Cardiovascular Risks and Their Long-Term Clinical Outcome in Patients with Subclinical Cushing's Syndrome PDF

Παθήσεις ενδοκρινών αδένων και καρδιακή δυσλειτουργία 2 0. 0 1. 202 4 A NA Π Λ. Κ ΑΘ Η ΓΗ Τ Ρ Ι Α Α.Α Γ Γ Ε ΛΟ Υ ΣΗ ’ Α Π ΑΘ ΟΛΟΓ Ι Κ Η Κ Λ ΙΝ ΙΚ Η , ΕΝ Δ ΟΚ Ρ ΙΝ ΟΛ ΟΓ ΙΚ Ο Τ ΜΗ Μ Α...

Παθήσεις ενδοκρινών αδένων και καρδιακή δυσλειτουργία 2 0. 0 1. 202 4 A NA Π Λ. Κ ΑΘ Η ΓΗ Τ Ρ Ι Α Α.Α Γ Γ Ε ΛΟ Υ ΣΗ ’ Α Π ΑΘ ΟΛΟΓ Ι Κ Η Κ Λ ΙΝ ΙΚ Η , ΕΝ Δ ΟΚ Ρ ΙΝ ΟΛ ΟΓ ΙΚ Ο Τ ΜΗ Μ Α ΕΚΠΑ -Acromegaly -Carcinoid heart disease -Cushing Syndrome -Pheocromocytoma -Hyperaldosteronism  Ακρομεγαλία - μια σπάνια πάθηση Χρόνια υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης (GH) από το υποφυσιακό αδένωμα οδηγώντας σε αύξηση του insulin-like growth factor 1 (IGF-1) levels1 Επιπολασμός=38–124 cases/million2–6 και επίπτωση =2.8–3.3 new cases/million/year2–6 Η διάγνωση συνήθως τίθεται 6-10 έτη μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων 1Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558–2573; 2Alexander L et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1980;12:71–79; 3Bengtsson BA et al. Acta Med Scand 1988;223:327 335; 4Etxabe J et al. J Endocrinol Invest 1993;16:181–187; 5Fernandez A et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:377–382; 6Daly AF et al. J Endocrinol Invest 2005;28(11 Suppl Int):67–69; 7Melmed S. J Clin Invest 2009;119:3189–3202; 8Schneider HJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2074–2080  Κλινικά συμπτώματα και σημεία Η αργή εμφάνιση των συμπτωμάτων οδηγεί σε βαθμιαία αλλαγή της εμφάνισης που περνάει συνήθως απαρατήρητη Οι βασικές φαινοτυπικές αλλαγές αφορούν το μυοσκελετικό σύστημα, τα μαλακά μόρια και το πρόσωπο Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:101–122; Molitch ME. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:597–614 Ακρομεγαλία και επιπλοκές Dysmorphic syndrome Cardiomyopthy CA bowel QoL Hypertension Arthropathy Sleep apnoea DM2 Colao et al. Endocr Rev 2004 Chanson et al. Best Pract Res Endocrinol Metab 2009, Giustina et al. Nat Rev Endocrinol 2013  Ακρομεγαλία και αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα Συσχέτιση με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια 1,2 Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος (Framingham risk score (FRS)) 3 Αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα Mortality from cardiovascular disease according to serum GH level and IGF-1 at last follow-up1 100 100 80 75 Survival (%) Survival (%) 60 50 40 GH -87% sensitivity and 57% specificity for predicting CHD. -Increased activin A levels were found in CHD patients without right heart dilatation. Elevated CTGF levels => predictor factor of reduced right ventricular function, with 88% sensitivity and 69% specificity. 1. Bergestuen DS, et al, Neuroendocrinology 2010. 2. Bhattacharyya S, et al, Am J Cardiol 2008. 3. Grozinsky-Glasberg S. et al, Neuroendocrinology, 2015 According to guidelines…. Davar J et al. J Am Coll Cardiol, 2017 Screening…  IMAGING STUDIES Hart E.A et al, Neth Heart J., 2017 Treatment options Medical treatment I.SSA analogues -Octreotide LAR 10, 20, or 30 mg every 4 weeks -Lanreotide autogel, 60, 90, or 120 mg every 4 weeks. II. Interferon A : 3 to 5 mu 3 times a week III. PRRTs IV. Pasireotide V. Everolimus VI. Telotristat 1. Ramage JK. et al,Gut. 2012, 2. Strosberg J et al, 2013, 3. Pavel M. et al, Neuroendocrinology 2012 4. Strosberg J et al. Eur J Cancer, 2015, 5. Capdevilla J Ann Oncol 2011  CRH-ACTH-Κορτιζόλη Υποθάλαμος (CRH)=> Υπόφυση (ACTH) => Eπινεφρίδια (κορτιζόλη) Αυξημένη κορτιζόλη=> αρνητική παλίνδρομος ρύθμιση=>μείωση παραγωγής CRH και ACTH Μειωμένη κορτιζόλη=>περισσότερη παραγωγή CRH και ACTH CRH:εκλυτική της ACTH oρμόνης ACTH:φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη HTA: 9/20 (45%) Pre-diabetes /DM: 13/20 (65%) Dyslipidemia: 13/20(65%) Obesity: 5/20 (25%)  Follow-up 7-19 mo 50% of the non-operated group showed deterioration of at least 1 CVR 80% of the operated group shοwed an amelioration of at least 1 CVR Comparison of LV ejection fractions (A), LV stroke volume indexes (B), RV ejection fractions (C), RV