Physiologie de l'extrême (PDF)
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École Supérieure de Commerce de Brest
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Summary
Ce document traite de la physiologie de l'extrême, en se concentrant spécifiquement sur le rôle de l'oxygène, incluant le paradoxe de l'oxygène normobare (NOP). Il explore les concepts d'homéostasie, d'hormèse, et de la modulation de l'oxygène sur différentes réactions biologiques.
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**L'oxygène plus qu'un médicament, un stimulus** **Normobaric Oxygen Paradox (NOP)** Du plongeur au patient O2 lié à l'émergence de la vie sur Terre -2,5 milliards année : apparition O2 et bactéries puis métabolisation de l'O2 et donne des plasmides **Homéostasie** Si pas assez O2 on meurt Si...
**L'oxygène plus qu'un médicament, un stimulus** **Normobaric Oxygen Paradox (NOP)** Du plongeur au patient O2 lié à l'émergence de la vie sur Terre -2,5 milliards année : apparition O2 et bactéries puis métabolisation de l'O2 et donne des plasmides **Homéostasie** Si pas assez O2 on meurt Si trop O2 on meurt Azote pour diluer l'O2 O2 pris en charge par cellule : \- production énergie (ATP) \- via ROS : transcription ADN au niv noyau signal au niv du noyau de la cellule de produire ≠ composés Distress = trop d'O2 développe dommages entrainent mécanisme de régulation bénéfique ou anarchique Lipoproliferation mécanisme central de l'inflammation 2 rôles de l'inflammation : \- détersion des tissus (élimination tissus inertes pour obtenir un milieu favorable à la cicatrisation) \- rôle anarchique (inflammation chronique) destruction/nettoyage des tissus **Besoin de mécanismes de contrôle** Si hypoxie trop longue mort cellulaire Mécanisme de régulation pour le maintien du taux d'O2 dans tissue Altitude : hypoxie : augmentation de GR donc augmentation de la capacité de transport et amener + d'O2 aux tissus (mécanisme adaptatif) **Hormésis** Modèle linéaire et de seuil = pas fréquent en physiologie On est + sur un modèle hormétique ; stimulation des réponses de l'organisme pour développer réponses + efficace Ex : vaccination (stimule réponse immunitaire) Si réponse inférieure à ce qu'on souhaite : on entre dans une zone toxique (diminution de la réponse et non augmentation) En bio on a souvent des réponses en U (quand on est à petite ou à grande dose on a le même effet) **Hormésis et oxygène** ≠ phases au niveau de la production de ROS modification des radicaux libres de l'O2 Si ROS augmente : capacité de gérer (mécanismes de contrôle) Si ROS échappe au système de contrôle, oxygène substances et les modifié (activation : protons oncogènes ou inhibition) ROS = mol signales aussi, si elles échappent au mécanisme de contrôle, crée signal et donc peut induire des dommages pouvant aller jusqu'à la mort cellulaire Lysosome : possède radicaux oxygénés (ex : dans phagocytoses des neutrophiles) ROS capables de détruire cellules apoptose Si hypoxie : + de GR donc stimulation par érythropoïétine Érythropoïétine = cytokines, facteur de croissance, stimule la lignée rouge : augmentation VO2, augmentation du temps avant épuisement lors de l'effort physique EPO produite en suisse 27% production dans le cadre médical 63% restant on ne sait pas pourquoi ![](media/image2.png) EPO n'a pas que des effets de stimulation **- effets cardio protecteur et neuro protecteur** Production d'EPO suit un **cycle nycthéméral** 60% + élevé vers 20h Donc attention aux heures de prise de sang faire prise de sang tout le temps à la même heure mais contraignant pour le candidat Établir le profil des candidats donc prise de sang sur toute la journée (avoir plusieurs points de comparaison sur une journée) voir la **cinétique de la réaction** **EPO : physiologie de base** *(à bien comprendre et à garder en tête)* Si oxygénation normale : radicaux libres sont maintenus, HIF1-alpha est pris en charge HIF : hypoxia inducible factor Hypoxie ou anémie = pb pour produire EPO plus autant d'antioxydants GSH présente traite les radicaux libres qu'il y en ait assez ou non ![](media/image4.png) **EPO : autres stimuli ?