor een TCA andere therapieën: CGT en psycho-educatie (ook voor mensen erom heen) college: Lithium Anticonvulsiva (m.n. valproïnezuur, carbamazepine, lamotrigine) Antipsychotica Antidepressiva (uitlokking (hypo)manie, geen monotherapie bij BP I stoornis of BP II stoornis met gemengde kenmerken) → dus voorkeur om te combineren met andere middelen dat het risico op een manie niet verhoogd wordt Lithium Eerste keus bij onderhoudsbehandeling BP, vermindert recidieven (herhalingen) van zowel manie als depressie en verlaagt risico op suïcide. Ook effectief tijdens acute (manische) episoden BP en als additie aan antidepressivum bij unipolaire depressieve episode. Smalle therapeutische breedte → spectrum waarin geneesmiddel het juiste effect uitoefent (onder spectrum niet effectief genoeg, erboven lijdt het tot toxiciteit) → bij lithium is het dus smal waardoor je snel incorrect doseert → doseren op geleide van bloedspiegel Bijwerkingen bij langdurige behandeling; o.a. symptomen van nefrogene diabetes insipidus (veel dorst en plassen), nierfunctieverlies, hypothyreoïdie (schildklier) en hyperparathyreoïdie (bijnieren) Wordt helemaal uitgescheiden d.m.v. nieren → 70-80% wordt normaliter teruggeresorbeerd in nieren, net zoals natrium Taak 2 11  Lithium gedraagt zich een beetje zoals natrium in het lichaam: problemen met natrium → lithium kan verstoord raken Vroege symptomen lithiumintoxicatie: o.a. misselijkheid/braken, diarree, tremor, slaperigheid, ataxie, dysartrie Late symptomen: o.a. bewustzijnsdaling, hypertonie, nystagmus, bradycardie, ritmestoornissen, nierfalen, coma Anticonvulsiva/anti-epileptica Ingezet voor stemmingsstabilisator bij bipolaire stoornissen. Valproïnezuur of carbamazepine als alternatief voor of toevoeging aan lithium (als lithium niet goed werkt bijvoorbeeld) Zwangerschapspreventieprogramma van toepassing bij valproïnezuur (preventie voor aangeboren afwijkingen bij de foetus: vrouwen in de vruchtbare leeftijd liever niet hiermee behandelen) Cave geneesmiddelinteracties t.g.v. enzyminductie bij carbamazepine (veel inductie van leverenzymen, waardoor er veel interacties kunnen ontstaan met andere geneesmiddelen) Lamotrigine alleen effectief ter preventie bipolaire depressieve episoden (geen goede keus bij voornamelijk manische episoden) Langzame dosistitratie bij start noodzakelijk ter voorkoming huidreacties Antipsychotica Atypische antipsychotica: Bijvoorbeeld quetiapine, olanzapine of risperidon, vooral bij ernstige manieën, met of zonder psychotische symptomen. Clozapine meest effectieve AP, weinig bewegingsstoornissen Vanwege risico op agranulocytose (bloedbeeldafwijking, weinig witte bloedcellen dus niet opgewassen tegen infecties) geen voorkeursmiddel! Inzet bij therapieresistente psychose of delier/psychose bij Parkinson/Lewy body dementie Doseren a.h.v. bloedspiegel Taak 2 12  4. Hoe hebben nature en nurture invloed op stemmingsstoornissen? 3 vormen stress risicovol temperament sommigen hebben de neiging om zich bloot te stellen aan stressvolle levensomstandigheden positieve relatie genetische factoren depressie en opzoeken stressvolle gebeurtenissen (voornamelijk als ze stabiel zijn) Behandelalgoritme: kunnen redeneren waarom de volgorde > Afhankelijk van het type depressie wordt een specifieke behandelingsstrategie gevolgd: Gewone depressie/met melancholische kenmerken: Start met een SSRI of modern antidepressivum. Bij onvoldoende effect: overstappen naar een TCA. Daarna: lithium toevoegen of overgaan op een MAO-remmer. Als laatste optie (geen resultaat na 4-6 weken): ECT Atypische depressie: Start met een SSRI. Als tweede keuze: een klassieke MAO-remmer (bijv. fenelzine). Psychotische depressie: Start met een TCA, eventueel gecombineerd met een antipsychoticum. Bij onvoldoende effect: ECT. Taak 2 13  Learned-helplessness-model – Aangeleerde hulpeloosheid ontstaat wanneer mensen lang genoeg worden blootgesteld aan (onaangename) situaties waar ze geen controle over hebben. Ze worden passief en hulpeloos en blijven dat ook in situaties waarin er wel een uitweg mogelijk is. Het vermogen om te leren van nieuwe ervaringen is afgenomen. Cognitieve model van depressie (Becks) – depressie wordt veroorzaakt en in stand gehouden door dysfunctionele cognities. Vastzittende' gedachteschema's zorgen ervoor dat iemand niet meer in staat is mogelijkheden te zien om de eigen situatie te verbeteren. Deze negatieve spiraal werkt stress-verhogend. Verder blijken er tekorten in de executieve functies en het geheugen. Daarnaast krijgen negatieve ervaringen en gedachten de voorkeur en reageren depressieve patiënten sterker op negatieve feedback. Deze cognitieve veranderingen worden in verband gebracht met veranderingen in de functie van de prefrontal cortex en de hippocampus. Notes: DSM 5 criteria bij script taak 1 genen die betrekking hebben op aanmaak van serotonine etc. Summary 1. 2. 3. Taak 2 14 Taak 2 15