Mécanismes des maladies auto-immunes PDF

IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 1- Définitions et classification  Auto-immunité = rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l’action pathogè...

IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 1- Définitions et classification  Auto-immunité = rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l’action pathogène du système immunitaire vis-à-vis de constituants naturels de l’organisme et à l’apparition d’une maladie dite auto-immune (entraîne des lésions cellulaires ou tissulaires).  Maladies auto-immune = Affection résultante d’une réaction immune dirigée contre des auto- antigène.  Auto-antigène = molécule capable de susciter la production des auto-anticorps au sein même de l’organisme dont elle est issue. Auto-immunes/auto-inflammatoires ? Auto-immunité : Immunité dirigée contre le soi ; Réaction aberrante des lymphocytes B ou T ou des cellules dendritiques dans les organes lymphoïdes se condaires (ou primaires) conduisant à une rupture de tolérance, et une réactivité contre un (ou des) antig ène(s) du soi. Rôle prépondérant de l’immunité adaptative. Auto-inflammation : Inflammation dirigée contre le soi ; Activation des cellules de l’immunité innée (macrophages, neutrophiles, …), conduisant à des dégâts tissulaires, Rôle prépondérant de l’immunité innée. 1/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes Classification : Elles sont très hétérogènes et sont habituellement classées en deux groupes principaux : 1- les maladies auto-immunes spécifiques d’organes dans lesquelles les anticorps ou les lymphocytes T sont dirigés contre des antigènes restreints à une distribution tissulaire ou à un organe, et sont donc caractérisées par des lésions limitées à un tissu (L’auto-antigène ne se rencontre que dans un organe). Ex : la thyroïdite d’Hashimoto (dont les auto-anticorps retrouvés réagissent avec des molécules spécifiquement exprimées que par la thyroïde). 2- les maladies non spécifiques d’organe (systémiques) dont la distribution des auto-antigènes est ubiquitaire, et caractérisées par des lésions bien plus étendues. Ex : lupus érythémateux systémique (Le sérum des malades atteints de lupus érythémateux disséminé réagit avec de nombreux tissus de l’organisme car un des anticorps dominants est dirigé contre le noyau de toutes les cellules). 2/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 2- Les facteurs déclenchant (étiologie) : Maladies autoimmune = maladies multifactorielles = ensemble de facteurs contribuent à leur apparition. 2.1. Facteurs immunologiques; rupture de la tolérance au soi induite par: L’Inflammation , Le mimétisme moléculaire et l’Absence de lymphocytes T régulateurs. Rappels : Tolérance immunitaire???? La fonction du système immunitaire est d’assurer l’intégrité de l’organisme : pour cela, il reconnaît une variété considérable de pathogènes sans pour autant réagir aux antigènes de l’individu (le soi). Cette absence de réponse aux antigènes du soi est appelée tolérance immunitaire. =Résulte d’une «éducation» des lymphocytes B et T au cours de leur maturation. Différents mécanismes de tolérance permettent au système immunitaire de se protéger contre ces clones autoréactifs, de les éliminer ou de les inactiver. Tolérance immunitaire Tolérance centrale Tolérance périphérique Sélection positive 1-Compartimentation des différents acteurs 2-Tolérance induite chez le lymphocyte T par Sélection négative l’absence de signal «danger» 3-Rôle des lymphocytes T régulateurs 4-Rôle des molécules régulatrices Tolérance centrale = Education des lymphocytes, Thymus pour les lymphocytes T, et la moelle osseuse pour les lymphocytes B. Fonctions : Eliminer les lymphocytes non fonctionnels + Eliminer les lymphocytes très auto-réactifs. La tolérance centrale qui correspond à l’éducation au niveau thymique des lymphocytes T et à l’éducation au niveau de la moelle osseuse des lymphocytes B. Cette tolérance centrale apparaît dès le stade embryonnaire et permet d’effectuer une sélection, négative ou positive, qui va éliminer les clones auto-réactifs. 