Lectura 2 - Tbl 2 - Ictericia PDF

ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO Y DE LA VESÍCULA BILIAR ● El hígado desempeña sus funciones a través de su unidad celular, el hepatocito Metabolismo de Carbohidratos: ● Almacén de glucógeno. ● Conversión de galactosa y fructosa a glucosa. ● Gluconeogénesis. ● Formación de compuestos bioquímic...

ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO Y DE LA VESÍCULA BILIAR ● El hígado desempeña sus funciones a través de su unidad celular, el hepatocito Metabolismo de Carbohidratos: ● Almacén de glucógeno. ● Conversión de galactosa y fructosa a glucosa. ● Gluconeogénesis. ● Formación de compuestos bioquímicos a partir de productos intermedios del metabolismo de carbohidratos. ● Regulación de la concentración de glucosa en sangre. Metabolismo de Grasas: ● Oxidación de ácidos grasos para suministrar energía. ● Conversión de aminoácidos y fragmentos de dos carbonos en grasas para su almacenamiento en tejido adiposo. ● Síntesis de lipoproteínas, colesterol y fosfolípidos esenciales para el transporte y estructura celular. Metabolismo de Proteínas: ● Desaminación de aminoácidos. ● Formación de urea para eliminar amoniaco de la sangre. ● Síntesis de proteínas plasmáticas y conversión de aminoácidos. ● Síntesis de proteínas circulatorias y de coagulación, dependientes de la disponibilidad de vitamina K. Desintoxicación: ● Eliminación física de partículas del torrente sanguíneo, como bacterias colónicas, a través de células especializadas llamadas células de Kupffer. ● Desintoxicación bioquímica mediante enzimas como el citocromo P450, que convierten xenobióticos (drogas y toxinas) en metabolitos inactivos y menos lipofílicos. ● Hepatocitos realizan el metabolismo de fármacos en dos fases: oxidación y esterificación. ● El hígado también metaboliza y elimina hormonas y reguladores endógenos, especialmente esteroides como estrógeno, cortisol y aldosterona. Las funciones hepáticas son vitales para mantener la homeostasis corporal, y las alteraciones pueden resultar en condiciones como hiperglucemia, dislipidemia, coagulopatías y toxicidad por sustancias. Excreción de Productos de Desecho Solubles en Lípidos: El sistema renal es el principal contribuyente a la excreción de productos finales de metabolismo solubles en agua en el cuerpo. Sin embargo, los riñones no pueden desechar moléculas lipofílicas y metales pesados que circulan en forma unida a proteínas en el plasma y, por lo tanto, no pueden ingresar al filtrado glomerular. En cambio, estos son manejados por el hígado y excretados en la bilis. Los hepatocitos expresan una familia de proteínas transportadoras específicas en sus dominios apical y basolateral. Estas reconocen aniones y cationes orgánicos de alto peso molecular y median su transporte hacia la bilis. A su vez, el sistema biliar está diseñado para llevar estas sustancias fuera del hígado y hacia la luz intestinal, donde experimentan poca o ninguna reabsorción y, por lo tanto, pueden ser eliminadas del cuerpo en las heces. Suministro Sanguíneo: Macro y Microcirculación Hepática El hígado es único entre todos los órganos del cuerpo porque recibe la gran mayoría de su suministro sanguíneo en forma de sangre venosa, especialmente después de las comidas. Incluso en reposo, el flujo sanguíneo al hígado a través de la vena porta es de 1300 mL/min, en comparación con solo 500 mL/min suministrados por la arteria hepática. Además, la proporción de flujo sanguíneo suministrado al hígado por la vena porta puede aumentar a casi el 90% en el período inmediatamente posterior a una comida. La vena porta es la confluencia de las venas esplénica, mesentérica superior e inferior, drenando así el bazo, estómago, páncreas, intestino delgado y colon. A nivel microscópico, la sangre perfunde el hígado a través de una serie de sinusoides, cavidades de baja resistencia que reciben suministro sanguíneo tanto de ramas de la vena porta como de la arteria hepática. En reposo, muchos de estos sinusoides están colapsados, pero durante la ingesta y absorción de una comida, se reclutan gradualmente para permitir la perfusión del hígado con un volumen mucho mayor por unidad de tiempo pero con un aumento mínimo de presión. El hígado tiene una organización morfológica distintiva basada en el llamado tríada hepática de ramas de la vena porta, la arteria hepática y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una rama de la vena porta en el centro de las áreas portales, que están vinculadas por cordones anastomosados de hepatocitos cúbicos a una vena central que, a su vez, drena en la vena hepática. Circulación Enterohepática: El hígado presenta una circulación notable, llamada circulación enterohepática, donde algunas sustancias circulan continuamente entre el hígado y el intestino. Este