Module M115: Chimie des Molécules Bioactives & Santé PDF

Module M115: Chimie des Molécules Bioac ves & Santé Chapitre V: Typologie des apports des molécules bioac ves dans la santé Pr. El Rhaﬀari L Sommaire du chapitre I. Historique sur les molécules bioac ves et la santé II. Principaux champs d’applica on de la chimie dans la santé III. Généralité sur les eﬀets de molécules bioac ves sur la santé humaine IV. Types d’ac ons des molécules bioac ves sur la santé 1. Eﬀets bénéﬁques des molécules bioac ves 2. Eﬀets néfastes des molécules bioac ves V. Modalité d’ac ons de molécules bioac ves VI. Etude de cas de molécules bioac ves et santé humaine I. Historique sur les molécules bioac ves et la santé À la recherche de molécules bioac ves  Au début du XXe siècle, près de 80 % des médicaments étaient issus de sources naturelles quasi- exclusivement terrestres.  À l’heure actuelle, environ 60 % des an cancéreux et 75 % des composés an -infec eux sont cons tués par des substances naturelles ou leurs dérivés.  Les travaux portant sur la puriﬁca on et la caractérisa on structurale de molécules bioac ves sont nombreux;  Si les plantes terrestres ont été largement étudiées, les organismes marins cons tuent une source proliﬁque, et encore peu explorée, en molécules par culièrement originales.  La chimie est souvent un moyen de développer davantage les molécules bioac ves La Nature pousse également les chimistes à développer des méthodologies de synthèse élaborées aﬁn, notamment, de:  Res tuer ﬁdèlement l’asymétrie des édiﬁces moléculaires naturels ;  Elargir le panel structural;  Améliorer les propriétés pharmacologiques de certaines molécules naturelles sélec onnées par exemple via des approches ethnopharmacologiques. Hormis la synthèse totale, la produc on de substances d’intérêt thérapeu que peut être mise en œuvre par un biais biotechnologique. Par exemple:  la compréhension des voies métaboliques des organismes producteurs pourrait perme re de mieux appréhender et d’op miser la biosynthèse de composés ac fs;  des substances d’intérêt peuvent être obtenues à par r de composés ou d’extraits naturels grâce à l’u lisa on d’enzymes; II. Principaux champs d’applica on de la chimie dans la santé La chimie intervient dans plusieurs domaines de la sante, elle va bien au-delà du médicament. On la retrouve dans les diﬀérentes sphères suivantes. 1. Préven on Les molécules bioac ves peuvent Intervenir en amont dans le con nuum de soins et agir en préven on et en promo on de la santé, elles ont toute leur per nence pour perme re aux individus d’avoir un plus grand contrôle sur leur santé et pour diminuer les facteurs de risque associés aux probléma ques de santé. 2. Compréhension des pathologies La chimie intervient dans la compréhension des maladies et des mécanismes moléculaires qui conduisent à une pathologie donnée ; par exemple dans le cas du diabète, de l’hypertension, la maladie de Parkinson, la dépression, le cancer… 3. Recherche et mise au point des médicaments La thérapeu que par la recherche et la mise au point des médicaments ou solu ons (médicament + disposi fs médicaux) sont suscep bles de soulager les souﬀrances, de corriger des voies physiologiques ≪ égarées≫ (c’est-a-dire qu’elles ne fonc onnent pas comme avant), de retarder l’appari on de nouveaux symptômes plus graves et améliorer le quo dien des pa ents. 4. Ou ls et objets pour faciliter la compréhension du vivant Il s’agit de nouveaux ou ls et objets (molécules, matériaux…) qui perme ent ou facilitent la compréhension du vivant, comme en corriger certains dysfonc onnements : par exemple puces a ADN, de nouvelles techniques d’imagerie (pour la compréhension et le suivi), des biomatériaux comme les implants, les prothèses, les cœurs ar ﬁciels…(pour corriger des dysfonc onnements fonc onnels comme structuraux). 5. Ou ls de diagnos c et de suivi de l’évolu on des maladies Il s’agit des ou ls moléculaires de diagnos c et de suivi de l’évolu on d’une maladie ou de l’impact d’un traitement ; par exemple, suivi du taux du cholestérol ou du sucre dans le sang (préven on des maladies cardiovasculaires, des a eintes rénales…), suivi de marqueurs des diﬀérents cancers avec comme exemple phare, le cancer de la prostate… Exemple de la chimie dans l’apport thérapeu que par les médicaments Un médicament c’est d’abord une molécule chimique ! Si l’informa que est la révolu on du XXIème siècle, celle du XXème siècle reste le médicament. En eﬀet au début du XXème siècle, on connait quelques séda fs contre la douleur (en par culier l’aspirine découverte par Hippocrate en 380 avant notre ère) mais encore rien de véritablement eﬃcace dans un domaine qui fait des ravages, celui des an -infec eux. Comment fait-on pour découvrir et me re sur le marché un médicament ? Tout d’abord, il faut savoir que le parcours est long, voire même parfois très long. La nouveauté passe surtout par l’observa on Il faut commencer par trouver la bonne idée sur la base des connaissances et de l’éduca on acquises. La plupart des exemples nous enseignent que pour l’essen el, les bonnes idées ont comme origine l’observa on et plus par culièrement celle de la nature et son équilibre. Il