Les Vaccins - PDF

OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie LES VACCINS Remarque : Le chapitre sur la vaccination est très important ! I. INTRODUCTION : La vaccination est une protection fournie de manière inoffensive en conférant une immuni...

OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie LES VACCINS Remarque : Le chapitre sur la vaccination est très important ! I. INTRODUCTION : La vaccination est une protection fournie de manière inoffensive en conférant une immunité efficace capable de s’accroître rapidement lors d’un contact renouvelé avec l’antigène (Ag). On a deux types de vaccins : Ø Les vaccins prophylactiques : ils protègent contre une pathologie dans l’éventualité de contacter l’agent infectieux. Ce type de vaccin permet : - Une protection individuelle (Þ on a un effet direct sur la personne vaccinée) - Une protection de groupe (Þ on a un effet indirect par une rupture de la chaine de transmission de la pathologie). La protection de groupe permet de protéger les personnes vulnérables (immunodéprimées, âgées, allergiques, enceintes) en évitant que le microorganisme atténué, présent dans le vaccin, s’adapte dans leur organisme et retrouve sa virulence (Þ augmentation de la toxicité). Ainsi, cela permet aux personnes vulnérables de ne pas se faire vacciner tout en restant protégées. Þ La simplicité de ces types de vaccins sur le marché permet une augmentation de la couverture vaccinale (= ratio de personnes vaccinées dans la population (en %)). Une importante couverture vaccinale (supérieure à 70-80%) assure une protection collective qui dépend de la fréquence de l’infection dans la population et des caractéristiques du vaccin (coût, stabilité du vaccin, type d’administration vaccinale, …). Les différentes caractéristiques du vaccin sont importantes pour la couverture vaccinale : ® Un coût faible permet à de nombreuses personnes de prendre le vaccin favorisant ainsi la protection collective. ® Une administration simple permet à de nombreuses personnes de l’administrer par eux-mêmes favorisant ainsi la protection collective. ® Une grande stabilité du vaccin lors du stockage permet à de nombreuses collectivités de le stocker malgré des conditions défavorables favorisant ainsi la protection collective. Ø Les vaccins thérapeutiques : ils protègent contre une pathologie qui rend déficient le système immunitaire en induisant une réponse immunitaire adéquate. Þ Le défi est de développer des futurs vaccins contre des maladies chroniques (ex : cancer). ® Vaccin contre le cancer : Le développement d’un vaccin contre un cancer commence par l’identification des cellules tumorales grâce à un biomarqueur absent des cellules saines. Ensuite, on fabrique un vaccin à ARN afin de cibler la réponse immunitaire contre le biomarqueur. ® Vaccin contre la rage : Lors d’une morsure par un chien, on administre automatiquement le vaccin contre la rage en raison d’une très forte mortalité (= 100%) de cette pathologie par le manque de traitement adéquat. On a 40 jours pour administrer le vaccin avant que la pathologie se développe. 1 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie → On a 30% des décès dans le monde qui sont liées aux maladies infectieuses. Ainsi, en développant des vaccins, on sauverait des millions de personnes. → On a 14 millions de décès/an, dont 9 millions sont des enfants de moins de 5 ans. Ainsi, la vaccination chez les plus jeunes est privilégiée. → Aujourd’hui, on retrouve des maladies émergentes ou ré-émergentes dans la population mondiale. II. TYPES DE VACCIN : Le choix des vaccins dépend de plusieurs autres choix : Ø Le choix de l’antigène ou de l’épitope favorisant la production d’anticorps neutralisants et protecteurs : ® Les non purifiés qui sont présents dans les vaccins vivants atténués ou les vaccins inactivés. ® Les purifiés qui sont présents dans les vaccins sous-unitaires (= avec des antigènes de nature protéique, polysaccharidique ou ARNm). Ø Le choix des structures immunogéniques afin de présenter les adjuvants. Exemple : Les vaccins à base VLP (= virus like particule) ou à base de pseudo-particules virales (= la capside est vide pour permettre l’aspect particulaire). Remarque : La capside est constituée d’une seule protéine ce qui ne constitue donc pas un PAMP. Elle facilite donc la phagocytose mais pas l’activation de la réponse immunitaire innée. On est donc obligé d’ajouter des adjuvants pour booster la réponse immunitaire inné. Ø Le choix de la voie d’administration en fonction de la réponse cellulaire souhaitée : Remarque : Les cellules dendritiques sont abondantes dans le derme et le tissu vascularisé des muscles, à l’opposé des tissus adipeux sous-cutanés. Remarque : Il existe un nouveau type de vaccin qui a été développé contre les papillomavirus. Il s’agit d’un vaccin contenant une pseudo-capside viral sans génome, mais avec la protéine majeure de la capside du virus (= protéine L1). 2 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie → Lors d’une comparaison entre les vaccins inactivés et les vaccins vivants atténués, on observe une réponse immunitaire différente. → La durée de l’immunité est plus longue pour des vaccins vivants atténués en raison d’un développement de microorganismes dans l’organisme. On n’a donc plus besoin de faire un rappel avec ce type de vaccin. → Le coût est moins important pour les vaccins vivants atténués en raison du faible coût d’une culture de microorganismes atténués. 3 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie → Les vaccins vivants atténués administrés par voie oral entrainent une réponse systémique par la production d’IgG, mais également une réponse locale par la production d’IgA au niveau des muqueuses. Les vaccins sur le marché sont : - Le vaccin vivant atténué - Le vaccin inactivé : il en existe plusieurs types. - Le vaccin toxoïde (= il contient une anatoxine) : ce type de vaccin contient des toxines traitées chimiquement afin de supprimer la toxicité sans altérer leur pouvoir antigénique. - Le vaccin sous-unitaire : ce type de vaccin est purifié jusqu’à un certain stade. - Le vaccin polysaccharidique : ce type de vaccin, qui ne contient aucune protéine, s’applique uniquement pour les enfants de moins de 2 ans. - Le vaccin glycoconjugué : ce type de vaccin nécessite une liaison chimique irréversible entre un polysaccharide et une protéine porteuse afin d’entrainer une réponse par les cellules T avec une présentation d’un peptide antigénique (= permet d’avoir une réponse mémoire). 4 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie III. IMMUNOLOGIE DES VACCINATIONS : Une vaccination est efficace lorsqu’elle entraine une reconnaissance et une réponse immunitaire pour protéger l’organisme. A. Antigénicité – immunogénicité : La vaccination dépend du : Ø Système immunitaire inné (= immunogénicité) : il est activé lors de la reconnaissance des PAMP par les « toll like receptor ». La reconnaissance entraine le développement de cytokines (= interleukines 1) responsables de l’inflammation. Ø Système immunitaire adaptative (= antigénicité) La première réponse immunitaire est engendrée par l’immunogénicité avec l’activation de la réponse innée (TLR, etc…), et la deuxième réponse immunitaire est engendrée par l’antigénicité avec l’activation de la réponse adaptative (Ac, etc…). Ainsi, l’antigénicité est la capacité de déclencher une réponse humorale produisant les anticorps neutralisants, alors que l’immunogénicité est la capacité d’induire une réponse immunitaire inné afin de permettre une réponse adaptative humorale adéquate. L’antigénicité et l’immunogénicité peuvent varier en fonction de : - La nature de l’antigène : il existe des épitopes (= déterminants antigéniques) qui ne peuvent pas être reconnus par le système immunitaire et entrainer une production d’anticorps neutralisants. - La capacité de l’antigène à activer les lymphocytes T. - La dose de l’antigène : la réponse immunitaire est plus importante lorsque la dose de l’antigène présent dans le vaccin est plus importante. - L’âge de l’enfant : les enfants, avec un âge inférieur à 2 ans, ne possèdent pas le même système