3/11 IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes Sélection négative Les cellules ayan t survécu à la sélection positive sont mises à nouveau en présen ce de complex es HLA + peptides du soi (=au to-antigènes) expr imés à la surface des cellules thymiques. Cette fois, le pro cessus de sélection se fait sur la nature du peptide ; ce sont les cellu les qui interagissent fortement avec les auto-antigènes qui vont mourir. C’est ce phénomèn e qui permet l’élimin ation pr écoce des lymphocytes T auto-réactifs qui, s’il est déréglé, peut être une des causes des maladies auto-immunes. Les bases de l’immunologie fondamentale et clinique, 2nd éd. (© Elsevier 2005). 4/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes  La sélection des lymphocytes T se fait sur l’ensemble des peptides du soi présentés dans le thymus. L’absence d’une protéine dans le thymus peut conduire au maintien de lymphocytes auto-réactifs spécifiques de cette molécule. Si cette molécule était exprimée par l’organisme en périphérie elle pourrait déclencher une reconnaissance par les lymphocytes T et donc une réponse immunitaire dirigée contre le soi. L’intérêt de cette sélection centrale, est donc d’éliminer les lymphocytes auto-réactifs les plus «dangereux» pour l’organisme car réagissant contre des protéines «courantes» produites par notre organisme. Le gène AIRE (Auto-Immune Regulator) = fait exprimer aux cellules thymiques des protéines qui n’ont pas de fonction dans cet organe mais qui représentent la diversité des composés du soi. L’absence de cette régulation conduit à une pathologie auto-immune rare appelée APECED= Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ecto- dermal Dystrophy= =Polyendocrinopathie auto-immune de type 1= est une maladie génétique à début juvénile, associant une candidose cutanéo-muqueuse chronique, une hypoparathyroïdie et une insuffisance surrénale d'origine auto-immune. Tolérance périphérique = correspond à l’éducation, durant toute la vie, de la maturation des lymphocytes ; les clones auto- agressifs vont être soit détruits (apoptose par délétion clonale) soit inactivés (anergie clonale liée à l’absence de signaux de costimulation). Il existe en périphérie un certain nombre de cellules potentiellement auto-réactives. Dans la plupart des cas, les personnes ne sont pas atteintes de maladie auto-immune, et ceci grâce à différents mécanismes de tolérance périphérique. a-Compartimentation des différents acteurs Les lymphocytes B et T naïfs sont stockés dans les OLII, où ils sont faiblement en contact avec la diversité des composés des tissus périphériques. Les lymphocytes potentiellement auto-réactifs ont donc peu de chance d’être activés. b-Tolérance induite chez le lymphocyte T par l’absence de signal «danger» Pour être activé, un lymphocyte T doit recevoir deux signaux de la cellule présentatrice d’antigène activée (macrophage ou cellule dendritique) : Signal 1 : présentation de l’antigène associé à une protéine HLA Signal 2 : présence de molécules de surface, dites de co- stimulation. Il correspond à un signal de danger, induit par la reconnaissance de motifs microbiens par les récepteurs de l’immunité innée. A l’état de repos, les CPA n’expriment pas ou peu de molécules de co- stimulation, alors qu’elles présentent en permanence des antigènes du soi (pas de signal 2). En absence de ce signal 2, la reconnaissance de l’antigène par le TCR entraîne l’inactivation du lymphocyte T (anergie). Donc Les lymphocytes T qui reconnaissent les antigènes du soi, sans le deuxième signal sont rendus inactifs (anergie). 