Naturstoffkjemi Kapittel 6.1 PDF

Kapittel 6 O Mer enn 50% av alle legemidler i dag er enten naturprodukter eller er basert på na...

Kapittel 6 O Mer enn 50% av alle legemidler i dag er enten naturprodukter eller er basert på naturprodukter: O O O OH Naturlige: Naturstoffer isolert fra planter, mikroorganismer etc. O NH O H Syntetiske forbindelser med identisk struktur til H OH naturstoffer H O OH O O HO O Hemisyntese: forbindelser med struktur avledet fra O naturstoffer Naturstoffkjemi Syntetiske: Syntetiske forbindelser med struktur inspirert av farmakofor (strukturelement vesentlig for biologisk aktivitet) i naturstoffer Naturstoffer (Natural products) Naturlig forekommende organiske kjemiske forbindelser Mer enn 50% av alle legemidler i dag er enten naturprodukter eller har strukturer basert på naturprodukter Eksempelvis antibiotika, anticancer forbindelser, statiner og steroider Isolert fra Streptomyces clavuligerus Salicin HO O OH Flertallet av alle eksisterende medisiner er til en viss grad basert på naturprodukter. Det vil si at virkestoffene er enten naturprodukter, hemisyntetisk modifiserte naturprodukter eller molekyler med struktur inspirert av naturprodukter som inkluderer deres farmakofor. Andelen av medisiner med virkestoffer basert på naturprodukter er Salisylsyre Acetylsalisylsyre forventet å øke i fremtiden. 1  Flere giftplanter er kilder til virkestoffene i viktige kreftlegemidler. OCH3 Det antas at kun 5 % A2I OH Flere giftplanter er kilder av alle eksisterende HO A8 O til virkestoffene i viktige OCH3 naturprodukter hittil er OH A6 HO A6I kreftlegemidler. blitt oppdaget og O O OH Et viktig prinsipp i O A1 II O strukturbestemt. HO HO OH A1III OH oppdagelse av nye A6II Dette er et optimistisk O virkestoffer i fremtidige anslag. O A1IV legemidler er å H3C OH OH identifisere planter som A1V O A4IV produserer biologisk O A3 V O aktive forbindelser som er O F6III OH unike for nettopp denne O OH planten, det vil si som ikke F1III OH O finnes noe annet sted i HO HO O HO naturen. F1II O F2I OH HO O F8 F6I OH OCH3 Det antas at kun 5 % A2I OH av alle eksisterende naturprodukter hittil er HO A8 O A6I OCH3 Bioprospektering OH A6 HO blitt oppdaget og O O OH O A1II O Bioprospektering er undersøkelser av biodiversiteten strukturbestemt. HO HO OH A1III OH som har til hensikt å finne verdifulle kjemiske, biokjemiske A6II Dette er et optimistisk O og genetiske ressurser. Tradisjon kan dirigere arbeidet og mange kjente medikamenter har blitt oppdaget på denne anslag. O A1IV måten. Det vil si at H3C OH OH Det bør noteres at det er viktig at en rimelig del av midler molekylstruktur og A1V O A4IV som genereres bør også tilbakefalle til materialets biologisk aktivitet til O A3 V O opprinnelsessted. Det gjelder særlig urbefolkning i fattige O F6III OH minst 95 % av alle land. eksisterende O OH naturprodukter fortsatt F1III OH O HO O HO er ukjent HO F1II O F2I OH HO O F8 F6I OH 2  Eksempler på medikamenter fra naturen Eksempler på medikamenter fra naturen Galantamin snøklokker Galanthus spp. Behandling av Alzheimer Tokoferol hvetekjerne Triticum aestivum Eksempler på medikamenter fra naturen Eksempler på medikamenter fra naturen Kolkisin Høstkrokus (Colchicum autumnale) Brukes i behandling og forebygging av urinsyregikt Kinin kinabark Cinchona officinalis Behandling av malaria Eksempler på medikamenter fra naturen Eksempler på medikamenter fra naturen O O H H3C O N O OH N O O N NH O H O N H OH O H CH3 OH O O OH Theophyllin O Theae folium (Theaceae spp.) O Vanndrivende Taxol barlind Taxus baccata Behandling av astma-anfall Behandling av kreft 3 Eksempler på medikamenter fra naturen Eksempler på medikamenter fra naturen O O OH H H OH H OH O H O H NHMe HO O O HO O Digoxin revebjelle Digitalis purpurea O Hjertemedisin Efedrin efedra Ephedra sinica HO OH Eksempler på medikamenter fra naturen Eksempler på medikamenter fra naturen Kodein opiumvalmue Papaver somniferum Vinkristin gravmyrt Vinca minor Smertelindrende og hostedempende Eksempler på medikamenter fra naturen Retinol (vitamin A) gulrot Daucus carota Molekylstrukturelle kjennetegn på naturstoffer med biologisk aktivitet? 