circuito involucra tres ambientes diferentes: la vena porta y los sinusoides, el sistema biliar y el lumen intestinal. Las sustancias que entran en esta circulación deben ser transportadas a los hepatocitos, secretadas en la bilis y luego reabsorbidas desde el lumen intestinal. Las sales biliares, utilizadas durante la digestión y absorción lipídica intestinal, son un ejemplo importante, pero ciertos fármacos y sus metabolitos también pueden circular por esta vía, alterando su farmacocinética. La importancia fisiológica de este circuito radica en que permite que la tasa de secreción sea mucho mayor que la tasa de síntesis o entrada. Parénquima Hepático y Sinusoides: Las funciones de transporte y metabolismo del hígado se centran principalmente en las células que componen su parénquima, los hepatocitos (aproximadamente el 80% de las células totales, alrededor de 100 mil millones en un hígado humano adulto). Sin embargo, los tipos celulares no parenquimatosos, como las células estrelladas, las células endoteliales sinusoidales y las células de Kupffer también desempeñan roles vitales. Hepatocitos: ● Hepatocitos son células epiteliales altamente especializadas y polarizadas. ● Membranas apicales en forma de surcos (canalículos) que drenan en los ductos biliares. ● Las membranas basolaterales se enfrentan a los sinusoides hepáticos. ● Capacidad única de regeneración: Pueden proliferar y reemplazar el tejido perdido después de la pérdida parcial del hígado. Hepatocitos: Distribución de Funciones y Zonación: El concepto de zonación sostiene que los hepatocitos más cercanos a la vena porta, conocidos como células "zona 1" o "periportales", que reciben sangre relativamente rica en oxígeno y nutrientes, son responsables de la mayoría de las funciones de desintoxicación y secreción bajo circunstancias normales. Sin embargo, si la función hepática se ve comprometida, las células en las zonas 2 y 3, más cercanas a la vena hepática, pueden ser reclutadas. La zonación de las funciones de los hepatocitos también afecta su susceptibilidad a las lesiones. Por ejemplo, si se compromete el suministro de sangre al hígado, los hepatocitos en la zona 3 son más sensibles a la hipoxia, mientras que la lesión oxidativa producida por la reperfusión de un órgano previamente isquémico suele ser más marcada en la zona 1. La inspección del patrón de lesión de los hepatocitos en relación con la estructura hepática puede proporcionar pistas sobre la etiología de las enfermedades hepáticas. Células de Kupffer: ● Derivan de la línea de macrófagos y se encuentran en el lado del torrente sanguíneo de los sinusoides. ● Actúan en defensa del huésped mediante la fagocitosis de partículas, como bacterias. Endotelio Sinusoidal: ● Perforado por poros grandes llamados fenestras, permitiendo el paso de macromoléculas y lipoproteínas, pero no de elementos formados de la sangre. ● Sin membrana basal en el hígado sano, aumentando la permeabilidad a solutos. ● Las fenestras son reguladas por factores hormonales y neurotransmisores, afectando la respuesta del hígado a sustancias en la sangre. Espacio de Disse: ● Espacio entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los hepatocitos. ● Contiene tejido conectivo laxo y una matriz extracelular más simple. ● Facilita el intercambio bidireccional de solutos entre el flujo sanguíneo sinusoidal y los hepatocitos. ● Exceso de colágeno en enfermedades reduce la velocidad de travesía de macromoléculas. Células Estrelladas Hepáticas: ● Células estrelladas, también llamadas células de Ito, tienen forma de estrella y residen en el espacio de Disse. ● Almacenan lípidos, especialmente vitamina A esterificada. ● Juegan un papel crucial en la lesión hepática, activándose en respuesta a estímulos inflamatorios y produciendo colágeno que afecta la función hepática. Tracto Biliar y Vesícula Biliar: El hígado se ocupa de la producción y transporte de la bilis fuera del hígado y hacia la luz gastrointestinal. La bilis drena del hígado a través de los conductos hepáticos derecho e izquierdo que se unen para formar el conducto hepático común. Un conducto cístico desvía la bilis para almacenarla en la vesícula biliar. La unión del conducto hepático común y el conducto cístico forma el conducto biliar común, que transfiere la bilis al esfínter de Oddi. Aquí, las secreciones biliares se mezclan con las del páncreas y fluyen hacia la luz duodenal de manera controlada cuando el esfínter se relaja en respuesta a influencias neurohumorales. A nivel funcional, el sistema biliar se puede dividir en cuatro componentes. En primer lugar, los canalículos, que están formados por las membranas apicales adyacentes de hepatocitos contiguos, forman la secreción biliar inicial. Esta secreción se modifica a medida que fluye a lo largo de los