Eccitabilità Cardiaca - Sistema di Conduzione PDF

ECCITABILITÀ CARDIACA Sistema di Conduzione Elettrica del Cuore Il cuore ha la capacità di battere spontaneamente, ma la sua attività è finemente regolata dal sistema nervoso autonomo, che controlla la frequenza e la forza delle contrazioni. Struttura del Sistema di Conduzione: 1. Nodo Senoatria...

ECCITABILITÀ CARDIACA Sistema di Conduzione Elettrica del Cuore Il cuore ha la capacità di battere spontaneamente, ma la sua attività è finemente regolata dal sistema nervoso autonomo, che controlla la frequenza e la forza delle contrazioni. Struttura del Sistema di Conduzione: 1. Nodo Senoatriale (NSA): Situato nell'atrio destro, è il pacemaker principale del cuore. Questo nodo genera spontaneamente potenziali d'azione che si propagano attraverso gli atri. Le cellule del NSA sono connesse tra loro tramite sinapsi elettriche (giunzioni comunicanti), oltre a desmosomi che mantengono l'integrità strutturale. 2. Vie Internodali: Tre fasci di cellule cardiache specializzate che connettono il NSA al nodo atrioventricolare (NAV). La funzione primaria di queste cellule è la conduzione del segnale elettrico, piuttosto che la contrazione. 3. Nodo Atrioventricolare (NAV): Situato nel setto tra atri e ventricoli, ritarda la conduzione del segnale di circa 100-150 millisecondi. Ciò permette agli atri di contrarsi prima dei ventricoli. Il NAV può produrre autonomamente battiti, ma ha un ruolo secondario rispetto al NSA. 4. Fascio di His: Un fascio di fibre che si propaga attraverso il setto fibroso e poi prosegue nel setto interventricolare. 5. Branche Destra e Sinistra: Il fascio di His si divide in due branche che si propagano lungo i due ventricoli. 6. Fibre di Purkinje: Sono le ultime fibre del sistema di conduzione, responsabili della distribuzione  del segnale ai miociti ventricolari. Entrainment: Le cellule cardiache si sincronizzano al ritmo della più veloce, quindi il NSA impone il suo ritmo al resto del cuore. Potenziali d'Azione Cardiaci: Differenze tra le Varie Strutture I potenziali d'azione variano nelle diverse regioni del cuore: Cellule Autoritmiche (NSA, NAV): Il potenziale di riposo non è stabile e si depolarizza spontaneamente dopo la ripolarizzazione, raggiungendo la soglia e innescando un nuovo potenziale d'azione (grazie ai canali funny). Il potenziale di riposo è più alto rispetto a quello dei miocardi (-70/-40 mV). Miocardi: Hanno un potenziale di riposo stabile (-90 mV). Non sono pacemaker e sono attivati dal segnale proveniente dalle cellule autoritmiche. Fibre di Purkinje: Possono funzionare da pacemaker in caso di malfunzionamento del NSA. Hanno una durata del potenziale d'azione molto lunga. Durata dei Potenziali d'Azione: I potenziali d'azione cardiaci sono molto più lunghi (centinaia di millisecondi) rispetto a quelli dei nervi (pochi millisecondi). Le fibre di Purkinje presentano la massima durata del potenziale d'azione, che si riduce nel miocardio ventricolare. ORIGINE DELL'AUTORITMICITÀ NEL NODO SENOATRIALE (NSA) Le cellule autoritmiche del cuore possiedono meccanismi unici che permettono loro di generare spontaneamente potenziali d'azione: Corrente "Funny" (If): È generata da canali cationici aspecifici permeabili al sodio. Sono canali voltaggio-dipendenti che si aprono durante l'iperpolarizzazione e si chiudono durante la depolarizzazione. La corrente If contribuisce alla depolarizzazione della cellula fino alla soglia. Canali del Calcio Tiny and Transient (CaT): Si attivano a soglia e sono importanti per la fase di depolarizzazione. Canali del Calcio L (CaL): Importanti per la fase di depolarizzazione. Canali del Potassio (K⁺): Si aprono nella fase di ripolarizzazione, portando il potenziale di membrana sotto soglia. Meccanismi che Permettono il Ritorno al Potenziale di Riposo: 1. Chiusura dei canali al calcio (CaT e CaL): Riducono l'afflusso di ioni positivi. 