faut souligner qu’entre la découverte dans le laboratoire d’un candidat médicament et le moment ou, reconnu eﬃcace et sans danger, il sera mis sur le marché, le cheminement est long et rempli d’obstacles (cf. Fig. ). Au terme du processus, un seul médicament sur plusieurs milliers testes sera commercialisé et ce, après l’interven on d’une mul tude d’acteurs aux mé ers diﬀérents (chimistes, pharmaciens, informa ciens, physiciens, médecins, pa ents, ﬁnanciers, juristes…). De l’idée a la mise sur le marché d’un nouveau médicament : un long cheminement. Le chimiste y ent un rôle fondamental. C’est lui qui mène le jeu dans la première phase du processus d’élabora on des médicaments, le ≪discovery≫ : l’étape ou l’on iden ﬁe une molécule ac ve. Un exemple typique qui a duré presque 30 ans : la découverte du taxol et taxotère, une histoire et un déﬁ de chimiste Le taxol substance an cancéreuse présentait dans les années 1970 un avantage majeur par rapport a la chimiothérapie existante. Alors que la majorité des thérapeu ques avaient comme cible directe le matériel géné que (ADN), le taxol ciblait plutôt une protéine, la tubuline, nécessaire a la division de la cellule cancéreuse et son développement. Le taxol est un extrait de l’if, arbuste présent dans les forêts primaires de l’Ouest. Découvert dans les années 1960 puis caractérise dans les années 1970, il a du par la suite subir de mul ples modiﬁca ons chimiques par des équipes françaises a Gif-sur-Yve e (CNRS, Essonne) pour conduire au taxotère, médicament largement u lise pour son eﬃcacité dans les cancers des ovaires, poumons… Le taxol et le taxotère, molécules an cancéreuses, sont obtenus à par r de la 10-désacétylbacca ne III, un composé naturel présent dans les aiguilles de l’if européen. Le taxol est préparé par acétyla on de l’hydroxyle (groupement OH) du carbone 10 de la 10-désacétylbacca ne III, et estériﬁca on avec l’acide correspondant à la chaîne latérale du taxol. De façon iden que, le taxotère est préparé à par r de l’acide correspondant à sa chaîne latérale et de la 10-désacétylbacca ne III. III. Généralité sur les eﬀets de molécules bioac ves sur la santé humaine Les substances peuvent avoir divers eﬀets sur la santé humaine, qui dépendent:  de leur nature,  de leur concentra on,  de la durée d'exposi on  et de la voie d'exposi on (inhala on, inges on, contact cutané, etc.). Il est essen el de comprendre les eﬀets des substances sur la santé humaine pour minimiser les risques et promouvoir un environnement sain. La préven on, l'éduca on et la réglementa on jouent un rôle crucial dans la protec on de la santé publique. Ac ons de catégories de substances sur la santé : substances chimiques, substances biologiques, Substances psychoac ves, Polluants environnementaux, Addi fs alimentaires et conservateurs 1. Substances chimiques  Toxiques : Certaines substances chimiques, comme les métaux lourds (plomb, mercure), peuvent provoquer des eﬀets néfastes sur le système nerveux, les reins et d'autres organes;  Carcinogènes : Des substances comme l'amiante ou certains hydrocarbures aroma ques polycycliques (HAP) sont reconnues pour leur poten el à provoquer des cancers;  Perturbateurs endocriniens : Des produits chimiques comme le bisphénol A (BPA) peuvent interférer avec le système hormonal, entraînant des problèmes de reproduc on et des malforma ons congénitales; 2. Substances biologiques  Pathogènes : Les bactéries, virus, champignons et parasites peuvent causer des infec ons et des maladies. Par exemple, le virus de l'immunodéﬁcience humaine (VIH) et Hélicobacter pylori dans le tube diges f les sont des agents pathogènes connus pour leurs eﬀets dévastateurs sur la santé.  Allergènes : Certaines substances, comme le pollen, les acariens ou certains aliments, peuvent provoquer des réac ons allergiques, allant de l'ur caire à des chocs anaphylac ques. 3. Substances psychoac ves  S mulants : La caféine et d'autres s mulants peuvent augmenter la vigilance, mais une consomma on excessive peut entraîner de l'anxiété ou des troubles du sommeil.  Drogues : Des substances comme l'alcool, le tabac, et d'autres drogues illicites (Le delta-9- tétrahydrocannabinol (THC) peuvent avoir des eﬀets néfastes sur la santé physique et mentale, entraînant des dépendances, des maladies chroniques et des troubles psychologiques. 4. Polluants environnementaux  Dans l’air : Les par cules ﬁnes, le dioxyde de soufre et d'autres polluants atmosphériques peuvent causer des maladies respiratoires, cardiovasculaires et des eﬀets sur le développement neurologique chez les enfants.  Dans l’eau : La contamina on de l'eau par des produits chimiques ou des agents pathogènes peut entraîner des maladies gastro-intes nales et d'autres problèmes de santé.  