immunitaire que celui des adultes. Þ Il faut donc adapter le vaccin pour que le système immunitaire des enfants puisse réagir. (Exemples : un vaccin de nature protéique avec un antigène sous forme de peptide antigénique peut être présenté à un MHC-II ou encore les anticorps maternels peuvent également avoir un impact sur la réponse immunitaire.) - L’état de santé de la personne vaccinée : une personne malade possède un système immunitaire déjà occupé avant la vaccination. Ainsi, le système immunitaire ne peut donc pas axer la réponse immunitaire uniquement sur le vaccin risquant alors des complications. - Les facteurs génétiques de la personne vaccinée : l’ensemble des individus ne réagissent pas de la même manière à un vaccin en raison de la différence des systèmes immunitaires en fonction de la génétique. 5 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie Il existe une corrélation inverse entre la réponse immunitaire et la toxicité lord de l’administration d’un vaccin. Un vaccin qui entraine une réponse immunitaire faible possède une toxicité réduite, alors qu’un vaccin qui entraine une forte réponse immunitaire possède une toxicité élevée (= une réponse immunitaire dangereuse). De plus, l’aspect particulaire des antigènes présent dans le vaccin est important. En effet, un vaccin se doit d’avoir des antigènes sous formes particulaires avec une taille entre les virus (~ 100 nm) et les bactéries (~ 1 µm) pour permettre une présentation antigénique par les phagocytes. Une taille de l’antigène en-dehors de cet intervalle entraine aucune réponse immunitaire à la suite d’une non-identification par les phagocytes. Remarque : Il faut doser correctement le vaccin afin d’éviter d’obtenir une substance trop immunogène. B. Rôle des adjuvants immunogènes : On ajoute des adjuvants dans un vaccin possédant uniquement des protéines afin qu’il devienne inoffensif et tolérant et obtenir une réponse immunitaire inné. Les adjuvants sont des : - Activateurs des « toll like receptor » en constituant les PAMP. - Stimulateurs de la présentation des MHC-II du peptide antigénique en induisant l’expression de molécules co-activatrices. - Stimulateurs de la production des cytokines grâce à des effets indirects. Ils entrainent une réponse inflammatoire qui stimule la réponse immunitaire inné permettant ainsi une meilleure réponse adaptative. Þ On ajoute des adjuvants afin d’obtenir une meilleure protection. 6 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie → Une cellule dendritique présente un peptide antigénique (avec un MHC-II) à une cellule CDK+. La cellule CDK+ répond alors en entrainant une réponse humorale (= production d’anticorps) par la production de cytokines de types TH2 (= ils entrainent la réponse adaptative humoral). Remarque : Les cytokines de type TH1 entrainent une réponse cytotoxique cellulaire. Les adjuvants sont importants lorsqu’un vaccin possède des antigènes purifiés, mais ne le sont pas lorsqu’un vaccin est constitué de souches inactivées et complètes par la présence de PAMP. Ainsi, lorsqu’un vaccin ne possède pas d’aspect particulaire ou d’adjuvants, on rajoute des adjuvants dans la solution. Les adjuvants ont différents rôles : - Ils donnent un aspect particulaire : les adjuvants ont différents aspects (micellaire, ou sous formes de précipité ou de liposomes) afin de donner un aspect particulaire à la formulation du vaccin. Exemple : l’hydroxyde d’aluminium permet d’absorber l’antigène sur les petites particules. - Ils activent le cycle voilé grâce à la possession de PAMP. Exemple : les dérivés inoffensifs constituants les parois de bactéries stimulent différents « toll like receptor ». - Ils induisent une réponse inflammatoire grâce à la stimulation de la production de cytokines dans la réponse immunitaire inné. Exemple : les adjuvants qui contiennent des sels d’hydroxyde d’aluminium peuvent induire une réponse inflammatoire. Parmi les cytokines, certaines permettent de stimuler la présentation par les MHC-II ou de stimuler l’expression de molécules co-stimulantes. Lorsqu’une cellule