2. Apertura dei canali al potassio: Aumenta l'efflusso di ioni positivi. 3. Pompa Na/Ca (INaCa): Importa 3Na+ ed espelle 1Ca2+ quando la concentrazione di calcio all'interno della cellula è alta, contribuendo a riportare la concentrazione di calcio e il potenziale di membrana al valore di riposo. Ruolo del Calcio nel NSA: I canali del calcio si attivano e si inattivano, con una durata di attivazione maggiore rispetto ai canali del sodio. L'ingresso di calcio è correlato con la depolarizzazione cellulare. Entrainment e il Pacemaker Dominante: Le cellule cardiache autoritmiche si sincronizzano tramite sinapsi elettriche. Il NSA, con la sua frequenza di scarica più elevata, "costringe" le altre cellule pacemaker a seguire il suo ritmo. Il NAV, con la sua frequenza di scarica più bassa, ha un ruolo di "salvavita" nel caso il NSA non funzioni. REFRATTARIETÀ E BATTITO ECTOPICO 1. Refrattarietà: L'inattivazione dei canali voltaggio-dipendenti al calcio causa un periodo di refrattarietà assoluta dopo ogni battito cardiaco, durante il quale la cellula non può generare un altro potenziale d'azione. 2. Battito Ectopico: Un battito anticipato (extrasistole atriale) non produce un battito percepibile perché il cuore non è pienamente riempito. Il battito successivo, essendo più distante dal precedente, ha maggiore intensità perché il cuore ha avuto più tempo per riempirsi e si contrae con più forza. REGOLAZIONE DEL NODO SENOATRIALE (NSA) La frequenza cardiaca è regolata principalmente dal nodo senoatriale (NSA) attraverso la modulazione delle sue proprietà intrinseche. Ciò avviene tramite: 1. Modificazione del Tasso di Depolarizzazione Diastolica: Un tasso di depolarizzazione più lento porta a una frequenza cardiaca inferiore. Un tasso di depolarizzazione più veloce aumenta la frequenza cardiaca. 2. Modificazione della Soglia di Depolarizzazione: Una soglia più negativa (più vicina al potenziale di riposo) porta a una maggiore frequenza. Una soglia più positiva riduce la frequenza. 3. Modificazione del Potenziale Diastolico Massimo: Una maggiore iperpolarizzazione (potenziale più negativo) allunga il tempo per raggiungere la soglia, riducendo la frequenza cardiaca. Una minore iperpolarizzazione accorcia il tempo per raggiungere la soglia, aumentando la frequenza. Meccanismi Fisiologici Principali: La modulazione del tasso di depolarizzazione è il meccanismo principale, mentre la modifica del potenziale diastolico massimo si verifica occasionalmente. La modifica della soglia è principalmente sfruttata in farmacologia. Effetti del Sistema Nervoso Autonomo:  Sistema Ortosimpatico (Epinefrina/Noradrenalina): Aumenta il tasso di depolarizzazione, portando ad una maggiore frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo). Aumenta l'entrata di calcio tramite i canali CaT, rendendola più facile. Sistema Parasimpatico (Acetilcolina): Diminuisce il tasso di depolarizzazione, riducendo la frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo). Una forte stimolazione vagale può iperpolarizzare la cellula, rallentando o bloccando temporaneamente il battito (asistolia). Modulazione della Conduttanza dei Canali "Funny" (If) Epinefrina/Isoprenalina: Aprono i canali If a potenziali meno negativi, accelerando la depolarizzazione. Acetilcolina: Aprono i canali If a potenziali più negativi, rallentando la depolarizzazione. Substrato Biochimico della Modulazione del NSA: 1. Recettori β1-adrenergici: Si legano all'epinefrina e alla noradrenalina, attivando l'adenilato ciclasi attraverso una proteina G stimolante. 