** **N-acétylcystéine** = anti oxydant : augmente la GSH (EPO augmente de façon linéaire) Si augmentation GSH : augmentation à traiter radicaux libres donc on se retrouve comme en cas d'hypoxie mais sans être en hypoxie (il y a trop d'anti oxydants) Apnéiste : ont + d'hémoglobine que le contrôle (+14%) Qt EPO augmente après 3 plongées à 40m **Sont-ils hypoxiques ?** ![](media/image6.png) Effet biologique de l'O2 sur le corps est lié à quoi ? pression partielle en O2 = pression spécifique exercée par un gaz dans un mélange (loi de Dalton) Nb de molécules qui exerce la pression Ex : 21% O2 atmosphère 5x + de mol d'O2 à 40m de profondeur 20% de moins de mol d'O2 au sommet de l'Everest Quand plongeur en profondeur = il y a + de mol d'O2 donc est hyperoxique Oscille en normoxie et hyperoxie EPO : produite lors de l'hypoxie et l'hyperoxique ? Candidat en hyperoxie Comparaison de plusieurs individus en hyperoxie (mesure de l'EPO), + mesure de la cinétique de l'EPO Chaque individu est son propre contrôle = études croisées (cross-over) Randomisation + comparaisons es individus à eux-mêmes sur chacun des traitements 2 expositions ≠ \- Respire O2 avec masque (140-180 mmHg dans sang) \- les candidats sont dans chambre hyperbare (2000 mmHg dans sang) ![](media/image8.png) Normal : 100 mmHG de pression dans sang Hyperoxie : (respire O2) EPO augmente Superoxie : (O2 + sous pression) : EPO diminue Hyperoxie : synthétise et inhibe EPO, comment expliquer cela ? GSH stimulée par N-acétylcystéine : épuise radicaux libres disponibles donc plus de radicaux libres, HIF1-alpha rentre dans noyaux, et stimule production EPO Superoxie : production de radicaux libres à 2000 mmHg, GSH dépassée et donc toujours des radicaux libres disponibles pour éliminer HIF1-alpha et donc pas production EPO On peut piloter le système de régulation d'EPO Régulation = réponse à une variation Si on impose une variation artificielle au corps, il va déclencher une réponse, mais laquelle ? Ex : entrainement à haute intensité, induit variation corps puis adaptation **The abyss project (2008)** Plongeurs à 9m pendant 14j PPO2 = 0,4 mmHg comme si on respirait 40% d'O2 à la surface (hyperoxique) Hyperoxique : EPO diminue puis au bout 24h : EPO augmente Plongeurs ne sont jamais hypoxiques **Concept d'hypoxie relative** En altitude ou plongée si delta suffisant induction réponse biologique/physiologique adaptation ![](media/image10.png)**Normobaric oxygen paradox** travaux sur humain et cellules humaines travaux sur hémoglobine difficile de mesurer chaque profil d'EPO des candidats mais hémoglobine facile à mesurer hémoglobine = produit final de la voie de L'EPO hyperoxie : pas EPO puis retour à normoxie : EPO augmente avec western-blot : HIF1-alpha augmente bien entre hyperoxie et normoxie variation compte et pas le niveau absolu Plus de détracteurs ensuite Production hémoglobine : courbe sensiblement la même entre hypoxie et normoxie 32% pas de ≠ avec contrôle donc il y a un seuil amplitude de variation doit avoir un seuil pour entrer dans modèle hormétique Il y a aussi un plafond En faisant variations O2 = production hémoglobine ![](media/image12.png) ![](media/image14.png) ![](media/image16.png) ![](media/image18.png) **Quid des patients** Patient sous chimiothérapie : risque anémie : thrombopénie, leucopénie donc on donne leur donne de l'EPO exogène Patient reçoit de l'O2 tous les jours et hémoglobine remonte On utilise O2 pour induire réaction biologique : ici la production hémoglobine Cas cliniques = niveau de preuves bas Étude sur patient avec col du fémur fracturé ![](media/image20.png)Groupe O2 et groupe air (30min tous les jours en post opératoire) Donner O2 a permis d'éviter transfusion et a induit synthèse de GR Étude en double aveugle Si transfusion sur base clinique : meilleure condition clinique liée à la synthèse d'EPO (effet neuro et cardio protecteur) Personne pas transfusée alors qu'elles étaient à taux de 8 Hb réponse adaptation introduite par cycles intermittents de patient avec 30 min O2 Augmentation nb réticulocytes avec O2 EPO stimule CFU-E réticulocytes produits en 7j effet à j7 donc cohérence de la synthèse d'EPO ![](media/image22.png) ![](media/image24.png) **Comment aller plus loin ?