5. Addi fs alimentaires et conservateurs Certains addi fs peuvent provoquer des réac ons indésirables chez certaines personnes, comme des intolérances ou des allergies. D'autres, comme les nitrates, peuvent avoir des eﬀets à long terme sur la santé. Exemple d’étude sur les Polyphénols (cas du resvératrol) Préven on nutri onnelle des cancers De nombreuses études épidémiologiques et expérimentales suggèrent que les polyphénols sont d'intérêt en raison de leurs propriétés:  an oxydantes,  an -inﬂammatoire,  an virale,  neuroprotectrice,  cardioprotectrice  et an cancérigènes. Parmi ces composés, le resvératrol (RSV):  retrouvé dans le raisin,  est l'un des microcons tuants principal responsable des bienfaits pour la santé  et pourrait prévenir des pathologies graves telles que les cancers  peut limiter les processus neurodégénéra fs. Des équipes ont montré que ces propriétés an cancéreuses pouvaient être reliées à la capacité du RSV de stopper la progression du cycle cellulaire, ou encore à déclencher la mort des cellules tumorales par apoptose. Il a été montré que le RSV pouvait agir comme un agent chimiosensibilisant aux médicaments an cancéreux ou aux cytokines. Ce e sensibilisa on des cellules tumorales avec le RSV serait due, au moins en par e, à une modiﬁca on lipidique des microdomaines membranaires avec la forma on facilitée d'un complexe de signalisa on inducteur de mort. Ceci suggère que la redistribu on des récepteurs de mort dans les radeaux lipidiques induite par le RSV serait une étape essen elle dans son eﬀet sensibilisant. De plus, le RSV serait capable de sensibiliser des cellules cancéreuses résistantes aux agents thérapeu ques ou aux cytokines. Pour ﬁnir, il a été mis en évidence une modula on d’expression des miRNA 663 et 155 impliquées dans le processus inﬂammatoire lors de traitements au RSV. IV. Types d’ac ons des molécules bioac ves sur la santé 1. Eﬀets bénéﬁques des molécules bioac ves Les molécules bioac ves sont des composés présents dans les aliments qui ont des eﬀets bénéﬁques sur la santé. Elles peuvent jouer un rôle important dans la préven on de maladies et la promo on du bien-être. Les molécules bioac ves jouent un rôle crucial dans la santé humaine. Une alimenta on riche en fruits, légumes, grains en ers, noix et graines permet d'op miser l'apport de ces composés bénéﬁques. Il est important de privilégier une alimenta on variée et équilibrée pour maximiser les eﬀets posi fs sur la santé. En bas une typologie des apports des molécules bioac ves dans la santé : 1.1. An oxydants L'ac vité an oxydante désigne la capacité des an oxydants à empêcher l'oxyda on des molécules en évitant l'appari on d'événements en chaîne oxyda ve et la généra on d'électrons stables non réac fs. Les an oxydants neutralisent les eﬀets néfastes des radicaux libres en piégeant leurs électrons, ce qui les rend moins ac fs. Un radical libre (RL) est un atome qui se caractérise par la présence d'un électron célibataire, c'est-à-dire non apparié, ce qui le rend instable et par culièrement agressif vis-à-vis des molécules environnantes. 1.1. An oxydants Exemples d’an oxydants : Vitamines C et E, ﬂavonoïdes, polyphénols. Bienfaits : Protègent les cellules contre le stress oxyda f, réduisent le risque de maladies chroniques comme le cancer et les maladies cardiovasculaires, vieillissement précoce des cellules…. Sources d’an oxydants Système de défense an oxydant 1.2. An -inﬂammatoires Exemples : Curcumine (curcuma), acides gras oméga-3, resvératrol. Bienfaits : Réduisent l'inﬂamma on dans le corps, ce qui peut aider à prévenir des maladies comme l'arthrite, les maladies cardiaques et certaines maladies neurodégénéra ves. Mécanisme poten el d’ac on des polyphénols dans l’inhibi on de l’inﬂamma on (CF. Figure en bas) Les polyphénols peuvent cibler l’espèce réac ve de l’oxygène (ERO) pour réduire le stress oxyda f. (1) La réduc on des ER0 pourrait réduire le nombre de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMPs); (2) La réduc on des ERO pourrait également arrêter la phosphoryla on de l’Iκ B kinase (IKK), ce qui bloquerait la dissocia on de l’Iκ B de NF-κ B ; (3) Les ROS pourraient directement phosphoryler l’Iκ B, ce qui pourrait être évité par les polyphénols. Ces voies inhiberaient la transloca on nucléaire du NF-κ B. Par conséquent, la modula on de la réponse inﬂammatoire. Le NF-κB induit l'expression de divers gènes pro-inﬂammatoires, notamment ceux codant pour les cytokines et les chimiokines, et par cipe également à la régula on de l'inﬂammasome. De plus, le NF-κB joue un rôle essen el dans la régula on de la survie, de l'ac va on et de la diﬀérencia on des cellules immunitaires innées et des cellules T inﬂammatoires. 1.3. Prébio ques et Probio ques Exemples : Fibres alimentaires (inuline, fructo-oligosaccharides), bactéries lac ques. Bienfaits : Favorisent la santé intes nale, améliorent la diges on et renforcent le système immunitaire. Cas de l’inuline (Polysaccharide végétale) 1.4. Composés an cancer Exemples : Glucosinolates (présents dans les crucifères), lycopène (tomates), quercé ne. Bienfaits : Peuvent inhiber la croissance des cellules cancéreuses et réduire le risque de certains types de cancer. La quercé ne est un ﬂavonoïde que nous pouvons extraire des caperons, il a de mul ples fonc ons dans l'organisme. Ses propriétés an oxydantes et an -inﬂammatoires en font une substance très bénéﬁque pour la santé. Parmi les principales fonc ons de la quercé ne, on trouve : Protec on cellulaire : La quercé ne agit comme an oxydant, protégeant les cellules des dommages causés par