Immunopathologie de l'Asthme 2024-2025 PDF

M2BPM. Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 3 : Immunopathologie de l’Asthme 1- HYPERSENSIBILITÉS : = Une répons...

M2BPM. Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 3 : Immunopathologie de l’Asthme 1- HYPERSENSIBILITÉS : = Une réponse immunitaire exagérée ou inappropriée à un Ag donné, responsable de lésions tissulaires et qui se manifeste lors d’une deuxième exposition à cet Ag. = Ensemble d’états pathologiques qui sont la conséquence d’une expression inadéquate de réactions immunitaires vis à vis des antigènes de l’environnement aboutissant à des réactions inflammatoires et à des lésions tissulaires. Gell et Coombs (1963) == classification en 4 types fondamentaux (I, II, III, IV) selon la nature des effecteurs, le type de manifestations observées et le délai de leur apparition : - type I : hypersensibilité immédiate (HSI), - type II : hypersensibilité cytotoxique dépendante d’anticorps (Ac), - type III : hypersensibilité à complexes immuns ou semi-retardée, - type IV : hypersensibilité retardée (HSR) ou à médiation cellulaire. 1 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme 2- ATOPIE : = Prédisposition génétique caractérisée par la propension de certains individus plus que d’autres à développer des manifestations allergiques et à faire des IgE = une définition clinique d'une personne prédisposée à synthétiser de grandes quantités d'anticorps IgE. 3- ALLERGENES = antigènes de l’environnement, habituellement inoffensifs qui entraînent la production d’Ac spécifiques de classe IgE chez les individus génétiquement prédisposés. Les allergènes sont classés en 4 grandes catégories: - les pneumallergènes (inhalés), responsables de manifestations allergiques ORL (rhinite), pulmonaires (asthme). les plus fréquents sont les pollens. - les trophallergènes (ingérés), causent les allergies alimentaires de mécanisme IgE-dépendant. les plus fréquents sont d'origine animale (poissons et fruits de mer) et végétale (farines, cacahuètes, noix, amandes). - les allergènes médicamenteux, la pénicilline, les myorelaxants et autres produits d’anesthésie générale, le latex. En fonction du site de contact, de la diffusion ou non à l'ensemble de l'organisme, les manifestations peuvent être liées à la nature et la biodisponibilité des allergènes et leur diffusion d’où des expressions cliniques particulières : œil = conjonctivite, bronches = asthme, peau = urticaire, 4- ALLERGIE = réaction immunitaire inappropriée de l’organisme, contre des substances antigéniques étrangères appelées allergènes = est une réaction d'hypersensibilité initiée par un mécanisme immunologique. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ALLERGIE = En rapport avec une hypersensibilité immédiate (= HSI = Anaphylaxie = IgE)= Manifestations très rapides (qlq minutes) après le contact avec l’allergène. Le développement de l’allergie se fait en deux étapes. 1) La phase de sensibilisation : sensibilisation vis-à-vis d'un allergène = La présentation de l’allergène par les cellules dendritiques aux lymphocytes TCD4 activés. Ces derniers se différencient en Th2 producteurs d'IL- 4, d'IL-5 et d’IL-13 = L'IL-4 contribue à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et induit la synthèse d'IgE par ces plasmocytes qui vont se fixent par leur Fc (les Fab restant libres) au récepteur membranaire de forte affinité pour le fragment Fc des IgE (Fce-RI) présent en grand nombre sur les polynucléaires basophiles du sang circulant et sur les mastocytes tissulaires. 2 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme 2) La phase effectrice : Etape effectrice responsable des manifestations allergiques. Elle survient à l'occasion d'une nouvelle rencontre de l'allergène. Fig : phase effectrice A- La phase précoce : une réaction immédiate dans les 20 à 30 minutes suivant le 2èmecontact avec l’allergène  l'allergène interagit avec les anticorps IgE spécifiques préformés fixés sur les FceRI des PNB et des mastocytes  libèrent des médiateurs préformés (histamine, sérotonine) et se mettent à en produire d’autres, néoformés ou néo-synthétisés (prostaglandines, leucotriènes, PAF..)  responsables directement et/ou par l’intermédiaire des cellules qu’ils recrutent et activent des manifestations cliniques liées à la réaction immune. Les mastocytes libèrent également des chimiokines et des cytokines qui contribuent au recrutement d'effecteurs secondaires dont les éosinophiles. B- La phase tardive : 4 à 8 h après le contact avec l’allergène= Due au recrutement local des éosinophiles et de macrophages, secondaire à la libération de cytokines et de chimiokines par les lymphocytes T CD4+, les mastocytes et les basophiles. 3 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme Asthme L’asthme est une maladie des bronches, causée par une inflammation réversible qui conduit les voies aériennes à se contracter en réponse à une grande variété de stimuli, Une hyperréactivité de l'arbre bronchique à divers stimuli, conduisant à une inflammation chronique des voies aériennes avec notamment une réponse anormale des muscles lisses respiratoires, dans lequel de nombreuses cellules jouent un rôle (les mastocytes, les éosinophiles et les lymphocytes T) dans un processus en cascade = est une manifestation clinique de l'atopie, Particulièrement pertinente chez l'enfant. Chez des individus prédisposés, cette inflammation cause des épisodes répétés sifflements, essoufflements (dyspnée), oppression thoracique et toux, particulièrement la nuit et/ou au petit matin. peut-être causé par des facteurs extrinsèques et des facteurs internes. 