MACROLID PDF

1. GIỚI THIỆU CHUNG Ñònh nghóa MACROLID VAØ Goàm caùc chaát coù phoå khaùng khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng gioáng nhau: KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG ÖÙc cheá toång hôïp protein/50S Phoå khaùng khuaån chuû ye...

1. GIỚI THIỆU CHUNG Ñònh nghóa MACROLID VAØ Goàm caùc chaát coù phoå khaùng khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng gioáng nhau: KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG ÖÙc cheá toång hôïp protein/50S Phoå khaùng khuaån chuû yeáu treân gram (+) Veà caáu truùc goàm: Macrolid ñieån hình Synergistin (Streptogramin) Lincosamid erythromycin telithromycin 1  MỘT SỐ MACROLID VAØ K. SINH TÖÔNG ÑOÀNG PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN Macrolid Synergistin Lincosamid Hoaït phoå heïp, chuû yeáu treân VK gram (+), goàm: 14-15 nguyeân töû 16 nguyeân töû VK gram (+): Erythromycin Spiramycin Pristinamycin Lincomycin  Caàu khuaån: Staphylococcus, Streptococcus, Oleandromycin Josamycin Virginamycin Clindamycin Pneumococcus Troleandomycin Tylosin (thuù y)  Tröïc khuaån: Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Roxithromycin Bacillus anthracis. Clarithromycin VK gram (-): Flurithromycin  Caàu khuaån: Neisseria (menigococcus, gonococcus) Dirithromycin  Tröïc khuaån: Legionella (pneumophilla) vaø Azithromycin Campylobacter nhaïy tb vôùi Macrolid, Haemophilus nhaïy (15 nguyeân töû) caûm vôùi Lincosamid vaø Synergistin. Vi khuaån yeám khí:  Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Cản trở sự gắn kết của ribosom với: Lincosamid; Cloramphenicol 2  SÖÏ ÑEÀ KHAÙNG PHỔ KHÁNG KHUẨN  Ñeà khaùng töï nhieân Tröïc khuaån gram (-) ñeà khaùng töï nhieân (caùc porin Khả năng kết hợp với ribosom ở mức độ thấp treân thaønh teá baøo khoâng cho thuoác thaám qua). Kìm khuaån ôû noàng ñoä thaáp.  Ñeà khaùng thu nhaän Dieät khuaån ôû noàng ñoä cao. Streptococcus, Staphylococcus vaø Pneumococcus: Khaû naêng keát hôïp vôùi ribosom cuûa vi khuaån Giaûm tính thaám cuûa thaønh vi khuaån ñoái vôùi thuoác gram (+) vaø gram (-) ôû möùc töông ñöông. Thay ñoåi vò trí gaén keát vôùi thuoác (receptor) Khoâng keát hôïp vôùi caùc ribosom cuûa ñoäng vaät coù vuù. Vi khuaån ñöôøng ruoät (Enterbacteriaceae) tieát ra esterase thuûy giaûi caáu truùc cuûa caùc macrolids. Taùc ñoäng maïnh hôn treân gram (+) do tính thaám qua maøng teá baøo gram (+) toát hôn. Coù söï ñeà khaùng cheùo xaûy ra giöõa caùc KS trong cuøng nhoùm, nhaát laø caùc macrolids coå ñieån. SÖÏ ÑEÀ KHAÙNG MACROLID Ñònh nghóa Laø nhöõng heterosid thaân daàu: Aglycon laø moät voøng lacton lôùn ñöôïc hydroxy hoùa. Phaàn ose (glycon) (≥ 2) goàm: ñöôøng amino & ñöôøng khác Ose Aglycon O (đường) Ñieàu cheá Ñöôïc saûn xuaát töø Streptomyces, Baùn toång hôïp töø caùc erytheomycin thieân nhieân 3  Ñöôøng amino (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose) Aglycon laø moät voøng lacton lôùn ñöôïc hydroxy hoùa. Soá nguyeân töû trong voøng lacton 14-16 1 5 1 5 10 Ñöôøng desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose) 1 1 2 1 1 5 5 5 Tính chaát lyù hoùa Daïng base ít tan trong nöôùc (khoaûng 1/1000), ngöôïc laïi daïng muoái tan nhieàu trong nöôùc. Nhoùm C=O: haáp thu UV yeáu ôû böôùc soùng khoaûng 280 nm. Phaàn ñöôøng 2-desoxy: föù maøu vôùi xanthydrol (tím), acid HCl/ aceton (cam hồng) hoaëc acid H2SO4 (đỏ nâu). Phaàn aglycon: fứ cho màu khác nhau với anisaldehyd, p-dimethylaminobenzaldehyd. 