conductos biliares. Los conductos están formados por células epiteliales columnares ("colangiocitos") y absorben y secretan diversas sustancias hacia y desde la bilis. Los conductos son perfundidos por una red capilar que proviene de la arteria hepática, en lugar de los sinusoides. La mayoría de esta red capilar periductal drena en los sinusoides. El flujo en la red capilar periductal es en dirección opuesta al flujo de bilis, lo que tiene implicaciones para la modificación de la composición de la bilis a medida que fluye a lo largo de los conductos. Por ejemplo, la glucosa, que entra en la bilis a través de las uniones estrechas canaliculares, se elimina activamente a medida que la bilis fluye por los conductos biliares más pequeños y luego puede regresar a los sinusoides. Los conductos biliares más grandes diluyen y alcalinizan la bilis. Los conductos biliares sirven simplemente como conductos para la bilis sin modificar significativamente su composición, excepto al agregar mucosidad de las glándulas perbiliarias. La secreción de mucosidad presumiblemente protege al epitelio ductal de los efectos surfactantes potencialmente perjudiciales de la bilis misma y también puede proteger contra la invasión bacteriana del tracto biliar. También es notable que el conducto cístico tiene un lumen espiral. Se cree que esto aumenta el nivel de turbulencia en el flujo ductal, disminuyendo así el riesgo de que la bilis concentrada precipite y forme cálculos. Finalmente, entre las comidas, la bilis se almacena en la vesícula biliar, que es una bolsa ciega revestida por células epiteliales altamente absorbentes unidas por uniones estrechas bien desarrolladas. La vesícula biliar sirve no solo para almacenar la bilis, sino también para concentrarla. Patofisiología y correlaciones clínicas Fallo hepático agudo: Una pérdida repentina y significativa de la capacidad metabólica del hígado para la detoxificación y secreción de bilis tiene consecuencias profundas para el paciente. Causado por reacciones a medicamentos, ya sea en respuesta a dosis inapropiadamente altas (sobredosis o intentos de suicidio) o como reacciones idiosincráticas en individuos única y especialmente sensibles. Las infecciones (por ejemplo, hepatitis viral aguda) o toxinas ambientales también son reconocidas como causas de fallo hepático. Suele haber necrosis y/o apoptosis directa de los hepatocitos, ya sea producida por un metabolito tóxico del medicamento o como resultado de lesiones inmunológicas en respuesta a aductos de metabolitos de medicamentos y enzimas del citocromo P450. Algunos medicamentos pueden ser específicamente tóxicos para los conductos biliares o los canalículos, lo que resulta en colestasis aguda (una falla de la bilis para llegar al duodeno); los ácidos biliares y otros constituyentes biliares que se acumulan en el hígado ejercen efectos tóxicos. Los pacientes que sufren de fallo hepático agudo generalmente presentan ictericia inicialmente (una coloración amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida); esto progresa rápidamente a alteración de la mentalidad, confusión y coma (debido a aumentos en el amoníaco plasmático e hipoglucemia), junto con trastornos de la coagulación sanguínea. El fallo hepático también se acompaña previsiblemente de problemas en una serie de sistemas corporales, incluyendo anomalías cardiovasculares y renales. En la mayoría de los casos, el tratamiento es principalmente de apoyo, especialmente si se ha identificado y suspendido el agente causante. En el caso específico del fallo hepático asociado con una sobredosis de acetaminofén (la causa más común de fallo hepático agudo en Estados Unidos), la administración de N-acetilcisteína poco después de la sobredosis se asocia con beneficio terapéutico, probablemente al aumentar la capacidad del hígado para convertir metabolitos tóxicos del medicamento en conjugados de glutatión que pueden eliminarse de manera segura. En general, el único tratamiento definitivo para el empeoramiento del fallo hepático agudo es el trasplante, aunque los dispositivos experimentales de soporte hepático extracorpóreo ("hígados artificiales" que pueden reproducir algunas, sino todas, las funciones metabólicas del hígado) pueden ofrecer nuevas opciones terapéuticas en el futuro. Hepatitis, Fibrosis y Cirrosis: Hepatitis: ● Hepatitis se refiere a la inflamación del hígado. ● Fibrosis y cirrosis son términos que describen la deposición reversible e irreversible de exceso de colágeno en el hígado, respectivamente. ● Estos procesos reducen la masa hepática efectiva, comprimen los sinusoides y aumentan la resistencia al flujo sanguíneo, provocando hipertensión portal. ● En adultos, las dos principales causas de estos resultados son el abuso crónico de alcohol y la hepatitis viral. Cirrosis