5/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes Fonctions des molécules de co-stimulation dans l'activation des lymphocytes T. c-Rôle des lymphocytes T régulateurs Lors de l’éducation et de la maturation des lymphocytes T dans le thymus, certains lymphocytes deviennent des lymphocytes « T régulateurs» dont le rôle est de réguler négativement l’activité des lymphocytes. Les cellules Tr1 producteurs d’interleukine IL-10 et Th3 producteurs de TGF-β. D-Rôle des molécules régulatrices Fonctions des cytokines dans l'activation des lymphocytes T. Chez tous les individus, il existe des auto-antigènes, présentés en permanence par différentes cellules de l’organisme, des lymphocytes T auto-réactifs et des auto-anticorps qui reconnaissent ces auto-antigènes. Or la plupart des individus ne développe pas de maladie auto-immune. Pour qu’une maladie auto-immune se déclare, il faut une rupture de tolérance immunitaire. 6/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 2.1. Facteurs immunologiques; Rupture de tolérance au soi induite par: 2.1.1. Inflammation : Au niveau des tissus « au repos », il n’y a pas d’inflammation, donc pas de second signal, et les lymphocytes T qui reconnaîtraient un complexe HLA-peptide sont inactivés. Le second signal peut résulter d’une réaction inflammatoire et entraîner l’activation de lymphocytes T auto-réactifs. 2.1.2. Mimétisme moléculaire : Certains antigènes microbiens peuvent partager des motifs communs avec des antigènes du soi et être à l’origine de l’activation de cellules auto-réactives. Ainsi, à l’occasion d’une infection par une bactérie, un virus ou un parasite qui exprime des antigènes apparentés avec les antigènes du patient, l’organisme va déclencher une réponse immunitaire qui va détruire à la fois cet agent infectieux mais aussi ses propres cellules. Le TCR reconnaît ponctuellement le complexe « HLA-peptide (microbien) » et peut « se tromper » en reconnaissant un peptide du soi (figure (a) à gauche) qui a des résidus communs avec le peptide microbien du non soi (figure (b) à droite). Par suite, les antigènes microbiens pourront activer les lymphocytes T auto-réactifs. 2.1.3. Rupture de tolérance induite par absence de cellules régulatrices Dans des modèles animaux : si on supprime le thymus de façon précoce (2-3 jours après la naissance des souris) ou le compartiment des lymphocytes T régulateurs, on provoque l’apparition d’une maladie auto-immune. Le syndrome auto-immun est totalement bloqué par l’injection de lymphocytes T régulateurs. =Les lymphocytes T régulateurs jouent donc un rôle essentiel dans la régulation des mécanismes auto-immuns. 2.2. Facteurs génétiques : Le développement de l’auto-immunité dépend de gènes de susceptibilité. La majorité des maladies auto- immunes sont polygéniques et associées à de multiples loci de susceptibilité, qui individuellement ne confèrent qu'un très faible risque d'auto-immunité (La prédisposition génétique dans la majorité des maladies auto- immunes est liée à l’effet combiné de nombreux gènes). La combinaison des différents facteurs de susceptibilité, dans un environnement particulier, pourra en revanche conduire au développement de pathologies auto-immunes patentes. Mais il existe quelques rares cas de maladies auto immunes associées à un seul gène (maladies auto-immunes monogéniques). 7/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes Ex: IPEX (entéropathie auto immune de type 1, liée à lX): Mutation dans gène Foxp3 qui joue un rôle clé dans la différenciation et spécialisation de certains lymphocytes T régulateurs Gènes de susceptibilité pour une maladie auto-immune= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie (qui rend plus susceptible à …). Ex : HLA-B27 et spondylarthrite ankylosante Gènes HLA : Les gènes de susceptibilité jouant le plus grand rôle dans le déclenchement des maladies auto-immunes sont certainement les gènes HLA. Les gènes les plus souvent impliqués sont les gènes HLA-DP,-DQ et -DR. L’association « HLA» ↔ « maladie auto-immune » peut s’expliquer simplement par : - l’aptitude particulière des protéines codées par certains allèles HLA à présenter certains auto-antigènes aux lymphocytes T. -Au rôle des allèles HLA dans l’établissement du répertoire du récepteur des lymphocytes T, le TCR. Autres gènes de suceptibilité : D’autres gènes de susceptibilité aux maladies auto-immunes ont été identifiés. On peut les classifier en grands groupes comme suit: les gènes intervenant dans: la présentation de l’antigène et dans son élimination, l’expression de diverses cytokines : modifient la quantité de cytokines produites et prédisposent à certaines maladies auto-immunes, la mort des cellules lymphocytaires, l’expression des molécules de co-stimulation. 