Les Excipients Pharmaceutiques (PDF)

Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique LES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES Cours de troisième année Pharmacie galénique Plan du cours I. Introduction. II. Géné...

Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique LES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES Cours de troisième année Pharmacie galénique Plan du cours I. Introduction. II. Généralités. III. Les grandes familles d’excipients. III.1-Excipients liquides III.2- Les cires. III.3- Les hydrocarbures et silicones III.4-Sucres, dérivés des sucres et macromolécules hydrophiles III.5- Les produits minéraux III.6 -Les glycérides III.7- Les surfactifs : Département de pharmacie Faculté de médecine d’Oran Dr YANALLAH Page 1 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique I. INTRODUCTION Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales. Tout composant d’une forme pharmaceutique terminée autre que le principe actif peut, en pratique, être considéré comme excipient. Un excipient est une substance inactive par elle-même, mais qui facilite l'administration et la conservation du principe médicamenteux. II. GENERALITES a. Définition : Les excipients, nommés également "véhicules" ou "adjuvants", sont des substances inactives par elles- mêmes, mais qui facilitent l'administration et la conservation du principe médicamenteux. Les excipients peuvent influencer la biodisponibilité d’un principe actif mais pas son activité (excipere : recevoir).  Un adjuvant renforce l’activité d’un principe actif (adjuvare : aider seconder, assister).  Un véhicule assure le transport du principe actif dans l’organisme. Les excipients sont de natures et origines très diverses : liquides, solides, lipophiles, hydrophiles, naturels, synthétiques… b. Qualités principales recherchées pour un excipient : Inertie vis-à-vis des principes actifs, des matériaux de conditionnement et de l'organisme (innocuité parfaite). c. Rôles de l’excipient - faciliter l’administration des principes actifs ; des aromatisants, édulcorants, colorants qui font mieux accepter le médicament par le malade - assurer la stabilité et par conséquent la conservation jusqu’à la limite d’utilisation fixée ; conservateurs : antiseptiques, antifongiques, anti oxygènes, - améliorer l’efficacité du principe actif : excipient pour pommade qui facilite la pénétration d’un principe actif ou de celui d’une forme a libération prolongée qui augmente la durée d’activité ; III – LES GRANDES CLASSES DES EXCIPIENTS : On distingue : - Les excipients liquides: eau, alcool éthylique, propylène glycol, glycérine. - Les glycérides: huiles végétales, etc. - Les cires: cire blanche, lanoline, cire de carnauba, etc. - Les hydrocarbures et silicones: huiles de vaseline, paraffine, huiles de silicones, etc. Dr YANALLAH Page 2 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique - Les sucres, dérivés des sucres et macromolécules hydrophiles: saccharose, lactose, sorbitol, amidons, gommes (arabique, adragante...), alginates, cellulose et dérivés (méthylcellulose), protéines (gélatines...), produits de synthèse (polyvidone, P.E.G.), etc. - Les produits minéraux: silice, talc, silicates divers (kaolin, bentonites...), oxyde de titane, etc. - Les surfactifs: surfactifs ioniques (anioniques et cationiques) et surfactifs non ioniques, etc. III.1- Les excipients liquides : II.1.1- L'eau : L'eau est l'excipient le plus utilisé en pharmacie. Dans de nombreuses monographies, la Pharmacopée indique l'emploi de l'eau sans qualificatif, ce qui signifie qu'il est alors possible d'utiliser soit l'eau purifiée, soit l'eau distillée. Pour les préparations injectables, en revanche, l'emploi de « l'eau pour préparations injectables » est obligatoire. Voir cours : l’eau en pharmacie III.1.2- Les autres excipients liquides: Les liquides utilisés comme excipients sont très nombreux; nous citerons pour exemple: - L'alcool éthylique : Dans la Pharmacopée, figurent l'alcool officinal qui est l'alcool éthylique à 95 c et l'alcool absolu. Ils sont utilisés comme solvants, seuls ou associés à d'autres solvants miscibles, pour la préparation de solutés destinés à l'usage externe ou interne. - Le propylène glycol : Il est employé comme solvant, notamment dans le cas de principes actifs insolubles dans l'eau ou instables en solution aqueuse. - La glycérine officinale: ou glycérol Grâce à son pouvoir solvant très étendu et son importante hydrophilie, La glycérine est ainsi utilisée : - Comme solvant dans les préparations pour usage externe ou pour usage interne. - Comme agent de conservation. - Entre dans la composition des enveloppes des capsules molles et dans celle de certaines pommades ou suppositoires pour éviter leur dessiccation. III.2 - Les cires - Cires animales :  Cire blanche : cire d’abeille.  