T est activée, on peut donc avoir : ® Une réponse T cytotoxique ® Une réponse humorale TH2 par une stimulation de la production d’anticorps par les cellules B. Remarque : Les anticorps, en neutralisant les antigènes, neutralisent les microorganismes portant les antigènes neutralisés ou les toxines induisant une pathologie. Þ Les adjuvants sont une substance utilisée, en combinaison avec un antigène spécifique purifié, pour produire une réponse immune plus robuste et donner un aspect particulaire au vaccin. Les adjuvants 7 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie permettent également d’augmenter la durée (maturation, sélection, réactivation) et l’intensité de la stimulation pour une meilleure réponse adaptative. C. Action des anticorps : Les anticorps peuvent agir par : - Neutralisation : les anticorps de neutralisation sont préférentiellement induits par la protection vaccinale. Les anticorps neutralisent un microorganisme ou une toxine. - Activation/fixation du complément : les anticorps entrainent la lyse du microorganisme. - Opsonisation : les anticorps favorisent la phagocytose en facilitant la liaison du microorganisme avec une cellule présentatrice d’antigène. Ils activent donc la destruction du microorganisme en facilitant la phagocytose par opsonisation. Remarque : les polysaccharides, n’étant pas présentés par les MHC-II, entrainent une réponse immunitaire différente. 8  OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie IV. GÉNÉRATION DE LA PROTECTION VACCINALE SUPER IMPORTANT Rappels : dans la réponse innée qui est la première réponse : les cytokines sont engendrées par des PAMPs qui vont activer des récepteurs qui vont eux-mêmes engendrer plusieurs signaux qui amélioreront la présentation du peptide antigénique. Pour avoir une bonne présentation du peptide antigénique, il faut : - Un peptide antigénique - Grâce à une bonne phagocytose : il faut la stimuler par opsonisation - Présentation par les CMH de classe II Cette présentation ne sera efficace que s’il y a une activation du système immunitaire qui produit des cytokines. Les cytokines vont augmenter les CMH de classe II et une augmentation des protéines co-stimulantes donc une meilleure présentation du peptide antigénique. On sait également que les adjuvants jouent un rôle sur l’aspect particulaire de l’antigène car une protéine purifiée ne sera pas phagocytée à cause de sa taille qui ne sera pas suffisante. Les adjuvants vont donc augmenter sa taille (pour la rapprocher de la taille d’un microorganisme) afin que l’antigène soit phagocyté. Les adjuvants pourront également activer la phagocytose par opsonisation. Les cytokines vont donc activer la cellule dendritique, ce qui est nécessaire pour qu’il y ait une bonne présentation des CMH II aux cellules helper. Lorsque la cellule helper CD4 est activée par la présentation du peptide antigénique, il y a de nouveau un relargage de cytokines : 9 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie - Les cytokines TH1 qui donnent une réponse cellulaire : elles activent les monocytes et les macrophages (le moins important) - Les cytokines TH2 qui vont activer les lymphocytes B pour aller dans les ganglions lymphatiques et être sélectionnés. Celles qui ne produisent pas d’anticorps d’affinité suffisante seront éliminées. Enfin, au cours de la sélection on aura des cellules B qui produisent des anticorps et deux autres types : - Les cellules B mémoires circulantes qui vont être réactivées s’il y a un antigène similaire, - Les plasmocytes qui sont au niveau de la moelle épinière et qui vont servir de réservoir à la production d’anticorps pendant toute la vie. Attention : si le taux de plasmocyte est trop faible, il pourra se réduire. Si on a un vaccin vivant atténué : on aura un beau taux d’anticorps et une bonne réponse immunitaire. Cependant, si on a un antigène purifié on aura une moins bonne réponse immunitaire. On parle donc de deux réponses possibles : - La réponse T-dépendante : à la suite de l’activation des cellules T et qui est stimulée par la présentation