4  KIỂM NGHIỆM ĐỊNH TÍNH:  fứ màu: - fứ với HCl - fứ với H2SO4 đđ  SKLM  Phổ IR  HPLC ĐỊNH LƯỢNG:  pp vi sinh  pp GC / HPLC  pp UV (trực tiếp / dehydrat hóa)  pp so màu (fứ với bromocresol / bromothymol) O CH2 O CH2 CH2 OCH3 Caùc macrolid thieân nhieân chính Caùc macrolid BTH N H3C CH3 HO OH Voøng Teân thoâng Naêm Vi sinh vaät OH CH3 H3C CH3 H3C OH N CH3CH2 O CH3 lacton duïng tìm ra (S: Streptomyces) H OH CH3 O O OCH3 O H CH3 OH H H3C 12 Methymycin 1953 S. venezuelae HO H CH3 14 Picromycin 1950 S. felleus Roxithromycin O Erythromycin 1952 S. erythreus, S. Clarithromycin H3C CH3 HO OCH3 Oleandomycin 1955 griseoplanus, Azithromycin H3C OH H3C CH3 OH N CH3 Lankamycin 1960 S.olivochromogenes CH3CH2 O CH3 H Dirithromycin OH CH3 O O OCH3 O 16 Leukomycin 1953 S. kitasatoensis H CH3 OH H Flurithromycin H3C (Kitasamycin) S. ambofaciens HO H CH3 Spiramycin 1955 S. narbonensis, Josamycin 1967 josamyceticus Midecamycin 1969 S. mycarofaciens Tylosin 1961 S. fradiae Lakacidin 1960 S. violaceoniger 5  SAR SAR 10 11 12 6 4 Aglycon: Thaân daàu  taêng hoaït löïc cho cheá phaåm Nhoùm N(CH3)2 ở osamin: quan trọng gaén ribosom. C4 hoặc C6 (caét phaàn ñöôøng): haïn cheá taùc duïng Chöùc lacton: caàn thieát td (môû voøng  maát taùc duïng). C11 & C12 (dehydrat hoùa): haïn cheá taùc duïng Nhoùm C=O ở C10 : khoâng theå thieáu nhưng thay theá oxim Nhóm C=O ở C2 bị Glucosyl hóa: coù theå taïo saûn phaåm hoaëc 1 chöùc amin (NH2/ N-arylsulfonyl)  hoaït tính toát & khoâng hoaït tính khaùng khuaån. tăng khả năng gắn trên ribosom Döôïc ñoäng hoïc Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu: khaù toát qua heä tieâu hoùa (ruoät non). Trong moâi tröôøng acid: nhanh choùng maát taùc duïng viên Phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan…, qua được nhau thai và sữa mẹ nhöng khoâng qua haøng raøo maùu naõo vaø bao phim tan trong ruột / dạng muối, ester bền hơn dòch naõo tuûy. Thöùc aên aûnh höôûng söï haáp thu thuoác (ngoaïi trừ caùc macrolid môùi). [Thuoác] taäp trung cao taïi phoåi vaø tai muõi hoïng. Thuoác ñöôïc taùi haáp thu theo chu trình gan ruoät. Tæ leä keát hôïp vôùi huyeát töông khoaûng 70 %. O OH Chuyeån hoùa ôû gan döôùi daïng demethyl maát taùc duïng. H H Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, phaàn nhoû qua ñöôøng tieåu. H3C H3C CH3 H3C 10 CH3 10 H CH3 9 H 9 _H O 2 O Thaûi tröø ít qua thaän do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu khi suy 8 8 CH3 8 CH3 CH3 7 O 7 7 thaän. HO Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA Söï phaân huûy cuûa erythromycin A trong moâi tröôøng acid 6  Töông taùc thuoác Tác dụng phụ & Chống chỉ định Macrolid Ức chế men gan giảm chuyển hóa & bài tiết ở gan Taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá Taùc duïng phuï thuoác (Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine, cyclosporin, warfarin, bilirubin …) Thöôøng gaëp: buoàn noân, noân, ñau buïng. Phối hợp với ergotamine/ dẫn chất nấm cựa gà: coù theå Thænh thoaûng: gaây vieâm gan öù maät nhaát laø khi duøng gaây hoaïi töû ñaàu chi (HC ergotism) trừ Spiramycin erythromycin hoaëc troleandomycin. Phối hợp với astemizol, terfenadin: coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Choáng chæ ñònh Troleandomycin coù theå theâm töông taùc vôùi estrogen, hoặc thuoác ngöøa thai gaây vieâm gan öù maät. Ngöôøi suy gan naëng, Ngöôøi coù tieàn söû dò öùng vôùi macrolid. Thuoác thoâng duïng ERYTHROMYCIN ERYTHROMYCIN (A) Caáu truùc Ester Muối Macrolid ñaàu tieân chieát töø Streptomyces erythreus, chuû yeáu laø erythromycin A. (R1) Daïng duøng: base, muoái, este hoaëc muoái este desosamin Base: duøng ngoaøi gel, lotion, cream (R2) Muoái: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat (beàn) cladinose Este: E. lactobionat, E. stearat (kg tan, kg ñaéng) Muoái este: E. estolat, acistrat (pha tieâm) haáp thu toát nhaát qua ñöôøng uoáng nhöng coù taùc duïng phuï gaây suy giaûm chöùc naêng gan 7  ERYTHROMYCIN ERYTHROMYCIN Chæ ñònh Taùc duïng phuï Erythromycin laø thuoác ñöôïc löïa choïn ñeå trò vieâm hoâ Ñaây laø khaùng sinh ít ñoäc tính nhaát nhưng vị đắng haáp, tai muõi hoïng, raêng haøm maët: Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae RLTH coù theâå xaûy ra ñaëc bieät khi duøng löôïng lôùn. Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella Khoâng coù choáng chæ ñònh tuyeät ñoái ngoaïi tröø tröôøng hôïp pneumophila, Mycoplasma pneumoniae vaø Ureoplasma ureolyticum quaù maãn. Söï suy giaûm chöùc naêng gan coù theâå keøm theo hoaëc khoâng Caùc nhieãm truøng taïi choã coøn nhaïy caûm vôùi thuoác: keøm theo chöùng vaøng da xaûy ra ôû moät soá beänh nhaân choác lôû, veát thöông, phoûng, eczema nhieãm truøng duøng daïng estolat keùo daøi. Do vaäy caàn thaän troïng cho Acne vulgaris vaø Sycosis vulgaris beänh nhaân bò suy chöùc naêng gan. Do khaû naêng taïo thaønh chuûng ñeà khaùng thuoác nhanh cuûa Streptococcus, Staphylococcus caàn traùnh söû duïng eythromycin moät caùch böøa baõi. ERYTHROMYCIN SPIRAMYCIN Töông taùc thuoác Taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác do öùc cheá chuyeån hoùa thuoác: ergotamin, theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin vaø bilirubin. Phoái hôïp coù hieäu quaû vôùi Sulfamid ñieàu trò H. influenza Vôùi Astemizol, Terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Vôùi Warfarin taêng nguy cô xuaát huyeát Ngoaïi tröø daïng estolat, caùc macrolid noùi chung coù theå  Spiramycin ly trích töø Streptomyces ambofaciens. duøng cho phuï nöõ coù thai khi caàn thieát.  Voøng lacton coù 16 nguyeân töû  Hoãn hôïp goàm 3 heterosid coù caáu truùc raát gaàn nhau: Spiramycin I (63%), S.II (24%), S.III (13%). 8  SPIRAMYCIN DAÃN CHAÁT BAÙN TOÅNG HÔÏP ERYTHROMYCIN Chæ ñònh Nhieãm VK gram (+): Sinh khaû duïng keùm tìm caùc daãn chaát baùn toång hôïp: Nhieãm truøng tai, muõi, hoïng, pheá quaûn, phoåi, nhieãm  Beàn hôn trong moâi tröôøng acid truøng da, sinh duïc (ñaëc bieät tuyeán tieàn lieät), xöông.  Söï haáp thu taïi ruoät khoâng laøm bieán ñoåi tính chaát khaùng Phoái hôïp vôùi Metronidazol ñeå ñieàu trò nhieãm truøng ôû khuaån. khoang mieäng do taùc ñoäng toát treân chuûng yeám khí. Duøng phoøng ngöøa vieâm maøng naõo do meningococcus Keát quaû: (khoâng duøng ñieàu trò)  Nhieàu saûn phaåm ñaõ ñöôïc ñöa vaøo söû duïng trong ñieàu trò. Ngöøa taùi phaùt thaáp tim daïng caáp ôû BN dò öùng Peni  Caùc daãn chaát baùn toång hôïp ñöôïc ñieàu cheá baèng caùch Trò nhieãm Toxoplasma ôû phuï nöõ mang thai bieán ñoåi voøng