stroke volume indexes (D), and LA ejection fractions between control subjects and Cushing's syndrome patients before and after treatment. Pre T, before treatment; post T, after treatment. Comparison of LV mass indexes (A), LV mass to end-diastolic volume ratios (B), basal wall thickness (C), midventricular wall thickness (D), and apical wall thickness (E) in control subjects and Cushing's syndrome patients before and after treatment. Pre T, before treatment; post T, after treatment. Steady-state free precession cine end-diastolic and end-systolic short- and long-axis images before and after treatment of Cushing's syndrome in patient 16 compared with a matched control subject. Note the global LV wall thickening without end- diastolic LV or RV dilatation and the decreased biventricular ejection in this symptomatic patient (NYHA II-III) prior to treatment and the clear reversal of this phenotype after treatment. Θνησιμότητα Di Dalmazi et al , Lancet Diabetes Endocrinol , 2014  Θεραπεια Gold standard: Xειρουργική επέμβαση => επινεφριδεκτομή είναι θεραπευτική στο 100% των ασθενών με αδενώματα που παράγουν κορτιζόλη Αν το χειρουργείο δεν είναι δυνατό ή δεν είναι πολύ πιθανό να μειώσει την υπερκορτιζολαιμία τότε => φαρμακευτική αντιμετώπιση υπερκορτιζολαιμίας Nieman et al, JCEM 2015 Pheochromocytoma Oρισμός φαιοχρωμοκυτωματος/παραγαγγλίωματος WHO 2004 -Nεοπλάσματα του χρωμαφινικού ιστού των επινεφριδίων => Φαιοχρωμοκυτώματα (PCCs) -Εξωεπινεφριδιακά: Χρωμαφινικά κύτταρα συμπαθητικού και μη χρωμαφινικός ιστός του παρασυμπαθητικού => Παραγαγγλιώματα (PGLs) Sympathetic PGLs +Parasympathetic PGLs (non-head and neck)  ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Επινεφρίνη (pheo): παροξυσμικές β αδρενεργικές εκδηλώσεις- άγχος, τρόμος, εφιδρώσεις, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, υπεργλυκαιμία Επινεφρίνη και κυτοκίνες : πνευμονικό οίδημα και ARDS Noρεπινεφρίνη (pgl): υπέρταση ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Υπέρταση (μόνιμη ή παροξυσμική) 90% Κεφαλαλγία 80% Ταχυκαρδία/Αίσθημα παλμών 60% Εφίδρωση 70% Ορθοστατική υπόταση Ανησυχία, νευρικότητα, τρόμος Υπεργλυκαιμία Καταβολή, αδυναμία Θωρακικό ή κοιλιακό άλγος Ωχρότητα Ναυτία, έμετος Δύσπνοια ΓΕΣ διαταραχές Συλλογές ούρων 24ώρου 24ώρες συλλογές ούρων: ◦ Κρεατινίνη, catecholamines, metanephrines, vanillymandelic acid (VMA), +/-dopamine ◦ HPLC με ηλεκτροχημικό διαχωρισμό ή χρωματογραφία μάζας Θετικά αποτελέσματα (> 2-3 φορές αύξηση): ◦ 24h Ucatechols > 2 φορές αύξηση ◦ ΑΦΟ ολικές κατεχολαμίνες 591-890 nmol/d ◦ 24h Utotal metanephrines > 1.2 ug/d (6.5 umol/d) ◦ 24h UVMA > 3-φορές αύξηση ◦ ΑΦΟ 35 umol/d περισσότερες μεθόδους προσδιορισμού ❖The prevalence of SCM among PPGL cohorts ranges from 4 to 18% (5-8) with a mean of 10% of patients. ❖In most cases, SCM occurs before the diagnosis or leads to the diagnosis of PPGL ❖The -overall clinical features and outcomes were relatively similar. ❖- The exact prevalence of PPGL among patients with SCM remains unknown, but it is considered that PPGL should systematically be excluded in patients presenting with SCM. Cornu et al 2020, Annales d’ Endocrinology, Paris SCM in patients with PPGL compared to patients with primary SCM - PPGL patients were younger and had a more severe presentation, with a higher proportion of cardiogenic shock and a lower left ventricle ejection function at presentation (12). -The mean age at diagnosis of acute cardiomyopathy is in the fourth decade for PPGL as it is twenty years older for all-triggered population. -The prevalence of men is higher in the PPGL population. - There is a higher proportion of global left ventricular dysfunction and basal pattern compared to all-SCM population, with respectively 20 and 30% in the PPGL population compared to 0 and 2% in the all-SCM population -There is a higher rate of recurrence which is probably attributed to the delay in the diagnosis of PPGL. -Metanephrines lack specificity during the acute phase. Indeed, during the acute event, metanephrines can be elevated whether patients have PPGL or not and whether patients receive or not catecholamines - In most cases of SCM with PPGL, patients have a pheochromocytoma (90%, versus only 10% of paraganglioma) Cornu et al 2020, Annales d’ Endocrinology, Paris  Garla et al. 2019 BMJ case reports CICMP, catecholamine-induced cardiomyopathy.  