d’un peptide antigénique. - La réponse T-indépendante : avec un polysaccharide Dans la réponse T-dépendante, l’antigène au départ est de nature protéique car la présentation par les CMH de classe II ne peut pas se faire si l’antigène est uniquement polysaccharidique. Si l’antigène est polysaccharidique, il pourra seulement aller activer les lymphocytes B et ne sera jamais présenté par les CMH de type II (réponse T- indépendante). Chez les adultes, on a une réponse immunitaire où la cellule B pourra être activée, et reconnaitre les antigènes. On n’aura pas une bonne réponse mémoire mais on aura quand même une bonne réponse immunitaire et une protection efficace. è Aux adultes ont peut donc administrer des polysaccharides mais toujours avec des adjuvants pour booster la réponse immunitaire. 10 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie Cependant, si on fixe le polysaccharide à une protéine porteuse immunogénique (qui va stimuler le système immunitaire inné), alors on aura une présentation d’un petit peptide qui contiendra le polysaccharide. On aura donc une meilleure réponse immunitaire mais également une réponse mémoire. è Ces vaccins sont appelés vaccins glycoconjugué ou conjugué : ils sont donnés aux jeunes enfants de moins de 2 ans car ils n’auront pas cette réponse adulte d’avoir la cellule B activée directement par un polysaccharide. V. NATURE CLONALE DE L’IMMUNITE : Il est possible de donner plusieurs antigènes en une injection : ce sont des vaccins multivalents. Ils seront prémélangés ou donnés le même jour à différents endroits s’ils ne sont pas prémélangés. Il faut quand même se rappeler qu’il y a des rappels à faire : la plupart de ces vaccins sont à base d’antigènes purifiés avec un adjuvant. La réponse immunitaire devra donc être boostée à plusieurs reprises pour avoir un taux d’anticorps suffisant pour protéger l’enfant et avoir une réponse mémoire durable. Attention : les vaccins vivants atténués qui ne sont pas donnés le même jour doivent être donnés à 1 mois d’intervalle. è Il vaut donc mieux les donner le même jour car si on ne les donne pas le même jour, le système immunitaire va se focaliser sur un microorganisme injecté. Si on lui injecte une semaine plus tard un autre vaccin, la réponse immunitaire sera plus faible. A. Vaccins « sur mesure » Les vaccins seront faits sur mesure en fonction de l’âge de la population ciblée : - Pour les nouveau-nés le système immunitaire est immature : è La réponse T-indépendante avec des antigènes polysaccharidique ne sera donc pas efficace (peu d’IgG2, pas de réaction du complément). è Il y a aura donc transformation de l’antigène pour avoir une réponse T-dépendante par fusion ou conjugaison à une protéine immunogénique. è Mais il y aura une faible durée de la persistance des anticorps, il faudra donc faire des rappels. 11 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie - Pour les personnes âgées : on va donner une dose plus importante ou des rappels pour les personnes de plus de 65 ans. Les vaccins concernés seront : le vaccin du covid et de la grippe. On donne une plus grande dose car le système immunitaire devient moins efficace. - Si le bébé a encore les anticorps maternels on ne va pas lui donner des vaccins. On va attendre que ce taux chute. Nous allons voir pourquoi on ne donne pas de vaccin aux bébés qui possèdent encore des anticorps maternels : - Un anticorps maternel va limiter la réplication d’un vaccin vivant atténué. - Il peut aussi masquer les épitopes des cellules B et empêcher leur liaison à des lymphocytes B spécifiques - Cependant, un vaccin qui induit une réponse par les cellules T ne sera pas bloqué par les anticorps maternels. On pourra donc avoir une réponse humorale et mémoire. B. Rôle des rappels Quand on donne un vaccin vivant atténué, la réponse immunitaire sera durable et parfois on n’aura pas besoin de rappels. Cependant, dans les autres cas, la plupart du temps on a besoin de rappels. Dans la jeune enfance, la plupart du temps les rappels sont rapprochés alors que pour d’autres (comme le vaccin pour le papillomavirus), on va faire deux rappels puis on n’aura pas besoin d’en faire plus (car pour l’instant on n’a pas d’évidence que le taux d’anticorps chute). Attention : tous les vaccins ne fonctionnent pas par des anticorps protecteurs neutralisant (réponse humorale). Par exemple pour le BCG on a une protection qui n’est pas humorale mais qui est une immunité cellulaire car l’immunité humorale ne fonctionne pas contre les mycobactéries. 