macrolacton. Duøng an toaøn cho phuï nöõ mang thai. Thuoác qua ñöôïc söõa meï khoâng duøng khi cho con buù DAÃN CHAÁT BAÙN TOÅNG HÔÏP ERYTHROMYCIN ROXITHROMYCIN O CH2 O CH2 CH2 OCH3 OR' N N H3C CH3 H3C HO OH 10N O R 10 OH CH3 N H3C H3C CH3 OH N azalid alkyl hoùa CH3CH2 O CH3 roxithromycin OH H (azithromycin) 10 O O CH3 OCH3 khöû hoùa H O CH3 OH H NH2 H3C HO H CH3 10 - Oxim C10  khoâng taïo baùn cetal noäi vôùi OH (C7) O erythromycylamin - Beàn hôn trong moâi tröôøng acid ñieåm yeáu 10 - Sinh khả dụng tăng (t ½ = 10 -12h) dirithromycin - Hoaït tính khaùng khuaån bò giaûm bôùt, nhöng vẫn maïnh hôn 2-10 laàn erythromycin. Caùc con ñöôøng bieán ñoåi coù theå ñöôïc söû duïng ñeå taïo caùc daãn chaát baùn toång hôïp - Ít tương tác thuốc hơn (không tương tác với thuốc ngừa …) 9  CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN O H3C CH3 HO OCH3 OH CH3 H3C CH3 H3C OH N CH3CH2 O CH3 H OH CH3 O O OCH3 O H CH3 OH H H3C HO H CH3  Nhoùm OH (C7)  OCH3 khoâng taïo baùn cetal  beàn acid  Chuyeån vò Beckman cuûa oxim erythromycin.  Ít kích öùng daï daøy, sinh khaû duïng toát hôn (chất chuyển hóa ở  Voøng lacton 15 ng. töû coù N  mạnh hơn trên gram (-) gan là 14-hydroxyl C. có hoạt tính mạnh và t ½ dài)  Khoâng coøn nhoùm ceton C10  bền acid, t ½ dài  Ñaëc bieät: duøng trò loeùt daï daøy do H. pylori & trò caùc nhieãm truøng cô hoäi khoù trò ôû BN AIDS (Mycobacterium avium complex)  Chæ ñònh töông töï clarithromycin, ít taùc duïng phuï hôn ery. STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN 14 14 15 13 15 13 CH 3 CH 3 12 12 10 O N 10 R2 O O N R2 16 11 9 16 9 17 8 CH3 17 11 O 19R1 OO 7 N 19 R1 8 OO 7 HN 18 CH3 O N H 13 CH3 20 H H3C CH3 O HN 18 CH3 O N N N O O 14 20 H H 13 O 21 22 O 2 3 4 5 6 O 2 15 N H3C CH3 O H3C 22 19 N 17 O 21 22 O 2 3 4 5 6 O O O 14 O NH 1 O O N 20 16 15 21 18 CH3 1 O O NH 1 O H3C 2 22 19 N 17 N OH O 21 N 20 18 16 1 OH CH3 O N Hoãn hôïp goàm 2 nhoùm: Pristinamycin I vaø II NHÓM 1 NHÓM 2 R1 R2 Voøng lacton: quyeát ñònh taùc duïng Pristinamycin I A C2H5 N(CH3)2 Pristinamycin IIA = Virginamycin M1 Thuoác tieâu bieåu: Pristinamycin (Pyostacin) vaø Pristinamycin I B C2H5 NHCH3 (C22 ở vòng pyrol không có nối đôi) Virginamycin (Staphylomycin). Pristinamycin I C CH3 N(CH3)2 Pristinamycin IIB = Virginamycin M2 Virginamycin S C2H5 H (C22 ở vòng pyrol có nối đôi) 10  STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN Tính chaát lyù hoùa Tính thân dầu ít tan/nöôùc, tan trong dm höõu cô & bền trong acid, vị đắng Taùc duïng – coâng duïng Phoå UV ñaëc tröng vôùi từng nhoùm. Phoå khaùng khuaån = phoå khaùng khuaån cuûa macrolid, nhöng Nhoùm I coù thể phaùt huyønh quang ôû böôùc soùng thích hôïp. raát toát treân tuï caàu & raát ít bị ñeà khaùng (nhoùm I). pH > 8 : môû voøng lacton saûn phaåm khoâng hoaït tính Ñoàng vaän với aminosid hay rifampicin nhaát laø treân streptococcus ôû hoïng, phoåi, sinh dục, tiết niệu, da vaø xöông khôùp, ngoaïi tröø vieâm maøng naõo. Döôïc ñoäng hoïc Daïng söû duïng: vieân; daïng tieâm cuûa pristinamycin II ñang Synergistin hấp thu kém ở ruột (nhất là nhóm II) nhưng kèm ñöôïc nghieân cöùu. thức ăn lại hấp thu tốt hơn (sinh khả dụng của chúng chưa TDP: ít gặp (RLTH) biết chính xác) Khoâng qua ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø ôû maät vaø phaân, thaûi tröø yeáu ôû thaän(