2.3. Facteurs environnementaux=facteurs exogènes= Les agents infectieux : par différents mécanismes, ex « mimétisme moléculaire », Ex: rhumatisme articulaire aigu qui est secondaire à une infection à streptocoques béta hémolytiques de groupe A. Des facteurs neuro-endocriniens = hormones sexuelles, facteurs psychologiques. -L’environnement hormonal féminin semble très impliqué, rôle des hormones sexuelles féminines, les œstrogènes qui stimuleraient le SI, alors que les hormones masculines les androgènes ont plutôt un effet protecteur. Certaines MAI sont tout aussi plus susceptibles de développer chez les hommes que chez les femmes comme la spondylarthrite ankylosante, le diabète de type 1. 3. Mécanismes effecteurs (Mécanismes lésionnels dans les maladies autoimmunes) : les principaux intervenants sont : les Auto-anticorps, Complexes immuns (auto-antigène/ auto-anticorps), Lymphocytes T auto- réactifs. 3.1. Rôle pathogène des auto-anticorps : Les auto-anticorps ont un rôle pathogène via différents mécanismes : Anticorps cytolytiques : 8/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 1- la fixation des auto-anticorps sur les cellules conduit à l’activation du complément, puis à la lyse de ces cellules. Ex: Les anémies hémolytiques aiguës : la fixation de l’auto-anticorps sur les hématies conduit à l’activation du complément et à l’hémolyse, généralement dans le foie et la rate ; 2- la fixation des auto-anticorps sur les cellules conduit à l’activation du système monocytes macrophage suivi de la phagocytose (expression des RFc des Anticorps par les macrophage). Ex : thrombopénie auto-immune. Anticorps bloquants : Ex: la myasthénie auto-immune ==défaut de transmission de l’influx nerveux entre le nerf et le muscle=== fixation d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine (transmettre cet influx nerveux) (anti- Récepteur à Acétylcholine) ==== empêche la fixation de l’acétylcholine (messager entre le nerf et le muscle) sur ce dernier, rendant ainsi le récepteur inactif. Anticorps stimulants = agissent en sens inverse des anticorps bloquants. Ex: la maladie de Basedow (maladie auto-immune de la thyroïde) Les anticorps anti-récepteur de la TSH se fixent et miment les effets de son ligand, la TSH (hormone sécrétée par l’hypophyse et dont le rôle est de stimuler et de régir la sécrétion d’hormones thyroïdiennes). Ils provoquent une hypersécrétion d’hormones thyroïdiennes. L’activité stimulante s’exerce aussi sur la croissance cellulaire, conduisant à la constitution d’un goitre. 9/11  IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 3.2. Complexes immuns Les complexes immuns circulants ayant échappé à la possibilité d’épuration per les phagocytes se déposent dans les parois des vaisseaux. Ex: l’arthrite rhumatoïde = Des complexes immuns et des neutrophiles (PMN) sont présents dans l’espace articulaire et dans les tissus extra-articulaires où ils peuvent provoquer une vasculite et des nodules sous- cutanés. 3.3. Rôle pathogène des lymphocytes T L’étude de modèles animaux de maladies auto-immunes a permis de mieux comprendre le rôle pathogène des lymphocytes T. Exemple : Diabète de type 1== souris NOD « Non Obese Diabetic ») = début==== une infiltration des îlots de Langerhans par des cellules inflammatoires (macrophages, cellules dendritiques) et des lymphocytes T4, bientôt suivi par des lymphocytes T8. Le pouvoir cytotoxique de ces derniers joue un rôle majeur dans la survenue du diabète. Les lymphocytes T peuvent induire des lésions cellulaires par différents mécanismes de cytotoxicité: - libération de molécules cytotoxiques, - induction directe de la mort de la cellule cible. 10/11 IP : Chapitre 2 Dr. YSMAIL-DAHLOUK L Les Mécanismes des maladies Auto-immunes 11/11