les radicaux libres. Sou en au système immunitaire : Elle aide à renforcer le système immunitaire, le rendant plus résistant aux maladies et aux infec ons. Réduc on de l'inﬂamma on : En ayant des propriétés an -inﬂammatoires, la quercé ne peut aider à réduire l'inﬂamma on dans le corps, soulageant ainsi les symptômes de maladies telles que l'arthrite. Améliora on de la santé cardiovasculaire : Certaines études suggèrent que la quercé ne peut avoir des eﬀets bénéﬁques sur la santé du cœur, aidant à réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Le mécanisme d’ac on de la quercé ne en tant qu’an oxydant: La molécule possède à la fois des propriétés an oxydantes et propriétés pro-oxydantes. La propriété an oxydante ou pro-oxydante dépend principalement de la concentra on de quercé ne et l’état redox de la cellule. À faible concentra ons la quercé ne agit comme un an oxydant À concentra ons élevées elle se comporte comme prooxydants. La propriété pro-oxydante de la quercé ne est a ribuée à la préven on de la croissance des tumeurs. 1.5. Molécules cardioprotectrices Exemples : Acides gras monoinsaturés (huile d'olive), stérols végétaux. Bienfaits : Aident à réduire le cholestérol LDL, améliorent la santé cardiovasculaire et diminuent le risque de maladies cardiaques. L’acide oléique: o Augmente les taux sanguins de cholestérol HDL, ou "bon cholestérol’’ ; o Abaisse les taux sanguins de LDL, ou « mauvais cholestérol »; o Réduit le risque de maladies cardiovasculaires, comme les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux, o Améliore la santé en général grâce à sa propriétés an -inﬂammatoires, an oxydantes et an microbiennes o Peut également protéger les cellules nerveuses du cerveau, ce qui peut aider prévenir les maladies neurodégénéra ves telles que la maladie d'Alzheimer. 1.6. Nutriments essen els Exemples : Vitamines (A, D, B12), minéraux (zinc, sélénium). Bienfaits : Essen els pour le bon fonc onnement du métabolisme, le système immunitaire et la santé globale. La vitamine D contribue au main en d’une ossature normale, à la croissance et au développement osseux normaux des enfants, à l’absorp on et à l’u lisa on normale du calcium et du phosphore, ainsi qu'au fonc onnement normal du système immunitaire. 1.7. Composés neuroprotecteurs Exemples : Acides gras oméga-3, ﬂavonoïdes (présents dans le chocolat noir et les baies). Bienfaits : Sou ennent la santé cogni ve, peuvent réduire le risque de maladies neurodégénéra ves comme Alzheimer. (Voir cas de la quercé ne) 1.8. Molécules an -diabé ques Exemples : Polyphénols (présents dans le thé vert), ﬁbres solubles. Bienfaits : Aident à réguler la glycémie et à améliorer la sensibilité à l'insuline. Les polyphénols, tels que les ﬂavonoïdes, l'acide phénolique et les s lbènes, cons tuent un groupe important et hétérogène de composés phytochimiques présents dans les aliments d'origine végétale. Résumé des mécanismes poten els reliant les polyphénols à l’améliora on de l’homéostasie du glucose (CF Figure en bas). ↑, increase; ↓, decrease; ↔, maintenance of stability. * 90%–95% of the ingested polyphenols reach the colon. SGLT1, sodium-dependent glucose transporter; GLUT4, glucose transporter 4; PI3K, phosphoinosi de 3-kinase; AMPK, 5′ adenosine monophosphate-ac vated protein kinase; NF-κB, nuclear factor kappaB; COX2, cyclooxygenase-2 protein; CRP, C-reac ve protein; IL-6, interleukin 6; TNFα, tumor necrosis factor α; ACO-1, acyl CoA oxidase-1; CPT-1 β, carni ne palmitoyl transferase-1β; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; FOXO1, forkhead box protein O1; MCP-1, monocyte chemoa ractant protein-1; IRS2, insulin receptor substrate 2; GK, glucokinase; AC0-1, acyl CoA oxidase-1; G6Pase, glucose-6-phosphatase. 1.9. Composés an microbiens Exemples : Allicine (ail), huiles essen elles (thym, origan). Bienfaits : Possèdent des propriétés an bactériennes et an fongiques, contribuant à la préven on des infec ons. Mécanisme d'ac on des huiles essen elles sur la cellule bactérienne Diﬀérents mécanismes d'ac vité an bactérienne des huiles essen elles ont été proposés. Les huiles essen elles déstabilisent principalement l'architecture cellulaire, entraînant la dégrada on de l'intégrité de la membrane et une perméabilité accrue, ce qui perturbe de nombreuses ac vités cellulaires, notamment la produc on d'énergie, le transport membranaire et d'autres fonc ons de régula on métabolique, et entraînant une fuite de composants cellulaires et une perte d'ions Les HE vont perturber divers processus vitaux tels que les processus de conversion d'énergie, le traitement des nutriments, la synthèse des macromolécules structurelles et la sécré on de régulateurs de croissance. De plus, des études récentes ont démontré que certains composés végétaux peuvent inhiber eﬃcacement les pompes à eﬄux impliquées dans les mécanismes de résistance aux an bio ques. Tous ces événements peuvent être responsables de la coagula on des composants cellulaires internes du cytoplasme et de la rupture des liaisons entre les couches lipidiques et protéiques. 