Introduzione alla Fisiologia della Respirazione PDF

INTRODUZIONE ALLA FISIOLOGIA DELLA RESPIRAZIONE Questa lezione introduce il sistema respiratorio, un meccanismo fondamentale per la nostra sopravvivenza. Partiremo da una visione generale del sistema, per poi approfondire le dinamiche neurali alla base del controllo della respirazione. La Frequenza...

INTRODUZIONE ALLA FISIOLOGIA DELLA RESPIRAZIONE Questa lezione introduce il sistema respiratorio, un meccanismo fondamentale per la nostra sopravvivenza. Partiremo da una visione generale del sistema, per poi approfondire le dinamiche neurali alla base del controllo della respirazione. La Frequenza Respiratoria: Un Ritmo Vitale La frequenza respiratoria a riposo è di circa 15 atti al minuto. Una stima sottovaluta il totale degli atti respiratori nella vita, poiché la frequenza cambia e aumenta con l'attività fisica. A questa frequenza respiratoria media, si stima che un individuo di giovane età abbia compiuto circa 158 milioni di atti respiratori. Il Sistema di Controllo Respiratorio: Una Rete Complessa Il controllo della respirazione è governato da una complessa rete di strutture nervose che interagiscono tra loro. L'interazione di queste strutture determina il comando che viene inviato ai motoneuroni dei muscoli respiratori, circa 15 volte al minuto. Muscoli Respiratori e Attività Elettrica Muscoli della Pompa: Diaframma, intercostali, scaleni e altri. Attività Elettrica: L'elettroneurogramma del nervo frenico (che innerva il diaframma) e l'elettromiogramma del diaframma mostrano un'attivazione di tipo "a rampa". L'attività cresce gradualmente durante l'inspirazione, si interrompe bruscamente alla fine dell'inspirazione, si ripresenta brevemente all'inizio dell'espirazione, per poi cessare completamente. Il ciclo respiratorio è neurofisiologicamente suddiviso in due fasi: la prima corrisponde all’inspirazione, la seconda si suddivide in due sottofasi nell’espirazione. Attività Muscolare Coordinata I muscoli della pompa (diaframma, intercostali e scaleni) mostrano un'attività coordinata, ma anche i muscoli delle vie aeree superiori hanno un ruolo nella respirazione: Dilatatori delle Vie Aeree: Si attivano poco prima del diaframma per facilitare l'ingresso dell'aria. Costrittori delle Vie Aeree: Si attivano all'inizio dell'espirazione, e la loro attività è modulata dal GABA, inibendo per un lasso di tempo maggiore o minore la fuoriuscita di aria dai polmoni. Modulazione della Ritmo Genesi Respiratoria Il ritmo respiratorio è generato da un circuito nel bulbo e nel ponte, chiamato "Centro Generatore di Pattern" o "Generatore Centrale di Pattern". Questa attività è mantenuta da stimoli tonici discendenti e afferenze recettoriali.  Modulazione: L'attività di questo generatore di pattern è continuamente codificata e modulata da afferenze sensoriali provenienti dalla periferia. Segnali Chimici: Riguardano la stabilità dei livelli di O2, CO2 e pH. Segnali Meccanici: Riguardano le variazioni del volume polmonare, rilevate dai meccanocettori. Segnali Propriocettivi: Informazioni dallo stato di contrazione e lunghezza dei muscoli respiratori. Influenze Non Finalizzate all'Omeostasi Oltre ai segnali che mantengono l'omeostasi, il centro generatore di pattern è influenzato da diversi altri fattori, non direttamente correlati all'esigenza respiratoria: Centri Superiori: Emozioni, stati emotivi. Atti Motori: Movimenti che coinvolgono i muscoli respiratori, anche non correlati alla respirazione. Recettori delle Vie Aeree: Irritazione, presenza di liquidi, stiramento eccessivo (questi stimoli possono innescare riflessi come la tosse). Afferenze Sensoriali: Provenienti dalla cute, dai visceri e da propriocettori di muscoli non respiratori. Strutture Nervose Coinvolte La rete centrale è costituita da neuroni organizzati in centri: Bulbo: Nucleo Respiratorio Dorsale e Nucleo Respiratorio Ventrale. Ponte: Nucleo Respiratorio Pontino. Il segnale in uscita parte dalla rete bulbare, ma è modulato dal nucleo pontino. Influenze dai Centri Superiori I centri respiratori sono influenzati da: Corteccia: Per l'esecuzione di atti motori. Centri Superiori: Emozioni e stati emotivi, come il Locus Ceruleus e l'Ipotalamo, tramite messaggeri come la CO2 (Neuroni Chemocettori Centrali). Sistema Nervoso Autonomo: Elevate