4  Oppdagelsestaktikk H OH Etnobotanisk: lokal tradisjon H NHMe Kjemotaksonomisk: aktivitet i beslektet organismer Galantamin Kolkisin Efedrin Tilfeldig: innsamling av plantematerial Informasjonsdrevet: databanker α-Tokoferol Biologisk aktivitet: stikkord Fra råstoff til medikament Assymetri Biomasse Ekstraksjon Spesifisitet Screening Synergi Bioprøving Kryssprøving Detoksifisering Strukturoppklaring Miljø Isolasjon i stor målestokk Kjemisk modifikasjon Holdninger i samfunnet In vivo studier Klinisk utprøving Rent medikament Alternative preparater - problem Naturstoffklasser Polyketider (acetatmetabolisme) Variasjon som resultat av: – Innsamling (arter og underarter) Shikimat-metabolitter – Lagring (tørking og kontaminering) – Dosering (innhold av aktive komponenter) Terpenoider – Interaksjoner (med andre preparater) – Tilgjengelighet (forsyning: årstid, klima, Glykosider transport, regelverk) Alkaloider 5  Biosyntese av polyketider Glyserider Fosfolipider Eksempel: Biosyntese av fettsyrer Biosyntese av palmitinsyre. Fettsyre acylkjeden vokser med to-karbon enheter for hvert trinn (donert av aktivert malonat), med tap av CO2 for hvert trinn. Etter hver addisjon av en to- karbon-enhet blir den voksende kjeden redusert til en mettet fettsyre med henholdsvis fire, seks, åtte karbon osv… Sluttproduktet er palmitinsyre (16:0). Fettsyrer Umettede fettsyrer Fettsyrer er dannet fra acetat og har hovedsakelig et jevnt antall C-atomer, oftest C-14, C-16 og C-18. 6 Syntese av umettede fettsyrer Biosyntese av Phloroacetofenon Dyr kan lett introdusere en dobbeltbinding i kjeden til palmitat and stearat Virveldyr kan ikke sette inn ytterligere en dobbeltbinding mellom C10 og metylterminalen. Vi trenger derfor å få tilført linoleat and α-linolenat gjennom kosten. Disse er derfor essensielle fettsyrer Planter, alger og noen insekter syntetiserer linoleat fra oleat Phloroacetofenon har hepatoprotektive egenskaper (beskytter mot leverskader) (Ferreira et al. 2010) Polyumettet fettsyrer Biosyntese av Orsellinsyre ω−3 ω−6 ω−9 ω−12 ω−15 ω−3 ω−6 ω−9 ω−12 ω−15 ω−18 Orsellinsyre har antimikrobiell aktivitet (Khadem and Marles 2010) Syklisering av polyketider Tetrasyklin Tetrasyklin kommer fra Streptomyces aureofaciens, mens oxytetrasyklin dannes av Streptomyces rimosus. Dannes ved kondensering av 8 malonyl-CoA og en malonamid CoA. Tetrasykliner har antibiotisk og antitumor aktivitet 7  Biosyntese utfra shikimisyre Griseofulvin Dannet av Penicillium griseofulvum og brukes mot ringorm hos dyr. Biosyntese ved kobling av 7 malonyl-CoA enheter. Anti-influenza aktivitet; Virkestoff i Tamiflu basert på shikimisyre Erythromycin Fra bakterien Saccharopolyspora erythraea 10-14 trinn Shikimisyre Oseltamivir Antibiotisk effekt Statiner Shikimisyre metabolitter Inhiberer kolesterolsyntese, Stopper reduksjon av HMG-CoA (3-Hydroksy-3-methylglutaryl CoA) til MVA Streptomyces carbophilus Penicillium spp. Monascus ruber, Aspergillus terreus 8  Flavonoider Shikimisyre metabolitter Dihydroflavonol 11 000 forskjellige er så langt blitt isolert. Flavonoider er ofte funnet som sukkerderivater (glykosider) og/eller som metyletere. Sukkerhydroksylgruppene kan være substituert med nye sukkergrupper og/eller eller syregrupper Fenylpropan metabolitter Lignan Anticancereffekt Anti-inflammatorisk effekt Winkel-Shirley B Plant Physiol. 