2.1. Produits chimiques toxiques Pes cides : U lisés en agriculture, certains pes cides peuvent être nocifs pour la santé humaine, provoquant des eﬀets à court et à long terme. Métaux lourds : Le plomb, le mercure et le cadmium peuvent s'accumuler dans l'organisme et causer des problèmes de santé graves. Cas du cadmium Reconnu cancérogène, mutagène et toxique pour la reproduc on, le cadmium entraîne chez l’être humain des a eintes rénales et une fragilité osseuse lors d’une exposi on prolongée, notamment par voie orale via l’alimenta on et l’eau de boisson. 2.2. Addi fs alimentaires : Colorants ar ﬁciels : Certains colorants alimentaires ont été associés à des réac ons allergiques et à des problèmes de comportement chez les enfants. Conservateurs : Des substances comme les nitrites et les sulﬁtes peuvent provoquer des réac ons indésirables chez certaines personnes. Exemples d’addi fs et d’eﬀets 2.3. Composés organiques vola ls (COV) En tant que polluants de l’air, les composés organiques vola ls, appelés aussi COV, désignent toutes les molécules extrêmement vola les : on parle de toutes les molécules formées d’atomes d’hydrogène et de carbone (hydrocarbures), ainsi que les molécules d’azote, de chlore, de soufre, ou d’oxygène. Il s’agit donc d’une mul tude de substances qui peuvent être d’origine naturelle (substances biogéniques) ou d’origine humaine (substances anthropiques). Les composés organiques vola ls (COV) sont alors un mélange de gaz, de vapeurs et d’odeurs qui s’évaporent plus ou moins rapidement selon la température ambiante. Présents dans de nombreux produits ménagers, les COV peuvent provoquer des irrita ons des voies respiratoires et des eﬀets à long terme sur la santé. Les COV ont des répercussions signiﬁca ves sur la santé humaine. À court terme, l'exposi on peut causer des irrita ons oculaires, respiratoires et des maux de tête. À long terme, les risques s'étendent à des maladies plus graves, telles que les cancers et les troubles neurologiques. Des études me ent en lumière le lien entre l'exposi on prolongée aux COV et l'augmenta on des maladies respiratoires chroniques, ainsi que des impacts sur la qualité de vie. Les COV les plus fréquents dans l'air sont l'acétaldéhyde, le benzène, le dichlorométhane, le formaldéhyde, le perchloroéthylène, le toluène, le xylène. L'acétaldéhyde est classé cancérogène possible (Groupe 2B) (eﬀets cancérogènes sur les voies respiratoires chez des animaux de laboratoire) 2.4. Substances cancérigènes : Amiante : U lisé dans le passé dans la construc on, l'exposi on à l'amiante est liée à des cancers du poumon et à d'autres maladies respiratoires. Benzène : Présent dans certains produits chimiques et carburants, le benzène est un cancérigène connu. Cas du benzène Le métabolisme du benzène se produit essen ellement dans le foie mais aussi dans les poumons, avec un métabolisme ultérieur dans la moelle osseuse: 1) Oxyda on en oxyde de benzène (OB) par le cytochrome P450 2E1; 2) transforma on de (OB) en phénol, puis en catéchol et hydroquinone métabolites, qui peuvent être conver s en éléments nocifs. L’OB peut être transformé en dihydrodiol de benzène, qui peut être changé en catéchol, et il y a aussi la possibilité pour la généra on de métabolites aldéhydes. Les métabolites du benzène peuvent se rassembler dans la moelle osseuse où les hémoprotéines peroxydases ac vent des métabolites phénoliques en radicaux semiquinone générant des espèces réac ves de l’oxygène, causant d’autres dommages aux cellules de la moelle osseuse, qui pourrait être essen el pour le déterminisme des maladies hématologiques. 2.5. Perturbateurs endocriniens : Un perturbateur endocrinien est une substance (ou un mélange de substances), qui altère les fonc ons du système endocrinien (ou hormonal) et de ce fait induit des eﬀets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous) – popula ons Bisphénol A (BPA) : U lisé dans la fabrica on de plas ques, le BPA peut interférer avec le système hormonal. Phtalates : U lisés pour assouplir les plas ques, ils sont également associés à des eﬀets néfastes sur la santé reproduc ve. 2.6. Substances présentes dans le tabac : Le tabac con ent de nombreuses molécules nocives, dont la nico ne, le goudron et le monoxyde de carbone, qui sont responsables de divers problèmes de santé, y compris le cancer et les maladies cardiovasculaires. La nico ne exerce des eﬀets oncogéniques poten els principalement par l’intermédiaire de récepteurs nico niques à l’acétylcholine, sans impliquer les voies de signalisa on ou d’autres récepteurs. Des examens récents ont reconnu le lien entre la nico ne et un certain type de tumeur. Cependant, il n’existe pas de vue d’ensemble systéma que sur les voies de signalisa on liées à la nico ne via des récepteurs ou non dans une variété de tumeurs. La liste des cancers liés à la nico ne s’élargit et comprend actuellement le carcinome pulmonaire, ainsi que les cancers du col de l’utérus, du côlon, du pancréas, du sein, du foie, de la vessie, de la tête et du cou, y compris le nasopharynx, la langue et la cavité buccale. 