2. Recettori muscarinici: Si legano all'acetilcolina, inibendo l'adenilato ciclasi attraverso una proteina G inibitoria. 3. Adenilato Ciclasi: Produce AMP ciclico (cAMP), che attiva i canali Funny (If). Più cAMP = più facile è l'apertura dei canali If. 4. Protein-chinasi: Fosforila i canali CaT, aumentando l'entrata di calcio, e aumenta la capacità di immagazzinamento intracellulare del calcio. Effetti Farmacologici: Atropina: Blocca i recettori muscarinici, aumentando la frequenza cardiaca. Propranololo: Blocca i recettori β1-adrenergici, diminuendo la frequenza cardiaca. Effetti Inotropi e Batmotropi: Effetto Inotropo Positivo: L'aumento del calcio intracellulare (dovuto alla noradrenalina) aumenta la forza contrattile del cuore. Effetto Batmotropo: Modifica il massimo potenziale di iperpolarizzazione. Un effetto batmotropo negativo (iperpolarizzazione eccessiva) può essere causato da un'alta concentrazione di acetilcolina. RALLENTAMENTO DELLA CONDUZ. NEL NODO ATRIOVENTRICOLARE (NAV) Il passaggio dal NSA al NAV comporta un rallentamento della velocità di propagazione del segnale, che è fondamentale per un corretto funzionamento del cuore: Vie Strette: Il segnale deve passare attraverso le vie strette del tessuto fibroso che circonda il NAV. Ritardo Funzionale: Il rallentamento della conduzione consente la dissociazione temporale della contrazione atriale da quella ventricolare, permettendo agli atri di contrarsi prima dei ventricoli e di riempire i ventricoli. Importanza Fluidodinamica del Ritardo: 1. Riempimento Ventricolare: Il ventricolo deve riempirsi il più possibile prima della contrazione. 2. Contrazione Atriale: La sistole atriale (contrazione) svuota gli atri nei ventricoli, aumentando il volume ematico ventricolare (il ventricolo si riempie per la maggior parte passivamente a causa del gradiente di pressione, e solo in minima parte grazie alla contrazione atriale). 3. Chiusura Valvole AV: La sistole ventricolare chiude le valvole atrioventricolari. 4. Eiezione Ventricolare: La pressione ventricolare aumenta fino a superare quella nelle arterie e si ha l'eiezione del sangue. 5. Separazione Contrazioni: Il ritardo tra NSA e NAV (80-100ms) separa le contrazioni atriali da quelle ventricolari. Modifiche del Potenziale d'Azione: Nodo AV: Il potenziale d'azione è di forma triangolare, a differenza di quello del NSA. Fascio di His: Il potenziale è rettangolare, con una fase di plateau. Fibre di Purkinje: Il potenziale di azione nelle fibre di Purkinje stimolate ha una forma peculiare che si riflette nel ventricolo, con l'endocardio che si depolarizza per primo e rimane depolarizzato più a lungo rispetto all'epicardio. PDA DEL MIOCARDIO: CORRENTI E CONDUTTANZE La comprensione delle correnti ioniche che generano il potenziale d'azione cardiaco è fondamentale per comprendere la farmacologia del cuore. Fasi del Potenziale d'Azione del Miocardio (Figura A): 1. Depolarizzazione Rapida: Il potenziale di membrana sale da -80/-90 mV. 2. Fase di Plateau: Il potenziale rimane elevato per 200-250 ms. 3. Ripolarizzazione: Il potenziale torna al valore di riposo. Correnti Ioniche (Figura B): 1. Corrente di Sodio (INa): Responsabile della depolarizzazione rapida iniziale. È una corrente molto intensa e di breve durata. 2. Corrente di Calcio (ICa): Contribuisce al mantenimento del potenziale durante la fase di plateau. È una corrente entrante. 