** ![](media/image26.png) HIF1-alpha code pour pleins d'autres choses : apoptose, cancer, maladies cardiovasculaires... **Autres cibles moléculaires ?** 2 autres d'intérêt : \- NRF-2 \- NFkappaB dépendent des radicaux libres (ROS) NRF-2 = protège de l'inflammation // HIF1-alpha (hypoxie) et NRF2 pour l'hyperoxie ![](media/image28.png) NF-kappa B : enflamme le système libération IL-6 (cytokines de l'inflammation ++) bcp de réactions liés au NF-kappa B **DELTOX & NRF-2** ![](media/image30.png) 140% O2 mais avec pression, sinon c'est impossible de respirer Augmentation significative du NRF-2 mais la cinétique est différente Quelle est la cinétique dont on a besoin pour faire ce qu'on veut ? **DELTOX & NF-kappa B** Sollicitation inflammation avec cinétique et amplitude ≠ **Interaction NRF2/NF-kappaB** On veut inhiber l'inflammation ou l'activer ? 2 phases inflammation : détersion (dégradation) ou réparation **Pro-inflammatory genes expression** ![](media/image32.png) **Anti-inflammatory genes expression** **DELTOX et biogenèse mitochondriale** Stimulation la production de mitochondrie mais pas à tous les % d'O2 Activation production mitochondrie à 30% O2 (pourquoi ?) En fct variation d'O2, on n'aura pas la même transcription des ARN **DELTOX et microparticules** ![](media/image34.png) Courbe ressemble à sinusoïde 1,4 ATA = on retrouve les marqueurs de l'hypoxie 140% d'O2 = optimum des mécanismes de défenses ? Phalloïdine : rôle sur globule blanc thromspondin : rôle sur plaquettes variation les + importantes à 30 et 100% microvariations importantes ici ! ![](media/image36.png) **miRNA** inhibition miRNA pro inflammatoire et activation miRNA anti-inflammatoire Modulation miRNA importante dans le cancer tsmiRs : miRNA suppresseur de tumeur passe par les ROS, on peut peut-être jouer sur les taux d'O2 et donc de ROS et donc contrôler croissance métastatique ? mais il faut maitriser la cinétique **Cinétique** hypoxie : % ROS pareil que l'hyperoxie mais maintien du plateau n'existe pas hyperoxie : augmentation ROS (+50%) superoxie : augmentation ROS ++ et plateau maintenu longtemps effets biologiques retardés car plateau maintenu IL-6 : peu/pas activ hypoxie Cinétique ≠ en hyperoxie et superoxie Isoprostane (8-ISO) : indicateur évolution inflammation **Résumé :** Si modification EPO, HIF-1alpha : variation O2 faible Superoxie : variation réponse NRF2 Hyperoxie : variation NFkappa B Puis joue sur IL-6 ![](media/image38.png) **Cancer** ![](media/image40.png) Etude cancer poumon de rat traité par chimiothérapie quand on associe chimio avec hyperoxie : nb tumeur significativement diminué et volume de métastase significativement + petit Hyperoxie augmentation caspase (coupe cellules) Cellules humaines Hyperoxie : taux de pycnose (destruction noyaux) et apoptose cellulaire significativement + important quand cellules exposées à hyperoxie que normoxie (que variation O2) Balance NRF2 et NFkappaB soit expression des miRNA ![](media/image42.png) **Rehab** ![](media/image44.png) Effort physique en respirant mélange O2 qui n'est pas de l'air (hypoxique ou hyperoxique) ![](media/image46.png) Si 30% O2 : (pas activation NFkappaB) : réponse variable, pas assez d'IL-10 (bloque inflammation) donc stress physio + important O2 facile à administrer, derrière l'O2 bcp de réactions donc continuer à aller + loin dans ces études sur l'O2