2.7. Polluants atmosphériques : Par cules ﬁnes (PM2.5 et PM10) : Ces par cules peuvent pénétrer dans les poumons et causer des problèmes respiratoires et cardiovasculaires. Dioxyde de soufre et oxydes d'azote : Ces gaz peuvent provoquer des irrita ons des voies respiratoires et contribuer à des maladies chroniques. Pénétra on des par cules ﬁnes dans les voies respiratoires L’inhala on de par cules s mule les eﬀets extrapulmonaires sur le système cardiovasculaire par trois voies biologiques : (1) stress oxyda f et inﬂamma on systémique; (2) transloca on directe dans la circula on systémique; et (3) perturba on du système nerveux autonome (SNA) V. Modalité d’ac ons de molécules bioac ves Les molécules peuvent agir sur la santé humaine de diverses manières, en fonc on de leur structure chimique, de leur mécanisme d'ac on et de leur cible biologique. Ces modes d'ac on illustrent la complexité des interac ons entre les molécules et les systèmes biologiques. La recherche con nue d'explorer ces interac ons pour développer de nouveaux traitements et améliorer la santé humaine. Voici quelques modes d'ac on courants : 1. Inhibi on enzyma que : Certaines molécules, comme les médicaments an -inﬂammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibent des enzymes spéciﬁques (par exemple, la cyclooxygénase) pour réduire la produc on de médiateurs inﬂammatoires. Les an -inﬂammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la cyclo-oxygénase (COX), qui catalyse la forma on des prostaglandines à par r de l'acide arachidonique. Le complexe COX est cons tué d'au moins 2 enzymes, régulées de façon diﬀérente:  COX-1 est exprimée dans tous les ssus et régule de nombreuses ac ons des prostaglandines;  COX-2 est induite durant le processus inﬂammatoire au niveau des cellules immunitaires et des ssus impliqués dans les événements pyré ques et thrombogènes. Le développement d'antagonistes spéciﬁques de COX-2 (an -COX-2) a permis la mise au point d'agents an -prostaglandines puissants ne possédant pas les nombreux eﬀets secondaires a ribués habituellement aux AINS non spéciﬁques. Les an -inﬂammatoires non-stéroïdiens (AINS) représentent l’une des classes de médicaments les plus u lisées dans le monde. Ils sont couramment prescrits et consommés comme antalgiques et/ou an pyré ques et leur emploi est parfois banalisé. En raison de leur propriétés an -inﬂammatoires et analgésiques, les AINS sont indiqués dans le traitement de mul ples aﬀec ons parmi lesquelles la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrose, la ﬁèvre rhuma smale, les thromboses, la péricardite, la maladie de Kawasaki, la gou e, la spondylarthrite ankylosante, la dysménorrhée, le canal artériel persistant, l’arthrite juvénile, l’arthrite psoriasique, le syndrome de Reiter, le lupus érythémateux systémique. Les AINS sont également couramment u lisés pour le contrôlé des douleurs musculaires et squele ques ainsi que les maux de tête. Les AINS exercent leurs eﬀets en inhibant la cyclooxygénase (COX). Cet enzyme assure la première étape de la conversion de l’acide arachidonique en diverses prostaglandines. Deux isoformes principales de l’enzyme COX ont été iden ﬁées : COX-1 et COX-2. COX-1 est cons tu vement exprimé dans de nombreux ssus et contribue physiologiquement au main en de la fonc on rénale, à la protec on de la muqueuse gastrique, et est impliquée dans la régula on de l’agréga on plaque aire. La synthèse de COX-2 est induite par des cytokines et des facteurs de croissance pro-inﬂammatoires. Synthèse des prostaglandines et inhibi on par AINS Le précurseur des prostaglandines, l’acide arachidonique, présent sous forme estériﬁée dans les membranes cellulaires, est mobilisé sous l’eﬀet de nombreux s muli par la phospholipase A2 et oxydé par la cyclo-oxgénase en endoperoxides (PGG2) et par la suite transformé en PGH2. Ce dernier est isomérisé ou transformé en divers prostanoïdes en fonc on de la distribu on cellulaire et ssulaire des enzymes spéciﬁques de synthèse. L’inﬂamma on regroupe un ensemble de phénomènes survenant à un point d’irrita on. A la suite d’une blessure, d’une infec on, d’un trauma sme ou après un acte chirurgical, il se crée dans l’organisme une inﬂamma on. Une inﬂamma on se manifeste par 4 signes principaux : Une chaleur (l’endroit concerné est chaud au toucher) ; Une rougeur de la peau ; Une tuméfac on (un gonﬂement de l’endroit en ques on) ; Une douleur (qui peut être modérée ou forte). Ac ons des médicaments an -inﬂammatoires Les an -inﬂammatoires non stéroïdiens (AINS) sont des molécules qui vont agir en bloquant l'ac on de la cyclo-oxygénase (COX), une protéine qui intervient dans une cascade de réac ons abou ssant à la forma on de prostaglandines impliquées dans l'inﬂamma on. La COX existe sous deux formes : la COX-1, qui est plutôt impliquée dans l'agréga on des plaque es et au niveau de l'estomac alors que la COX-2 est plus spéciﬁque de l'inﬂamma on et de la ﬁèvre. Ainsi, en provoquant l'inhibi on des deux COX, ils entraînent une baisse des quan tés de prostaglandines et de thromboxane produites, et engendrent donc : une baisse de l'inﬂamma on ; une diminu on de la ﬁèvre ; une baisse de l'agréga on des plaque es ; une diminu on de la protec on de l'estomac. 