Cire de cachalot : blanc de baleine.  Lanoline, lanoléine ou graisse de laine: graisse qui imprègne la laine de mouton. - Cires végétales :  La cire de carnauba : obtenue à partir des feuilles d'un palmier, est en outre employée pour le lustrage des comprimés dragéifiés. - Cires fossiles : (cires d’origine minérale) et certaines proviennent du pétrole. - Cires synthétiques. III.3 - Les hydrocarbures et silicones : Les huiles de vaseline (fluide et épaisse), vaseline et paraffine sont obtenues par traitement approprié de certaines fractions d'un pétrole brut convenable et présente un intérêt commun: leur inertie chimique et donc leur grande stabilité. a)- Les huiles de vaseline (fluide et épaisse) : -Servent à diminuer la consistance des préparations trop fermes. b)-La vaseline a une consistance onctueuse qui permet de l'employer seule. Dr YANALLAH Page 3 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique c)-La paraffine : consistance solide, sert à ajuster celle des préparations trop fluides. d)-Les silicones : Les huiles de silicones, les "graisses" de silicones, les "résines de silicones, les "caoutchoucs" de silicones. Les silicones sont donc utilisées en Pharmacie comme excipients pour diverses pommades protectrices hydrophobes et comme matériaux de conditionnement. III.4 - Sucres, dérivés des sucres et macromolécules hydrophiles : a)- Le saccharose ou sucre blanc officinal : Le sucre blanc est utilisé comme diluant (malgré son inconvénient d'être hygroscopique) et comme édulcorant dans diverses formes solides et liquides destinées à la voie orale. b)- Le lactose ou sucre de lait : Le lactose est surtout employé :  Comme diluant;  Dans la préparation de poudres antibiotiques destinées à être appliquées sur les plaies (le lactose se dissout dans les liquides de la plaie, permettant la diffusion rapide de l'antibiotique). c)- Le glucose liquide : est une solution aqueuse, purifiée et concentrée, obtenue par hydrolyse ménagée de l'amidon alimentaire. Il entre dans la composition des pâtes officinales auxquelles il permet de rester molles. d)-D-fructose ou sucre de fruit : Édulcorant pour diabétiques. e)- Le sorbitol :  Surtout utilisé en solution comme édulcorant.  Il peut remplacer le saccharose chez les diabétiques, mais il a l'inconvénient d'être légèrement laxatif. f)- Les amidons : à la Pharmacopée, sont inscrits l'amidon de blé, l'amidon de maïs, et l'amidon ou fécule de pomme de terre. Ce sont des poudres blanches très fines, Insolubles dans l'eau à froid, elles gonflent dans l'eau au- dessus de 80° sans se dissoudre totalement, pour donner une sorte de gelée: l'empois d'amidon. Comme excipients, on les utilise : ► Sous forme de poudre : Dans la fabrication des comprimés, comme diluant, lubrifiant et délitant. ► Sous forme d'empois : - excipients pour pommades. - liant dans la fabrication des comprimés. g) Les gommes et polyosides divers : Les gommes sont des exsudats de plantes se solidifiant par dessiccation. Trois gommes figurent à la Pharmacopée: La gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de Sterculia (ou gomme Karaya). Leur viscosité est différente. Emplois :  Liant et délitant comprimés.  Stabilisant émulsions et suspensions.  Enrobage pour que celui-ci adhère au comprimé. A ces trois gommes officinales, viennent s'ajouter toute une série de polyosides très couramment utilisés, pour les mêmes raisons ainsi que comme gels administrés par différentes voies d’administration. Notons entre autres: la gomme Guar, les pectines, les alginates, les carraghénates, la gélose ou Agar-agar... h)- La gélatine : obtenue par hydrolyse du collagène (peau et os des animaux). Emplois : Dr YANALLAH Page 4 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique  Excipient pour suppositoires et ovules.  Fabrication des enveloppes des gélules et (des capsules molles).  