Hyperaldosteronism Primary aldosteronism (PA) is a condition characterized by inappropriate aldosterone secretion by the adrenal gland, not related to physiological condition (i.e., electrolyte balance, blood volume). The prevalence of PA accounts 10–11% of patients with arterial hypertension, and up to 22–30% of patients with resistant hypertension. Common causes of PA are unilateral aldosterone-producing adenoma (APA) of the adrenal gland and unilateral or bilateral adrenal hyperplasia (IHA) Αn increased rate of cardiovascular events, such as atrial fibrillation, stroke, and myocardial infarction, has been found in PA patients, compared with patients with essential hypertension (EH), suggesting direct myocardial damage caused by aldosterone overproduction Monticone et al Lancet Diabetes Endocrinol 2018  Hyperaldosteronism Although clinical and experimental studies have suggested a remarkable role for aldosterone in modulating myocardial hypertrophy, it is difficult to distinguish between direct action on the growth/differentiation of myocytes and the indirect effects due to mechanical overload. Αldosterone excess increased protein incorporation (+27%) and myocyte surface area with respect to the vehicle control (+29%). This phenomenon was associated with increased mRNA levels of the atrial natriuretic factor and alpha- and beta-myosin heavy chains, promoted collagen deposition, the stimulation of inflammatory cells, and fibroblast proliferation. Μineralocorticoid receptor blocker (i.e., spironolactone) was able to prevent this process. Hyperstimulation of cardiovascular aldosterone receptors in humans is associated with arterial hypertension, myocardial hypertrophy with sarcomere gene overexpression, left ventricular systo- diastolic dysfunction, and fibrosis. Petramala L et al. 2020, International Journal o f Molecular Sciences ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΎ 1. Ποιά από τα παρακάτω είναι η πιο συχνή αιτία ενδοκρινικής υπέρτασης - Ενδογενής υπερκορτιζολαιμία (σ.Cushing) - Φαιοχρωμοκύτωμα - Θυρεοτοξίκωση - Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός λόγω αδενώματος ή υπερπλασίας των επινεφριδίων -Μεγαλακρία 1. Πώς γίνεται η διάγνωση του υπεραλδοστερονιμσού - Κλάσμα αλδοστερόνης/δραστικότητα ρενίνης 20-30 ml/min/1.73m3και κατεσταλμένη ρενίνη - Κλάσμα αλδοστερόνης/δραστικότητα ρενίνης και υποκαλιαιμία -Υψηλή αλδοστερόνη με υψηλή δραστικότητα ρενίνης -Υψηλά επίπεδα αλδοστερόνης με αυξημένο Κ+ ούρων -Υψηλά επίπεδα αλδοστερόνης με υποκαλιαιμία 1. Ασθενής 35 ετών προσέρχεται με υπερτασική κρίση 200/110 mmHg στα επείγoντα με ταχυκαρδία και δύσπνοια. Το ατομικό ιστορικό είναι ελεύθερο εκτός από την εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης προ 2μηνου με συνοδό κεφαλαλγία και ταχυκαρδία. Στο οικογενειακό ιστορικό αναφέρεται 1 επεισόδιο ΑΕΕ στον πατέρα σε ηλικία 40 ετών. Η λοιπή κλινική εξέταση είναι φυσιολογική. Ποιές από τις παρακάτω εξετάσεις θα ζητούσατε πρώτα για τη διερεύνηση της υπέρτασης του ασθενούς? - Μετανεφρίνες/νορμετανεφρίνες ούρων 24ώρου - Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη - TSH με ελεύθερα κλάσματα T4 - Κορτιζόλη αίματος - Λιπιδαιμικό προφιλ 1. Με ποιό παθοφυσιολογικό μηχανισμό προκαλεί υπέρταση, η υπερέκκριση της αυξητικής ορμόνης (σε περίπτωση μεγαλακρίας) - Μέσω μειωμένης νατριούρησης και αυξημένης κατακράτησης Να+ και νερού - Μέσω περιφερικής αγγειοσύσπασης και αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων - Μέσω βαλβιδοπάθειας - Μέσω διαταραχής της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας - Μέσω χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας 1. Ποιο από τα παρακάτω είναι σωστά σε ό,τι αφορά τον υποκλινικό ή κλινικό υποθυρεοειδισμό - Αυξάνει την μάζα της αριστερής καρδιακής κοιλίας - Προκαλεί περιφερική αγγειοσύσπαση - Προκαλεί διαστολική υπέρταση - Έχει θετική χρονοτρόπο και ινοτρόπο δράση - Προκαλεί πάχυνση του έσω χιτώνα της έξω καρωτίδας