1- Asthme extrinsèque, allergique, exogène : touche 80% des asthmatiques âgés de 15 à 45 ans. Souvent associées à des mécanismes immunologiques IgE liées. Les IgE peuvent être à l’origine de réactions asthmatiques immédiates ou retardées. Les principaux allergènes impliqués : Les acariens, Les pollens (arbres, céréales, etc). Les poils d’animaux (chats, chiens, hamster, lapins, etc.) et Les spores de moisissures. 2- Asthme intrinsèque, non allergique, endogène : 88% des asthmatiques de plus de 60 ans. Divers facteurs déclenchant non spécifiques sont à l’origine des crises. Défini par l’absence de tests cutanés positifs et d’IgE sériques spécifiques pour des aéro-allergènes et les concentrations d'IgE sériques totales et spécifiques sont basses. Du point de vue cellulaire et moléculaire, il est très semblable à l'asthme atopique et on ne comprend toujours pas ce qui est à l'origine de la différence clinique entre ces deux entités. les allergènes de l'environnement ne semblent pas jouer de rôle dans le cours de la maladie et le déclenchement des crises. Les facteurs déclenchant non spécifiques de cet asthme sont : Le froid, l’air sec, Les odeurs, les irritants chimiques et physiques, L’effort physique, La fumée de cigarette, Le stress émotionnel.. Réaction des voies respiratoires : Les crises typiques de dyspnée ont leur origine dans le rétrécissement des voies respiratoires (bronchoconstriction). Trois circonstances concourent au rétrécissement des voies respiratoires et contribuent ainsi à la dyspnée : Œdème et un Épaississement de la paroi bronchique: La muqueuse des bronches réagit à une irritation par une inflammation. La muqueuse devient alors plus épaisse et rétrécit les bronches. Hypersécrétion de mucus : Les cellules de la muqueuse produisent un mucus visqueux qui reste dans les bronches. Contraction du muscle lisse bronchique. Les résultats de cette situation sont les symptômes des patients de respiration sifflante, la toux et l'essoufflement. 4 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme Physiopathologie de l’asthme : L'inflammation des voies respiratoires dans l'asthme est un processus multicellulaire impliquant principalement des éosinophiles, des neutrophiles, des lymphocytes et des mastocytes; l'infiltration éosinophilique étant la caractéristique la plus importante. L'asthme allergique est le plus courant. L’inhalation d’allergènes spécifiques génère une réponse immunitaire et déclenche les symptômes de l’asthme dans les grandes voies respiratoires telles que les bronches. 5 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme Nouveaux acteurs dans la physiopathologie de l'asthme : L'asthme est souvent associé à une réponse immunitaire de type Th2 avec des acteurs cellulaires et Moléculaires bien connues. Néanmoins une partie des patients asthmatiques montrent des manifestations cliniques et des caractéristiques qui ne correspondent pas au schéma actuel de la physiopathologie de l'asthme. De nouveaux acteurs cellulaires et moléculaires dans le développement de l'asthme sont mise en évidence : 1- Implication des cellules lymphoïdes innées (ILC) : appartenant à la lignée lymphoïde mais n'exprimant pas de récepteur spécifique d'antigène. Sont activés par l'IL-33, la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) et l'IL-25 = cytokines dérivées des cellules épithéliales. Dans le cas de l'asthme allergique, leur recrutement et activation au niveau des voies aériennes se fait suite à la liberation des leucotriènes et la prostaglandine par les mastocytes activés = ainsi activées vont produire l’IL-5, IL-4 et IL-13 == initiation et la régulation de la réponse Th2. 2- Implication des lymphocytes Th9 (principale source d'IL-9 et sont générées à partir de cellules T naïves en présence de TGF-β et d'IL-4) : L’IL-9 agit principalement sur l'épithélium respiratoire et impliquée dans libération accrue de cytokines Th2== Sont nécessaires et suffisants pour induire le développement d'une inflammation pulmonaire (inhibition de la différenciation des cellules Th9 par des anticorps anti-TGFβ inhibe le développement de l'allergie). 3- Implication des Lymphocytes Th17 : source d'IL-17. Cette cytokines permet le recrutement, l'activation et la migration des neutrophiles dans les tissus, notamment bronchique et pulmonaire. Aussi, elle induit une hypersécrétion de mucine par augmentation de l'expression du gène (MUC)5AC suite à l'activation de la voie de signalisation dépendante de NF-kB dans les cellules épithéliales bronchiques=== rend le mucus pulmonaire plus épais. 6 /7 M2BPM Dr. YSMAIL-DAHLOUK L --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Chapitre 4 : Immunopathologie de l’Asthme 4- Implication des Cytokines dérivées de l'épithélium : L'épithélium bronchique activé secrète l'IL-25, l'IL-33 et la TSLP. a. L'IL-25 active les éosinophiles, cellules dendritiques, lymphocytes Th2 et cellules épithéliales bronchiques elles-mêmes. Elle induit l'expression de l'IL-4, de l'IL-5, de l'IL-9 et de l'IL-13. b. L'IL-33 est exprimée par les cellules épithéliales bronchiques, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses, les macrophages et les cellules dendritiques. induit la production d'IL-5 et d'IL-13. Aussi, considéré comme un promoteur de survie des éosinophiles. c. La TSLP est produite en réponse à un stimulus pro inflammatoire qui mène à une réponse allergique via son activité sur les cellules dendritiques et les mastocytes. = participent à l'inflammation dans l'asthme et leur blocage serait efficace sur des phénotypes pour l'instant dénués de traitement efficace. Fig: Les nouveaux acteurs cellulaires dans la physiopathologie de l'asthme allergique. A consulter: Klein M, et al. Nouveaux acteurs dans la physiopathologie de l'asthme. Presse Med. (2019). https://doi.org/10.1016/j.lpm.2019.01.004 7 /7