Liant dans les comprimés. i)- La cellulose et ses dérivés : La cellulose : origine végétale. Comme excipient, on utilise surtout des poudres de cellulose, souvent désignées commercialement sous le terme de « cellulose microcristalline ». C'est une poudre blanche, insoluble dans l'eau, mais qui s'y disperse en donnant un gel stable. Emplois :  Fabrication des comprimés comme liant, adjuvant de lubrification et délitant;  Dispersant et stabilisant dans les émulsions et les suspensions ainsi que comme absorbant. Dérivés de la cellulose : Solubles et gonflent fortement dans l’eau froide. On distingue : La carboxyméthyl cellulose sodique, la méthyl cellulose, l’hydroxypropylméthyl cellulose, l’hydroxyethyl cellulose, l’ethyl cellulose… L’acétophtalate de cellulose : est un ester de la cellulose, son intérêt principal est d'être insoluble en milieu acide, donc insoluble dans l'estomac, et soluble en milieu alcalin, donc dans l'intestin. j) Les produits de synthèse : - La polyvidone ou polyvinyl-pyrrolidone (P.V.P.) : La polyvidone est essentiellement utilisée dans la fabrication des comprimés, comme liant, sous la forme de solutions aqueuses ou alcooliques. - Les polyoxyéthylène-glycols (P.E.G.) : ou macrogols Sont des polymères de condensation de l'oxyde d'éthylène et d'eau. Les P.E.G. de poids moléculaire inférieur à 600 sont des liquides dont la viscosité croît avec le poids moléculaire Les P.E.G. de poids moléculaire supérieur à 1000 sont des solides dont la dureté croît avec le degré de polymérisation. Emplois des P.E.G :  P.E.G. solides 4000 et 6000 : - Excipients pour pommades et suppositoires. - Lubrifiants et liants dans la fabrication des comprimés ils ont l'avantage d'être solubles en phase aqueuse, d'où leur intérêt pour les comprimés à dissoudre dans l'eau.  P.E.G. liquides 200, 300 et 400: comme solvants pour les préparations injectables. - Carbomères ou carbopols: poudre blanche (hygroscopique) gonflant dans l’eau et d’autres solvant après neutralisation par une base. Emplois: -Préparation des gels -Stabilisant des émulsions et suspensions. -Dans les comprimés:  Pour augmenter la dureté des comprimés.  Pour obtenir des formes à libération prolongée. III.5- Les produits minéraux : a)- La silice: Emplois :  Poudres dermatologiques : pouvoir absorbant élevé.  Comprimés : comme désintégrant ou comme lubrifiant.  Suppositoires : pour leur pouvoir absorbant pour augmenter la viscosité de certaines masses.  Emulsions et suspensions : comme agents stabilisants. Dr YANALLAH Page 5  Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique  Pommades : pour leur propriété de donner des gels de consistance molle, non seulement avec de l'eau mais aussi avec des alcools, des huiles ou des essences... b)-Le talc : (POUDRE BLANCHE) Le talc, est un silicate de magnésium hydraté naturel. Emploi : Le talc est utilisé principalement :  dans la préparation des poudres pour usage externe pour son onctuosité au toucher.  fabrication des comprimés pour son pouvoir lubrifiant. c)- silicates divers :  Kaolin : silicate hydraté naturel d’aluminium. Emplois : idem que talc.  Bentonites : argiles naturelles ayant la propriété de gonfler dans l’eau pour former des gels. Emplois :  Excipients pour pommades.  Stabilisant des émulsions et des suspensions. d)-L'oxyde de titane : (POUDRE BLANCHE) Il est principalement utilisé comme opacifiant dans la fabrication des enveloppes des capsules. Il entre aussi dans la composition des pommades. III.6- Les glycérides: a)- les glycérides naturels :  Huile d’amande douce (crèmes, laits…)  Huile d’olive : solvant pour préparations injectables.  Huile de maïs, huile de tournesol, huile de soja…  Beurre de cacao (graisse solide). b)- glycérides dérivés des glycérides naturels :  Glycérides polyoxyethylénés glycosylés : ou macrogolglycérides insaturés Ce sont des huiles facilement dispersibles dans l’eau. Obtention : Traitement (PEG. P.M : 200-600) Huiles végétales Glycérides polyoxyethylénés glycosylés. Emplois : comme véhicules dans :  Les gouttes nasales huileuses.  Les solutés huileux buvables et injectables.  Huiles hydrogénées : Obtention : Hydrogénation (catalyseur) Huiles végétales Huiles hydrogénées (solides cireux). Emplois :  Excipient pour suppositoires. Remarque : les huiles hydrogénées présentent l’inconvénient d’être hydrophobes.  