concentrazioni di adrenalina. Sangue: Il sangue può trasportare segnali che influenzano l'attività delle cellule. Effetti dell'Amigdala e del Dolore sulla Respirazione Amigdala: Stimolazione dell'amigdala (coinvolta in paura e dolore) aumenta la frequenza respiratoria e riduce il volume corrente. Dolore: Dolore acuto (stimolazione elettrica cutanea): aumenta sia frequenza che volume corrente. Dolore post-operatorio: riduce il volume corrente. Dolore alla mano: aumenta la frequenza e riduce il volume. Feedback Chimico e Meccanico L'attività respiratoria è modulata anche da feedback chimici (da recettori periferici e centrali) e meccanici (da polmoni, muscoli e vie aeree). Attività Respiratoria a Riposo e Durante l'Esercizio A riposo, la ventilazione polmonare è di 7-10 L/min. Durante l'esercizio fisico, i segnali chimici e meccanici possono aumentare la ventilazione di diverse volte rispetto ai valori basali. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio. RITMOGENESI RESPIRATORIA: IPOTESI E SCOPERTA DELLE STRUTTURE CHIAVE In questa lezione, approfondiremo i meccanismi che generano il ritmo respiratorio, esplorando le ipotesi sulla ritmogenesi e gli esperimenti che hanno portato alla scoperta delle strutture neurali coinvolte. Ipotesi sulla Ritmogenesi Respiratoria Il ritmo respiratorio è generato dall'attività coordinata di diverse popolazioni neuronali, ciascuna con proprietà di eccitabilità uniche e connessioni reciproche eccitatorie e inibitorie. Le due principali ipotesi sulla ritmogenesi sono: 1. Interazioni tra Neuroni a Soglia Diversa: Questa ipotesi, a lungo privilegiata, suggerisce che il ritmo respiratorio emerga dalle interazioni tra popolazioni di neuroni con diverse soglie di attivazione. 2. Neuroni Pacemaker: Questa ipotesi più recente propone che cellule pacemaker, simili a quelle del nodo senoatriale del cuore, siano responsabili dell'avvio automatico dei potenziali d'azione, che poi vengono trasmessi ad altre popolazioni neuronali. Esperimenti di Sezione: Localizzazione della Rete Respiratoria Gli esperimenti di sezione, condotti da Lumsden, hanno permesso di localizzare le strutture responsabili della ritmogenesi respiratoria: Sezione sopra il Ponte: L'attività respiratoria rimane regolare. Sezione tra Bulbo e Midollo Spinale: Provoca apnea completa, dimostrando che il midollo spinale da solo non può generare il ritmo. Sezione tra Ponte e Bulbo: L'attività respiratoria è presente ma irregolare, indicando che la rete generatrice del ritmo si trova nel bulbo. Sezione Medio Pontina: Produce una respirazione a frequenza ridotta, con inspirazioni più lunghe e intervalli più lunghi tra le inspirazioni (apneusi). Questo indica che il ponte ha un ruolo nella modulazione della frequenza e della durata dell'inspirazione. Ruolo del Nervo Vago La sezione dei nervi vaghi, che impedisce alle afferenze di feedback di modulare l'attività dei centri respiratori, porta a un prolungamento dell'attività inspiratoria. Il prolungamento è ulteriormente accentuato se si rimuove anche il ponte. Questo indica che la parte più rostrale del ponte ha la funzione di ridurre la durata dell’inspirazione. Strutture della Ritmogenesi: Il Circuito Chiave L'interpretazione attuale è che la rete bulbare sia il centro di comando, modulata dall'attività del ponte. Centro Apneustico (Ponte Caudale): Stimola i neuroni inspiratori, prolungando la fase inspiratoria se non inibito. Centro Pneumotassico (Ponte Rostrale): Inibisce ritmicamente il centro apneustico durante l'inspirazione e inibisce direttamente i neuroni inspiratori del bulbo, riducendo la durata dell'inspirazione. Include il Nucleo Parabrachiale Mediale e il Nucleo di Kölliker-Fuse. Rete Bulbari: I Centri Principali La rete bulbare è composta da: Gruppo Respiratorio Dorsale (DRG): Nel nucleo del tratto solitario, riceve afferenze viscerali e contiene neuroni prevalentemente inspiratori. Gruppo Respiratorio Ventrale (VRG): Include il nucleo ambiguo e si suddivide in: Nucleo Retroambiguale (caudale): Prevalentemente espiratorio. Complesso Prebotzinger (intermedio): Contiene neuroni inspiratori, compresi i pacemaker. Complesso di Botzinger (rostrale): Prevalentemente espiratorio. Connessioni e Proiezioni delle Strutture Respiratorie Neuroni di Uscita: I neuroni che controllano la respirazione