2001; Antimaurmiddel (i plante) 126:485-493 Kumariner Syntetisk forbindelse basert på Citrus, selleri: fytotoksin Ammi visnaga naturstoff (dicoumarol) Behandlig av psoriasis Vasodilaterende effekt Blodfortynnende antikoagulerende effekt 9  Tanniner (Garvesyre) Hydrolyserbare Antivirale, antibakterielle og antiparasittiske effekter Stilbenoider Tanniner (Garvesyre) Ikke-hydrolyserbare tanniner dannet ved polymerisering av flavonoider. (rødvin) Anticancereffekt, antiinflammatorisk effekt og nedsetter nivå av blodsukker i forsøksdyr Combretum caffrum Anticancer-effekt (antiangiogen effekt; hemmer oppbygging av nye blodkar i kreftsvulsten) Terpenoider Terpenoider er organiske forbindelser bygget på isopren skjelett. Hydrokarbon terpenoider kalles terpener. Alternative navn er isoprenoider og isoprener. Angelica Croton 15-lipoxygenase-inhibitor 10  ISOPRENOIDER eller TERPENOIDER Syklisering CH2OPP Isoprenoider (Terpenoider) gjenkjennes ved at de er dannet ved kobling GPP av flere isoprenenheter etter et bestemt mønster. De har således 10, 15, 20, 25, 30 og 40 C-atomer. Navnet terpen refererer til terpentin som utvinnes fra Pinus spp. CH2OPP + C-10 Monoterpen CH2OPP C-15 Seskviterpen C-20 Diterpen Geranyl pyrofosfat Neryl pyrofosfat Limonen C-25 Sesterterpen C-30 Triterpen C-40 Tetraterpen Primær metabolisme Sekundær metabolisme Sykliske monoterpenoider CH2OPP Triterpener FPP Seskviterpener C-30 C-15 1x 2x CH2OPP CH2OPP IPP DMAPP CYTOPLASMA PLASTIDER (Mentha) (Thuja) (Karve) (Mentha) CH2OPP Monoterpener CH2OPP C-10 IPP 1x CH2OPP 3x GPP 1x CH2OPP Tetraterpener Diterpener C-40 GGPP C-20 (Pinus) (Kamfer) (Karve) Biosyntese av monoterpener Iridoider OPP + OPP DMAPP OPP trans-Geranyl difosfat GPP H H IPP Valeriana, Gentiana H OPP OH O GPP Geraniol Citral 11  SESKVITERPENER Germacren Seskviterpener er C-15 forbindelser dannet ved hode-hale kopling av tre isopren enheter. Således er reaksjon av geranyl pyrofosfat med et molekyl av isopentenyl pyrofosfat nøkkelen til biosyntesen. Forbindelsen som først dannes er farnesyl pyrofosfat. OPP OPP H GPP H IPP Prenyltransferase OPP Farnesyl pyrofosfat (FPP) Dannelse av seskviterpener fra FPP Qinghao Artemesia annua L. peroksid H H + O O O O O O H HO H epoksid H O A B C H H A + lakton O OH Artemisinin Dihydroartemisinin C D OPP B D Qinghao er brukt mot malaria i Kina. En finner ca. 2% artemesinin i + drogen. Vannløselige derivater er nå tatt i bruk. + Burot = Artemisia vulgaris Andre seskviterpenoider fra kinesisk medisin Produkter av omleiringer Antimalaria-aktivitet (Ylang-ylang) OH β-Bisabolen Carotol (Gulrot) (Ingefær) (Bomull) Germacren A Humulen (Sikori) (Humle) Inhiberer replikasjon av HIV 12  Syklisering av GGPP Diterpen biosyntese Diterpener er C-20 forbindelser dannet ved hode-hale kopling av fire isopren enheter. IPP dannes av ikke-mevalonat vei. Reaksjon av farnesyl pyrofosfat (FPP) med et molekyl av isopentenyl pyrofosfat er det siste trinn i biosyntesen av felles prekursoren, geranylgeranyl pyrofosfat (GGPP). Enzymet som trengs til den koplingen er GGPP syntase. OPP OPP H H FPP IPP OPP GGPP Fytol er en komponent av Klorofyll Paclitaxel (Taxol) Taxus brevifolia Nutt. O OH O O OH O O NH O H Brukt mot H OH eggstokk kreft α-Tokoferol (Vitamin E) O OH O H O HO O O 10 9 11 7 α-Tokoferol R’ = Me, R’’ = Me 12 8 15 5 β-Tokoferol R’ = Me, R’’ = H 3 TAXAN 1 2 γ-Tokoferol R’ = H, R’’ = Me 13 4 14 HO O OH Vitamin K O H H OH O HO H OH O O O O O 10-Deacetylbaccatin (T.Baccata, brukt til hemisyntese) Vitamin K1 HO O O OH O O O NH O H H OH O H 4 OH O O O OH Vitamin K2 O O (Syntese av prothrombin) Docetaxel (Hemisyntetisk, brukt mot lungekreft) 13  Steviosid α β 12 O Glukose Glukose 11 13 16 20 17 9 14 1 8 2 10 H 3 5 7 15 4 6 H 18 CO2 Glukose 19 Stevia-blader innholder ca. 10% steviosid som er 300 ganger søtere enn sakkarose (Kauran derivat) 14