12 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie En effet, un anticorps ne fonctionne que sur des microorganismes qui sont en extracellulaire. Si le microorganisme se cache dans une cellule, les anticorps ne peuvent plus l’atteindre. On a donc besoin d’un haut taux d’anticorps circulants afin de l’atteindre avant qu’il ne rentre dans la cellule et l’empêcher de rentrer dans la cellule. Ça permet aussi de bloquer les toxines. La persistance de la protection varie selon : - Le type de vaccin : une protection avec un vaccin vivant atténué sera généralement plus longue et meilleure qu’avec un vaccin avec des antigènes purifié - Le schéma de vaccination : injection de rappel après la primovaccination - L’âge de la vaccination : a un impact sur la formulation du vaccin - Facteurs environnementaux (compétition de survie) Quand on a un taux d’anticorps réduit, il faudra donc booster la cellule B mémoire pour qu’elle se redifférencie en nouvelle cellule plasmocytaire qui peut faire de nouveaux anticorps de haute affinité. On va réinjecter l’antigène qui sera immédiatement reconnu par la cellule B mémoire. Attention : La plupart du temps, ce n’est pas la cellule B naïve qui reconnait l’antigène vaccinal mais la cellule B mémoire. Elle possède des récepteurs de haute affinité a sa surface et sera capable de réenclencher le cycle de sélection au niveau des ganglions lymphatiques. Cas du virus influenza : En fonction des années, les vaccins peuvent être légèrement modifiés. Donc si on injecte un vaccin légèrement modifié par rapport au vaccin qu’on a administré l’année d’avant, il arrive qu’on booste la réponse B mémoire et qu’elle se réadapte au nouvel antigène. 13 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie Calendrier vaccinal : Connaitre les agents responsables des pathologies, à quel moment on recommande de vacciner, pas connaitre le nom des vaccins mais connaitre le type surtout pour MICROBIO MEDICALE. Vaccination du voyage et du travailleur contre : - Encéphalite japonaise - Encéphalite à tique d’Europe centrale - Fièvre jaune - Fièvre typhoïde - Hépatite A - Hépatite B - N. meningitidis A, C, W, Y - Poliomyélite - Rage - Rougeole - Tétanos et diphtérie - Tuberculose VI. LA NATURE DES ADJUVANTS A. Constituants bactériens Ils sont utilisés car ils sont immunogènes : ce sont des PAMPs qui activent le système immunitaire inné. Anciennement chez les animaux, on utilisait des adjuvants complets de Freund, avec des mycobactéries tuées. Cependant, on s’est rendu compte que c’était toxique. Maintenant, on utilise des dérivés synthétiques qui seront moins toxique : - Une structure minimale immunostimulatrice = N-acétyl-muramyl-alanyl-D-isoglutamine (MDP) du peptidoglycan - Tréhalose dimycolates (TDM) : glycolipides qu’on trouve à la surface de la paroi - Le monophosphoryl lipide A (MPL) : dérivé du LPS obtenu par traitement avec de l’HCl (perdu sa toxicité) 14 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie B. Adjuvants huileux : Ce sont souvent des émulsions stabilisées par des agents tensioactifs, utilisable chez la souris. Le MF59 cependant peut être utilisé chez l’homme : c’est une huile non toxique métabolisable qui contient du squalène et qui est utilisé en émulsion huile dans eau. On peut également avoir des complexes qui contiennent des PAMPs de manière huileuse sous forme particulaire. La présence de lipide va protéger l’antigène. Ces adjuvants peuvent donc être utilisé dans les vaccins pour l’homme et pour les animaux. C. Adjuvants minéraux Ils vont contenir de l’hydroxyde et du phosphate d’aluminium (Alum) ou phosphate de calcium et