3. Corrente di Potassio (IK): Responsabile della ripolarizzazione. È una corrente uscente. Conduttanze Ioniche (mho o Siemens): La conduttanza è la misura della facilità con cui gli ioni attraversano la membrana (inverso della resistenza). Sodio: La conduttanza è la più alta (>10 mS/cm²). Calcio: La conduttanza è molto bassa (0.1 mS/cm²). Potassio: La conduttanza è intermedia (circa 1 mS/cm²). Regolazione della Conduttanza del Potassio: Il potassio non esce sempre al massimo della sua capacità. Esistono diverse famiglie di canali al potassio che sono regolate in modo diverso durante il potenziale d'azione: 1. Canali K1 o KIR (Inward Rectifier): Mantengono la cellula a riposo (-90mV) durante la diastole (fase 4) tramite una conduttanza elevata. La loro conduttanza si riduce durante il potenziale d'azione (fase 0), per poi tornare alta nella fase di ripolarizzazione. 2. Canali Kto (Transient Output): Responsabili della prima fase di ripolarizzazione. Si inattivano rapidamente (fase 1). 3. Canali Kr e Ks (Rapid e Slow): Responsabili della ripolarizzazione finale (fase 2). La loro conduttanza aumenta durante la ripolarizzazione. Analisi delle Fasi del Potenziale d'Azione: 1. Fase 4 (Riposo): I canali Na, Ca e K sono chiusi. I canali IK1 (Inward rectifier) hanno alta conduttanza e mantengono la cellula a -90 mV. 2. Fase 0 (Depolarizzazione): L'arrivo del potenziale dalle fibre di Purkinje innesca la rapida depolarizzazione. Si aprono i canali Na, causando un rapido picco nel potenziale. I canali Na si inattivano velocemente. Si aprono i canali Kto, e la prima fase di ripolarizzazione è dovuta all'apertura dei canali del potassio transient-output. 3. Fase 1 (Inizio Plateau): I canali TO del potassio si inattivano velocemente. Si aprono i canali al calcio large and lasting (CaL). La corrente di calcio (con una residua corrente di sodio = slow inactivating current – ISI) mantiene alto il potenziale. 4. Fase 2 (Plateau): 5. Le correnti al potassio rapida e lenta riportano il potenziale verso il basso e la ISI si inattiva. 6. Fase 3 (Ripolarizzazione): La conduttanza dei canali IK1 torna preponderante. Il potenziale torna al valore di riposo. Relazioni Corrente-Tensione (I-V): I grafici corrente-tensione mostrano le caratteristiche delle correnti ioniche a diversi potenziali di membrana.  I canali IK1 mostrano una "rettificazione entrante" (il potassio entra più facilmente di quanto esce). Correnti del Sodio (INa): I canali del sodio hanno una soglia di attivazione a circa -55 mV e si inattivano rapidamente. La corrente di sodio si inverte a circa +60 mV. Esiste una curva di inattivazione che descrive la dipendenza dell'inattivazione dal potenziale di membrana. Canali Transient-Output (Kto): Normalmente generano una breve indentatura (notch) durante il potenziale d'azione. Il blocco dei canali Kto con 4-aminopiridina abolisce l'indentatura. L'effetto di questi canali è importante per evitare che il voltaggio resti troppo elevato a lungo. CANALI E TRASPORTATORI IONICI: IMPORTANZA FARMACOLOGICA I canali ionici sono bersagli di molti farmaci, che possono modulare le correnti e, di conseguenza, l'attività cardiaca. Correnti: Sodio-calcio Sodio-potassio  Sodio-ATP Calcio-ATP (pompe del calcio). Calsequestrine: Sequestrano il calcio nel reticolo sarcoplasmatico. Corrente INa/Ca: L'ingresso di sodio rallenta l'uscita di calcio, ma non è rilevante per il mantenimento del plateau. Correnti del Potassio: Esistono diverse correnti del potassio con tempi di attivazione e inattivazione differenti. REFRATTARIETÀ NEL MIOCARDIO: DURATA E SIGNIFICATO La refrattarietà, il periodo durante il quale la cellula non può essere nuovamente eccitata, è cruciale per il corretto funzionamento