hanno il corpo cellulare nel bulbo e proiettano i loro assoni al midollo spinale per i muscoli della pompa, oppure ai nuclei dei nervi cranici per i muscoli delle vie aeree superiori. DRG: Invia proiezioni al diaframma. VRG Intermedio: Invia proiezioni agli altri muscoli inspiratori. Nucleo Ambiguo: Invia proiezioni ai motoneuroni dei muscoli delle vie aeree superiori (nervi cranici IX, V, VII, XI, XII). VRG Rostrale: Invia proiezioni ai muscoli espiratori. Neuroni Chemocettori Centrali Vicino a questi nuclei si trovano i neuroni chemosensibili (chemocettori centrali), che percepiscono la concentrazione di CO2 nell'interstizio cerebrale. Pacemaker del Complesso Prebotzinger Nel complesso prebotzinger si trovano i neuroni pacemaker che danno inizio alla sequenza di eventi che porta alla respirazione. Il meccanismo preciso non è noto, ma si pensa che siano coinvolti canali simili a quelli del nodo senoatriale, in particolare canali del sodio o canali voltaggio-dipendenti del calcio. Anche altri centri possono presentare attività ritmica spontanea, come osservato in preparati di midollo spinale. Studio delle Mutazioni Genetiche Esperimenti su animali geneticamente modificati (knock-out) hanno mostrato che mutazioni in specifici geni che codificano per le popolazioni neuronali del centro pacemaker possono alterare il ritmo respiratorio. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio. DIVERSIFICAZIONE DELLE POPOLAZIONI NEURONALI NEL CONTROLLO RESPIRATORIO In questa lezione, analizzeremo le diverse popolazioni neuronali coinvolte nel controllo respiratorio, classificandole in base alla fase del ciclo respiratorio in cui sono attive, alla loro localizzazione e all'andamento della loro attività. Classificazione dei Neuroni Respiratori I neuroni della rete respiratoria bulbare sono classificati in base a diversi criteri: 1. Fase del Ciclo Respiratorio: Neuroni Inspiratori: Attivi durante l'inspirazione. Neuroni Espiratori: Attivi durante l'espirazione. 2. Localizzazione:  Neuroni Bulbari Propri: Neuroni che si trovano completamente all'interno della rete bulbare. Neuroni Bulbo-Spinali: Neuroni con corpo cellulare nel bulbo e assone che proietta ai motoneuroni del midollo spinale. 3. Andamento dell'Attività: Decrescente: L'attività inizia alta e diminuisce progressivamente nel tempo. Crescente: L'attività inizia bassa e aumenta progressivamente nel tempo. Aumenta e Decresce: L'attività aumenta fino a un picco e poi diminuisce. Passafase: L'attività aumenta al termine di una fase, raggiunge il picco durante la transizione e poi decresce. Sequenza Temporale di Attivazione Neuronale La sequenza di eventi nella rete bulbare è complessa e ordinata: 1. Pacemaker (Complesso Pre-Botzinger): Sono neuroni passafase che iniziano a scaricare alla fine dell'espirazione e riducono la loro attività durante l'inspirazione. Attivano i neuroni eccitatori precoci. 2. Neuroni Eccitatori Precoci: Hanno attività decrescente, raggiungendo il picco subito dopo l'attivazione dei pacemaker e poi diminuendo progressivamente. Avviano l'attività dei neuroni I-Rampa. 3. Neuroni I-Rampa: Presentano un'attività crescente durante tutta la durata dell'inspirazione. Mentre la loro attività diminuisce, vengono meno le inibizioni sui neuroni inspiratori tardivi.  4. Neuroni Inspiratori Tardivi: Si attivano alla fine dell'inspirazione, quando gli eccitatori precoci hanno smesso di inibirli. Iniziano a inibire i neuroni della rampa e attivano i neuroni post-inspiratori. 5. Neuroni Post-Inspiratori: Presentano attività decrescente durante la prima fase dell'espirazione. Inibiscono i neuroni della rampa e sono considerati neuroni "interruttori" dell'inspirazione. 