2. Modula on des récepteurs : De nombreuses molécules agissent en se liant à des récepteurs sur les cellules, ce qui peut ac ver ou inhiber des voies de signalisa on. Par exemple, les agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques sont u lisés pour traiter l'asthme en dilatant les voies respiratoires. Est adrénergique toute cellule nerveuse qui agit en libérant ou en recevant de l'adrénaline (épinéphrine) ou de la noradrénaline (norépinéphrine). Les ﬁbres nerveuses qui libèrent de la noradrénaline (neuromédiateur le plus courant) sont appelées ﬁbres adrénergiques. La s mula on du système nerveux sympathique ou l'u lisa on d’agonistes adrénergiques (médicaments sympathomimé ques) peuvent entraîner : o une dilata on des pupilles et des bronchioles; o augmenta on de fréquence cardiaque; o Contrac on de vaisseaux sanguins; o Détente des muscles du tractus gastro-intes nal, de la vessie et de l'utérus, diminuant ainsi les contrac ons. La noradrénaline exerce ses eﬀets centraux via quatre récepteurs couplés à des protéines G :  le récepteur α -1,  le récepteur α -2,  le récepteur β -1  et le récepteur β -2. Ces récepteurs sont à la fois pré- et post-synap ques. Les bronchodilatateurs du groupe des bêta-agonistes, également appelés bêta-adrénergiques, sont des médicaments à courte durée d'ac on. Ils sont u lisés pour traiter et prévenir la bronchoconstric on, la contrac on anormale des muscles de la paroi des bronches. Ils sont le plus souvent administrés par voie inhalée. Exemple Ventoline en cas de crise d’asthme. Le mécanisme d’ac on des bronchodilatateurs bêta-2 s mulants est en rapport avec leur propriété agoniste spéciﬁque des récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique. L’ac va on des récepteurs bêta-2 adrénergiques persiste pendant 4 heures pour les molécules de courte durée d’ac on, 12 à 24 heures pour celles de longue durée d’ac on. 3. Interférence avec la synthèse des acides nucléiques : Certains médicaments an cancéreux, comme les analogues de nucléo des, perturbent la réplica on de l'ADN ou la synthèse de l'ARN, empêchant ainsi la proliféra on cellulaire. En médecine, plusieurs analogues de nucléosides sont employés comme an viraux ou an cancéreux. Ils sont généralement administrés sous forme de nucléosides et transformés en nucléo des à l'intérieur de la cellule, car les nucléo des qui sont chargés traversent diﬃcilement les membranes cellulaires. Les analogues nucléosidiques sont des composés synthé ques composés d'une nucléobase (adénine, cytosine, guanine ou thymine) et d'une molécule de sucre, liées par une liaison glycosidique. Ces analogues peuvent agir comme des inhibiteurs compé fs de la synthèse de l'ADN ou de l'ARN viral en s'incorporant dans la chaîne d'acide nucléique en croissance, conduisant à l'arrêt prématuré de la réplica on. Ce mécanisme les rend eﬃcaces contre les infec ons virales, notamment le VIH, l’hépa te B et l’herpès. Le plus communément u lisé est l’aciclovir : le cycle du sucre étant remplacé par une structure en chaîne ouverte. 4. Modiﬁca on de la perméabilité cellulaire : Certaines molécules peuvent aﬀecter la membrane cellulaire, modiﬁant ainsi la façon dont les ions et les nutriments entrent et sortent des cellules. Cela peut avoir des eﬀets sur la fonc on cellulaire et la communica on intercellulaire. 5. An oxydants : Des molécules comme la vitamine C ou la vitamine E (et autres molécules) agissent en neutralisant les radicaux libres, réduisant ainsi le stress oxyda f et protégeant les cellules des dommages. (CF. IV.1) 6. Eﬀets immunomodulateurs : Certaines molécules peuvent moduler la réponse immunitaire, soit en s mulant soit en inhibant certaines fonc ons immunitaires. Par exemple, les cor costéroïdes sont u lisés pour réduire l'inﬂamma on et l'ac vité immunitaire dans diverses maladies auto-immunes. (CF. IV.2) 7. Interac on avec les microbiotes : Certaines molécules, notamment les prébio ques et les probio ques, peuvent inﬂuencer la composi on et l'ac vité des microbiotes intes naux, ce qui peut avoir des eﬀets signiﬁca fs sur la santé diges ve et métabolique. (CF. IV.1.3) 8. Eﬀets hormonaux : Les hormones et les molécules qui imitent ou bloquent l'ac on des hormones peuvent avoir des eﬀets profonds sur divers systèmes physiologiques, comme la régula on du métabolisme, la croissance et la reproduc on. Principales glandes du système endocrinien chez l’Homme. VI. Etude de cas de molécules bioac ves et santé humaine 1. Cas des polyphénols (CF. Les polyphénols sont des composés bioac fs présents dans de nombreux aliments d'origine végétale, tels que les fruits, les légumes, le thé (et autres plantes médicinales), le chocolat noir et le vin rouge. Ils sont largement étudiés pour leurs eﬀets bénéﬁques sur la santé en raison de leurs propriétés an oxydantes, an -inﬂammatoires et cardioprotectrices. Voici un cas d'étude illustrant l'ac on des polyphénols dans la santé : Cas d'étude : Les polyphénols du thé vert et leur impact sur la santé cardiovasculaire Contexte de l’étude Le thé vert est riche en polyphénols, notamment en épigallocatéchine gallate (EGCG), qui est le principal composé ac f. De nombreuses études ont examiné les eﬀets du thé vert sur la santé cardiovasculaire, en raison de l'augmenta on des maladies cardiovasculaires dans le monde. Objec f de l’étude Évaluer l'impact de la consomma on de thé vert sur les facteurs de risque cardiovasculaire, tels que l'hypertension, le cholestérol et l'inﬂamma on. Méthodologie de l’étude Une méta-analyse a été réalisée en rassemblant des données de plusieurs études cliniques contrôlées randomisées. Les par cipants étaient des adultes en bonne santé ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Ils ont été divisés en deux groupes : un groupe consommant du thé vert et un groupe témoin ne consommant pas de thé. Résultats de l’étude 1. Réduc on de la pression artérielle : Les résultats ont montré une réduc on signiﬁca ve de la pression artérielle systolique et diastolique chez les par cipants qui consommaient du thé vert par rapport au groupe témoin. 