del cuore. Differenza con il Tessuto Nervoso:  Nervo: La refrattarietà assoluta dura circa 1 ms, e quella relativa 5 ms. Ventricolo: La refrattarietà dura 200-250 ms, ovvero copre l'intera fase di contrazione muscolare. Relazione Temporale tra Potenziale d'Azione e Contrazione: Nel muscolo cardiaco, l'intera fase di sviluppo della forza contrattile è coperta dal periodo refrattario del potenziale d'azione. Muscolo Cardiaco vs Muscolo Scheletrico: Muscolo Scheletrico: I potenziali d'azione non si sommano. L'aumento della forza contrattile si ottiene tramite la sommazione dei transienti di calcio. Il puff di calcio (rilascio di calcio) dura 100-150 ms. È possibile raggiungere il tetano (massima contrazione) tramite la sommazione di scosse. Muscolo Cardiaco: Non è possibile raggiungere il tetano a causa della lunga durata della refrattarietà. Il potenziale d'azione e il puff di calcio hanno la stessa durata. Il cuore non può andare in tetano (massima contrazione) a causa della sua fragilità strutturale. ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE- CONTRAZIONE NEL MUSCOLO CARDIACO L'accoppiamento eccitazione-contrazione è il meccanismo tramite cui il segnale elettrico (potenziale d'azione) porta alla contrazione muscolare, attraverso il rilascio di calcio nel citoplasma. Calcio Intracellulare: A riposo, il calcio citosolico è molto basso (100 nmol/L) grazie a pompe ATP-Ca, Na-Ca e sequestro nel reticolo sarcoplasmatico (RS) da parte delle pompe SERCA. L'aumento del calcio citosolico è il segnale che innesca la contrazione. L'ingresso di calcio attraverso la corrente ISI tramite i tubuli T porta il calcio vicino al RS. Calcio Indotto dal Calcio Rilasciato (CICR): Il calcio entrato nel citoplasma induce il rilascio di calcio dalle riserve del RS tramite recettori rianodinici. Questo meccanismo amplifica il segnale del calcio nel citosol. Formazione dei Ponti Acto-Miosinici: Il calcio rilasciato dal RS si lega ai siti di legame actinici, innescando la contrazione tramite la formazione di ponti acto-miosinici. MScheletrico vs MCardiaco (Accoppiamento Eccitazione-Contrazione): Muscolo Scheletrico: Non utilizza il CICR (troppo lento). Utilizza un accoppiamento diretto proteina-proteina tra il canale voltaggio dipendente sui tubuli T (ICaL) e il recettore rianodinico del RS. Il cambiamento di conformazione del canale al calcio fa "stappare" il recettore rianodinico del RS (meccanismo più rapido). Non vi è un ingresso massiccio di calcio dall'esterno. Muscolo Cardiaco: Utilizza il CICR. Il recettore per la diidropiridina è voltaggio dipendente e attiva il recettore rianodinico. Effetti del Calcio sulla Forza Contrattile: L'aumento della concentrazione di calcio citosolico è direttamente correlato alla forza contrattile. Tutti i meccanismi che modificano la [Ca²⁺] influenzano la forza contrattile. Catecolamine: L'attivazione della via della catecolamina porta alla fosforilazione di proteine del sarcolemma, RS e troponina, aumentando velocità e forza della contrazione. Digitalici: Inibiscono la pompa Na⁺/K⁺, aumentando il sodio intracellulare e, di conseguenza, il calcio intracellulare tramite lo scambiatore Na-Ca, aumentano la forza contrattile (effetto inotropo positivo). Effetto del Calcio sulla Durata del Plateau: A basse frequenze, la durata del plateau è di circa 250ms. All'aumentare della frequenza, la durata del plateau si riduce e la forza contrattile aumenta. Le catecolamine aumentano le pompe del RS, favorendo un sequestro più rapido del calcio, e accelerano le correnti di ripolarizzazione (Kr, s) riducendo la durata della contrazione e permettendo una maggiore frequenza.