6. Neuroni Espiratori della Rete: Si attivano dopo che l'attività dei post-inspiratori si è ridotta e controllano l'espirazione. Trasmissione del Comando ai Motoneuroni L'attività a rampa viene trasmessa ai motoneuroni tramite i neuroni bulbospinali, che riproducono fedelmente l'andamento temporale dei neuroni della rampa. Anche i motoneuroni dei muscoli delle vie aeree, come l'ipoglosso, ricevono un'attività a rampa. I motoneuroni che innervano i muscoli costrittori della laringe hanno un'attività decrescente durante la prima parte dell'espirazione, che rispecchia quella dei neuroni post-inspiratori. Relazione Spaziale e Funzionale Il complesso pre-Botzinger è localizzato vicino al nucleo dell'ipoglosso, e i segnali del pre-Botzinger sono misurabili nelle radici del nervo ipoglosso, dimostrando un'interazione tra i due. I neuroni del pre-Botzinger attivano i motoneuroni dell'ipoglosso, che causano la protusione della lingua appena prima dell'inspirazione. Principio della Dimensione nel Diaframma Nel diaframma, come in tutti i muscoli scheletrici, vige il principio della dimensione: Le unità motorie piccole e lente (fibre S) sono attivate per prime. Le unità motorie grandi e veloci (fibre più grandi) sono attivate successivamente. Questo avviene perché una stessa attività elettrica determina una densità di carica maggiore sui motoneuroni piccoli, che quindi raggiungono la soglia più rapidamente. Gradiente Cranio-Caudale e Dorso-Ventrale nei Muscoli Intercostali Durante la respirazione a riposo, l'attività elettromiografica è maggiore negli intercostali più alti e si riduce progressivamente andando verso gli spazi intercostali più bassi. Questo gradiente permette ai muscoli con maggiore vantaggio meccanico (gli intercostali alti) di essere attivati con più forza durante la respirazione a riposo. Questo gradiente persiste anche in caso di aumento della respirazione. Ci sono due ipotesi: I motoneuroni degli intercostali più craniali ricevono un maggior numero di proiezioni da neuroni bulbospinali. Gli interneuroni che innervano i motoneuroni degli intercostali più craniali sono attivati più intensamente Due Sistemi Oscillatori della Rete Respiratoria 1. Inibizione Reciproca tra Neuroni Post-Inspiratori e Neuroni della Rampa:  Quando i neuroni della rampa sono al culmine della loro attività, attivano gli inspiratori tardivi che a loro volta attivano i post-inspiratori. L'attività dei post-inspiratori sopprime quella dei neuroni della rampa, e questo porta all'alternanza ciclica di inspirazione ed espirazione. 2. Attività Reciproca tra Complesso Pre-Botzinger e Nucleo Retro-Trapezoidale (RTN): Il nucleo RTN è sede di neuroni chemosensibili, la cui attività è modulata dal livello di CO2. Questo nucleo è influenzato da canali per il potassio, canali HCN, recettori per l'ATP, orexina, istamina, neurochinine, recettori alfa 1, muscarinici per acetilcolina e serotonina. Questi due nuclei sono eccitati anche dalla serotonina. I due centri normalmente scaricano fuori fase, e si influenzano reciprocamente. Il complesso di Botzinger, interposto tra il pre-Botzinger e il nucleo RTN, è da cui partono i neuroni bulbospinali che attivano i muscoli espiratori. Conclusioni Il nucleo retrotrapezoidale influenza l'attività espiratoria, mentre il pre-Botzinger, che contiene i pacemaker, influenza l'attività inspiratoria. Entrambi i nuclei sono essenziali per la respirazione, e animali senza il RTN o senza il pre-B non sopravvivono. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio. REGOLAZIONE DELLA VENTILAZIONE: MODULAZIONE DEL COMANDO CENTRALE In questa lezione, esploreremo come il segnale a rampa generato dal centro respiratorio viene modulato per adattare la ventilazione alle esigenze dell'organismo. Il comando centrale può essere modificato in due modi principali: 1. Regolazione della Velocità di Salita della Rampa: Questo controllo determina la profondità del respiro, ovvero il volume corrente. 2. Controllo del Punto di Interruzione del Segnale a Rampa: Questo controllo determina la frequenza respiratoria, ovvero il numero di respiri al minuto. Modulazione del Comando Centrale Per aumentare il comando erogato ai motoneuroni, si possono fare due cose: Aumentare la velocità di salita della rampa: Questo aumenta l'intensità del respiro, ma non la sua durata, come avviene quando aumenta la CO2. Modificare la durata della rampa: Questo aumenta la durata dell'attività inspiratoria, allungando la fase di inspirazione e quindi diminuendo la frequenza. Fattori Modulatori: Meccanocettori Polmonari I fattori che modulano l'attività dei centri respiratori sono di varia natura. In particolare, i meccanocettori polmonari sono cruciali, poiché segnalano il grado di espansione polmonare e intervengono ad ogni atto respiratorio. Riflessi Polmonari I principali riflessi polmonari sono: Riflesso di Hering-Breuer: Un riflesso che coinvolge i recettori di stiramento polmonare, regolando