2. Améliora on du proﬁl lipidique : Les niveaux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol) ont diminué, tandis que les niveaux de cholestérol HDL (bon cholestérol) ont augmenté chez ceux qui consommaient du thé vert. 3. Propriétés an -inﬂammatoires : Les marqueurs d'inﬂamma on, tels que la protéine C-réac ve (CRP), ont montré une diminu on signiﬁca ve dans le groupe consommant du thé vert. 4. Eﬀets an oxydants : Les niveaux de stress oxyda f, mesurés par des biomarqueurs spéciﬁques, ont également diminué, suggérant que les polyphénols du thé vert aident à neutraliser les radicaux libres. Conclusion de l’étude Ce e étude a démontré que la consomma on régulière de thé vert, riche en polyphénols, peut avoir des eﬀets bénéﬁques signiﬁca fs sur la santé cardiovasculaire. Les polyphénols, en par culier l'EGCG, jouent un rôle clé dans la réduc on de la pression artérielle, l'améliora on du proﬁl lipidique et la diminu on de l'inﬂamma on. Implica ons pour la santé publique Les résultats de ce e étude soulignent l'importance d'intégrer des aliments riches en polyphénols, comme le thé vert, dans une alimenta on équilibrée pour promouvoir la santé cardiovasculaire. Des recommanda ons pourraient être faites pour encourager la consomma on de thé vert comme une stratégie préven ve contre les maladies cardiovasculaires. Limita ons Il est important de noter que les eﬀets des polyphénols peuvent varier en fonc on de la dose, de la durée de la consomma on et des caractéris ques individuelles des par cipants (âge, sexe, état de santé). De plus, d'autres facteurs alimentaires et de mode de vie doivent être pris en compte. Perspec ves futures Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes d'ac on des polyphénols et leur interac on avec d'autres nutriments. Des études à long terme pourraient également aider à établir des recommanda ons précises sur la consomma on de polyphénols pour la préven on des maladies chroniques. 2. Exemple de polyphénol: Cas de l'acide coumarinique C’est un composé phénolique que l'on trouve dans de nombreuses plantes et qui est souvent étudié pour ses propriétés pharmacologiques et ses eﬀets sur la santé. Voici un aperçu des ac ons de l'acide coumarinique et de son poten el dans le domaine de la santé : p-Coumaric acid HOC6H4CH=CHCO2H Propriétés An oxydantes L'acide coumarinique possède des propriétés an oxydantes ce qui signiﬁe qu’il peut:  neutraliser les radicaux libres dans l'organisme;  contribuer à réduire le stress oxyda f un facteur impliqué dans le vieillissement et de nombreuses maladies chroniques, y compris le cancer et les maladies cardiovasculaires. Eﬀets An -inﬂammatoires Des études ont montré que:  l'acide coumarinique peut avoir des eﬀets an -inﬂammatoires:  Il peut inhiber la produc on de cytokines pro-inﬂammatoires et d'enzymes comme la cyclooxygénase (COX), ce qui pourrait être bénéﬁque dans le traitement de maladies inﬂammatoires chroniques. Propriétés An microbiennes Des études ont montré que:  L'acide coumarinique est un an microbien (bactéries et champignons);  Possibilité de son u lisa on dans le développement de nouveaux agents an microbiens. Eﬀets An cancéreux Des recherches préliminaires suggèrent que l'acide coumarinique pourrait avoir des eﬀets an cancéreux:  Induc on de l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans certaines lignées cellulaires cancéreuses;  Inhibi on de la proliféra on des cellules tumorales. Protec on Hépa que Certaines études indiquent que l'acide coumarinique pourrait avoir des eﬀets protecteurs sur le foie:  En réduisant les dommages hépa ques causés par des agents toxiques;  En améliorant les marqueurs de la fonc on hépa que. U lisa on en Médecine Tradi onnelle Dans certaines cultures, l'acide coumarinique et ses dérivés sont u lisés en médecine tradi onnelle pour traiter diverses aﬀec ons, allant des troubles diges fs aux maladies respiratoires. Conclusion  L’acide coumarinique présente un poten el prome eur dans divers domaines de la santé;  Les recherches sont encore à un stade préliminaire;  Des études cliniques supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre ses mécanismes d'ac on, ses eﬀets à long terme et son innocuité chez l'homme.  Il est conseillé de consulter un professionnel de la santé avant d'u liser des composés phytothérapeu ques à des ﬁns médicinales.

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