Glycérides semi-synthétiques : Obtention : Glycérolyse Dr YANALLAH Page 6 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique Huiles hydrogénées Glycérides semi-synthétiques (Solides cireux) Emplois :  Excipients pour suppositoires. Remarque : les glycérides semi- synthétiques présentent l’avantage d’être hydrodispersibles.  Huiles hydrogénées et polyoxyethylénées: ou Macrogolglycérides saturés On utilise des Macrogols de P.M : 200-2000 Solides cireux, facilement dispersibles dans l’eau. Empois :  Excipient pour suppositoires.  Excipients pour pommades (en association avec l’huile de vaseline…). c)- produits dérivés des glycérides : ► Alcool cétylique. ► Alcool stéarylique. Excipients pour ► Alcool cétostéarylique. pommades III.7-Les surfactifs : Les surfactifs, encore appelés agents de surface ou tensioactifs,sont caractérisés par leur caractère amphiphile ; Ils possèdent en effet dans leur structure moléculaire une partie hydrophile et l'autre hydrophobe. En présence de deux phases liquides non miscibles, l'une aqueuse, l'autre huileuse, ils viennent donc se placer à l'interface où ils s'orientent de telle sorte que la partie hydrophile se trouve dans l'eau et la partie hydrophobe dans l'huile. Disposition des surfactifs dans une émulsion En pharmacie galénique, ils sont employés notamment comme émulsionnants, agents de suspension, solubilisants, anti-moussants mouillants, moussants, ou détergents. III.7.1-Classification des surfactifs : On distingue les tensioactifs d’origine synthétiques et les tensioactifs naturels. III.7.1.1-Tensioactifs synthétiques : Dr YANALLAH Page 7 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique a)-Tensioactifs ioniques : Ils s’ionisent en solution aqueuse.  Tensioactifs anioniques : Lauryl sulfate de sodium, stéarate de triéthanolamine qui orientent les émulsions dans le sens L/H.  Tensioactifs cathioniques Les sels d’ammonium et les sels d’amines.  Tensioactifs amphotères : Leur partie hydrophile porte une charge négative et une charge positive. La nature de la charge varie en fonction du pH Ils sont compatibles avec tous les types de tensioactifs lorsque le pH du milieu est compris entre 5 et 8. Exemple : dérivés de bétaïne. b)-Tensioactifs non ioniques : ils ne sont pas ionisables. Ils sont classés d’après la nature de la liaison qui unit la partie hydrophile à la partie lipophile ; la liaison peut être de nature ester, éther, amide…  Tensioactifs à liaison ester : Exemples : - stéarate d’éthylène-glycol. - « « « « de propylène glycol H/L - « « « « de diéthylène glycol. - « « « « de glycérol. - stéarate de PEG 300 L/H - Ester de Sorbitan : Spans®, ce sont des surfactifs lipophiles utilisés comme émulsionnants H/L - Ester de Sorbitan polyhydroxyethylés (polysorbates) : Tween®, ce sont des esters de Sorbitan sur les OH libres desquels sont condensés un certain nombre de molécules d’oxyde d’éthylène. Contrairement aux Spans les Tween sont des surfactifs hydrophiles employés comme émulsionnants L/H, comme agents de suspension et comme solubilisants III.7.1.2-Tensioactifs d’origine naturelle : - le cholestérol : entre dans la composition des liposomes. - la lécithine : lipide complexe (jaune d’œuf ou soja). Entre dans la composition des liposomes. - la caséine : protéine extraite du lait, a pour rôle de stabilisateur de de dispersions Dr YANALLAH Page 8 Les excipients pharmaceutiques Pharmacie galénique Notion de balance hydrophile-lipophile des surfactifs (HLB) : Le HLB est un système de classification des surfactifs mis au point par « Griffin ». La valeur du HLB d’un surfactif est une fonction directe de l’importance de la partie hydrophile dans sa molécule. Les surfactifs ont un P.M > 200 et un HLB compris entre 1 et 50. La valeur de HLB est d’autant plus élevée que la molécule est hydrophile. Aux environ de la valeur 10 on considère qu’il y’a équilibre entre les groupements hydrophiles et les groupements lipophiles. Le surfactif est à prédominance lipophile si sa valeur de HLB est < 10. Le surfactif est à prédominance hydrophile si sa valeur de HLB est > 10. Lorsque des surfactifs sont mélangés leurs valeurs de HLB sont additives. La valeur de HLB d’un surfactif peut être déterminée soit par calcul soit par voie expérimentale (voir cours des émulsions). Dr YANALLAH Page 9