la durata dell'inspirazione e la frequenza respiratoria. Riflessi di irritazione: Rispondono a sostanze irritanti o stimoli meccanici nelle vie aeree. Recettori di Stiramento Polmonare Adattamento Lento: Questi recettori si trovano nella parete delle piccole vie aeree e continuano a scaricare per tutto il tempo in cui lo stimolo (espansione polmonare) è presente. Attività: All'aumentare del volume polmonare, aumenta anche la frequenza di scarica dei recettori, mentre il volume polmonare si riduce la loro scarica diminuisce. Riflesso di Hering-Breuer Meccanismo: Durante l'inspirazione, l'attività del frenico cresce progressivamente, mentre i recettori polmonari di stiramento vengono attivati. Il loro aumento di attività contribuisce a far terminare l'inspirazione. Occlusione delle Vie Aeree: Se le vie aeree sono occluse durante l'inspirazione, il volume polmonare non può aumentare, quindi i recettori di stiramento non vengono attivati. Di conseguenza, l'attività del frenico si prolunga, e la rampa dura di più. L'inspirazione si interromperà solo quando viene raggiunto il tempo intrinseco della rete. L'accumulo di CO2 aumenterà anche lo stimolo all'inspirazione. Intensità: L'intensità del riflesso di Hering-Breuer dipende dal volume polmonare. Volumi maggiori portano a una maggiore durata dell'apnea. Circuito Neurale del Riflesso di Hering-Breuer Il riflesso di Hering-Breuer può essere descritto attraverso un circuito semplificato: Centro Apneustico: Attiva i neuroni inspiratori e inibisce gli interruttori. Centro Pneumotassico: Inibisce il centro apneustico e attiva i neuroni interruttore. Neuroni Inspiratori: Attivati dal centro apneustico. Neuroni Espiratori: Neuroni Interruttori: Comprendono i neuroni inspiratori tardivi e post-inspiratori. Sono attivati dal centro pneumotassico. Recettori di Stiramento Polmonare: Si attivano con l'aumento del volume polmonare, stimolando i neuroni interruttori. Dinamica del Ciclo Respiratorio 1. Inspirazione: I neuroni inspiratori sono attivi per connessioni della rete, e dal centro apneustico. Questo centro inibisce i neuroni interruttore, che sono a loro volta inibiti dall'attività dei neuroni espiratori. I recettori di volume polmonare sono attivati in modo crescente con l'aumento del volume polmonare. 2. Transizione: I recettori di volume polmonare aumentano la loro attività e vanno ad attivare i neuroni interruttore. I recettori di volume attivano anche dei neuroni nel nucleo del tratto solitario, che contribuiscono ad attivare il centro pneumotassico. 3. Fine Inspirazione: L'eccitazione del centro pneumotassico è tale da inibire il centro apneustico, e ciò fa terminare l'inspirazione. Modello Più Dettagliato Il modello è più complesso rispetto a quello semplificato: Esiste un'attività tonica discendente che mantiene attiva la rete. Una parte del ponte, il centro apneustico, eccita i neuroni espiratori, mentre un'altra parte eccita i neuroni inspiratori. Il centro pneumotassico inibisce il centro apneustico e i neuroni espiratori e attiva i neuroni interruttori. I recettori di volume polmonare attivano le cellule del nucleo del tratto solitario, chiamate cellule pompa. Le cellule pompa inibitorie inibiscono i neuroni inspiratori precoci e il centro apneustico. Le cellule pompa eccitatorie eccitano i post-inspiratori (spegnendo l'inspirazione) e il centro pneumotassico. Effetti Sperimentali dell'Abolizione del Feedback Vagale Abolendo il feedback vagale: L'attività degli inspiratori precoci si prolunga. Gli inspiratori tardivi iniziano a scaricare prima. I post-inspiratori partono più tardi. I pre-espiratori scaricano più tardi, aumentando l'intervallo tra le scariche. Regolazione del Volume Corrente e della Frequenza Respiratoria Durante l'esercizio muscolare o l'aumento della CO2 inspirata, il volume corrente e la frequenza respiratoria aumentano. Come è possibile, visto che i recettori di stiramento di norma farebbero cessare l'inspirazione a un volume soglia? La risposta è: gli stimoli che aumentano la velocità di salita della rampa riducono anche la sensibilità del riflesso di Hering-Breuer, innalzando la soglia alla quale viene spenta l'inspirazione. Ciò consente di aumentare sia il volume inspirato che la frequenza respiratoria. Spero che questa rielaborazione sia utile per lo studio.