Alcohólica: ● El consumo crónico de cantidades excesivas de alcohol tiene efectos insidiosos en la función hepática. ● El abuso de alcohol es una de las causas más importantes de enfermedad hepática crónica, y la cirrosis representa la mayoría de las muertes médicas entre los alcohólicos. ● Aunque la lesión hepática está relacionada con la cantidad acumulativa de alcohol consumido, es un misterio por qué solo un subconjunto de alcohólicos desarrolla hepatitis y cirrosis. ● La mayoría del etanol ingerido se metaboliza rápidamente en el hígado, produciendo productos como el acetaldehído que afectan la función metabólica de los hepatocitos y desencadenan reacciones inmunológicas adversas. ● La enfermedad hepática alcohólica implica la acumulación de grasa en el hígado en sus etapas iniciales, y las células estrelladas hepáticas se activan crónicamente para producir colágeno en casos de consumo excesivo de alcohol continuo. ● En algunos pacientes, la hepatitis y la fibrosis progresará a cirrosis, caracterizada por bandas fibrosas que conectan los tríadas portales con las venas centrales y pequeños nódulos regenerativos. ● Los pacientes con enfermedad hepática alcohólica avanzada presentan síntomas de insuficiencia hepática crónica, como ictericia, náuseas y malestar. En casos graves, puede haber ascitis, encefalopatía hepática, insuficiencia renal y eventualmente la muerte. ● El tratamiento principal es lograr la abstinencia del alcohol, pero algunos cambios en el hígado pueden ser irreversibles incluso después de dejar de beber. Algunos programas de trasplante de hígado ahora consideran a los alcohólicos como candidatos después de un período mínimo de abstinencia, aunque esto es controvertido debido a la oferta insuficiente de órganos y la evidencia de tasas crecientes de recaída a largo plazo. Hepatitis Viral: ● Las infecciones con virus tropicales para el hígado son causas cada vez más importantes de enfermedad hepática crónica. ● La infección con el virus de la hepatitis C, en particular, se espera que cause una epidemia de enfermedad hepática en los próximos años, ya que se estima que el 2% de la población mundial está crónicamente infectada. ● Un subconjunto de estos pacientes también se espera que progrese al desarrollo de carcinoma hepatocelular. ● Mientras que algunos pacientes infectados con virus de la hepatitis pueden desarrollar una enfermedad aguda, en algunos casos lo suficientemente grave como para precipitar un fallo hepático agudo, la mayoría son asintomáticos en las etapas iniciales de la infección, desarrollando hepatitis y las secuelas de fibrosis y cirrosis solo más tarde como consecuencia de la activación de las células inmunológicas. ● De los cinco virus de la hepatitis conocidos que infectan a los humanos, los virus de la hepatitis B, C y D parecen tener la propensión a progresar a hepatitis crónica, mientras que los virus de la hepatitis A y E causan hepatitis viral aguda. ● En general, los virus de la hepatitis pueden tener efectos citopáticos directos sobre los hepatocitos que infectan, pero lo más probable es que el factor más importante en la generación de lesiones hepáticas sea la respuesta inmunológica provocada por la infección. ● Las consecuencias clínicas en el subconjunto de pacientes que progresan a cirrosis son similares a las observadas en otras causas de insuficiencia hepática crónica, como se discutió anteriormente para la enfermedad hepática alcohólica. ● La disponibilidad de nuevos agentes antivirales de acción directa ofrece esperanzas de tasas más altas de eliminación viral, especialmente en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. Hipertensión Portal: La hipertensión portal se refiere a condiciones donde la resistencia al flujo sanguíneo a través del hígado está aumentada, con diversas causas y consecuencias problemáticas. En varias enfermedades hepáticas, las respuestas inflamatorias estimulan a las células estrelladas hepáticas a aumentar la producción de colágeno, reduciendo la permeabilidad en los sinusoides y el espacio de Disse, afectando la función hepática debido a la fibrosis asociada. La rigidez del hígado dificulta el flujo a través de los sinusoides y puede destruir parte del parénquima hepático, agravando la función hepática. La consecuencia clínica más evidente de la hipertensión portal es la ascitis, donde el fluido se acumula en la cavidad peritoneal debido al aumento de la presión. En enfermedades hepáticas avanzadas, los pacientes pueden requerir tratamiento con diuréticos, restricción de sodio o, si son refractarios, drenaje periódico del líquido. La hipertensión portal también lleva al desarrollo de vasos colaterales alrededor del hígado, denominados "varices esofágicas", que son propensas a erosiones y rupturas, presentando una emergencia médica.