potassium. Ils forment des précipités insolubles sur lesquels sont adsorbés les antigènes. Ici, le fait que les antigènes sont adsorbés va aider à la phagocytose mais va aussi stabiliser certains antigènes. Ils sont fort utilisés chez l’homme et seront injecté en intramusculaires. Ils sont disponibles commercialement : Alhydrogel et leur innocuité et efficacité est dû aux sels d’aluminium. Attention : ils n’induisent qu’une réaction de type TH2 (réponse humorale : production d’anticorps), pas l’activation de la réponse TH1 (réponse cellulaire) Découverte récente : le procédé inflammatoire booste la réponse immunitaire. En effet, le fait qu’on a une cytotoxicité par la présence de ces précipités insolubles va entrainer une petite nécrose de ces cellules au moment de l’injection. Ça va entrainer la présence d’acide urique qui va engendrer toute une réponse inflammatoire qui va booster la réponse immunitaire. On aura finalement la sécrétion d’interleukines 1β mais aussi d’interleukines 33. D. Les adjuvants vésiculaires Ces adjuvants peuvent se présenter sous forme de vésicules qui peuvent contenir : - Soit une bicouche lipidique comme pour les liposomes, - Soit un VLP (virus like particle = pseudoparticules virales) ou virosomes qui contient un génome viral qui n’est plus capable de se répliquer - Soit des nanoparticules lipidiques comme pour le vaccin de la covid-19. C’est lipides sont importants dans les vaccins à ARN afin de les stabiliser et empêcher la RNAse de les dégrader. 15 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie Les antigènes sont adsorbés, inséré dans la membrane ou contenu dans la phase aqueuse. Ex. de vaccin basés sur une présentation dans des virosomes: vaccin de InflexalR(15 µg hémagglutinine de l’influenza insérées) et EpaxalR (HAV inactivés adsorbés) de Crucell. Virosomes: IRIVs (Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes) consistant en des vésicules constituées de lécithine (80) -phospholipides (20) des liposomes (céphaline) et d’hémagglutinine du virus influenza (10 µg, produites à partir d’oeufs embryonnés infectés et dont les virus ont ensuite été inactivés) intercalées dans la double membrane liposomiale. Les vaccins anti-SARS-CoV-2 : On voit dans ces nanoparticules la présence de lipides, d’ARN, un lipide cationique qui permet une bonne interaction avec la surface de nos membranes chargées négativement. On observe également des lipides pégylés. E. Nouveaux adjuvants Dans l’AS03 on a : - Une émulsion huile/eau donc un aspect micellaire, - Un squalène, - Une vitamine E (DL-a- tocophérol) qui va favoriser la production d’anticorps et de certaines cytokines - Un agent tensio-actif : le Tween 80 qui va stabiliser l’adjuvant. L’AS04 quant à lui contient : - 3-O-desacyl- 4’- monophosphoryl lipidA : composant bactérien traité au HCl donc qui n’est plus toxique - De l’hydroxyde d’aluminium qui donne l’aspect particulaire. On a donc toujours un aspect particulaire + souvent un PAMP qui va booster la réponse immunitaire. 16 OZENNE Tristan, ROURE Inès, TODESCHINI Aline et GIORDANO Léonie F. Rôle de la taille des adjuvants Les protéines/Ag (< 10 nm) sont mélangées à des adjuvants entrainant leur augmentation de taille (agrégats, autoassemblage, …) car la capture des antigènes par les cellules DC et macrophages dépend de : - Taille - Forme - Charge en surface - Hydrophobicité - Hydrophilicité - Interactions avec des récepteurs VII. ÉLABORATION D’UN VACCIN La production d’un vaccin coûte très cher surtout au niveau des phases cliniques. Phases de développement d’un vaccin : 1. Phase de recherche 2. Phase de développement d’un procédé économiquement viable 3. Études précliniques 4. Observation des règlements et normes pour les produits biologiques 5. Études cliniques Entre la phase II et phase III, il faut que tous les lots administrés aux patients soient les mêmes. Ce procédé prend donc plus de 10 ans. Pour le covid, c’est allé plus vite car toutes les firmes ont participé à la conception et les phases cliniques se sont déroulées plus rapidement que d’habitude. 17