Cours de Génétique Médicale 2023/2024 PDF

Introduction générale Génétique Médicale Chromosomique Clinique Moléculaire (Cytogénétique) * Consultation *C...

Introduction générale Génétique Médicale Chromosomique Clinique Moléculaire (Cytogénétique) * Consultation *Compte Rendu des Cytogénétique * Extraction résultats Conventionnelle moléculaire d’ADN et d’ *Dysmorphologie ARN , PCR , * Conseil génétique (FISH, CGH array) séquençage … 1  Intérêt de la Génétique Médicale Maladies génétiques : Congénitales non héréditaires héréditaires non congénitales congénitales et héréditaires Généralement Rares Consanguinité élevée Problème de santé publique : 65% des maladies rares sont graves et invalidantes Début précoce dans la vie, douleurs chroniques, déficit moteur, sensoriel et intellectuel, Peuvent engager le pronostic vital Dépenses en santé très élevées Prise en charge lourde Intérêt de prévenir ces maladies En étudiant leurs physiopathologies, leurs modes de transmission, les moyens d’expolration du génome humain, Nouvelles technologies: NGS nouvelle génération de séquençage Conseil génétique: Diagnostic prénuptial, préconceptionnel, préimplantatoire, prénatal, présymptomatique, Thérapeutique: Traitement pharmacologique, nutritionnel, enzymologie, thérapie génique, transplantation d’organe  Cours de Génétique Médicale 1ère année médecin 2023 / 2024 Faculté de médecine et de Pharmacie de Guelmim A. Génétique Moléculaire: 1. L’ADN: Structure des acides nucléiques 2. La réplication et systèmes de réparation de l’ADN 3. La transcription des gènes 4. La traduction 5. Les mutations géniques 6. La génétique des cancers  Cours de Génétique Médicale 1ère année médecin 2023 / 2024 Faculté de médecine et de Pharmacie de Guelmim B. Modes de transmission des maladies héréditaires 1. Transmission Mendelienne 2. Transmission non Mendelienne C. Cytogénétique 1. Techniques Cytogénétique classique et moléculaire a. Méthode conventionnelle d’analyse des chromosomes (Le caryotype métaphasique ) b. Cytogénétique moléculaire (FISH et CGH)  Les modes de transmission des maladies héréditaires Pr N. SERBATI Professeur en Génétique Médicale et Oncogénétique  Objectifs du cours - Rappeler la définition d’un gène , un locus, un allèle, un état homozygote, hétérozygote, hémizygote. - Connaître la définition de génotype, phénotype. - Donner la définition de l’arbre généalogique et connaître les symboles internationaux utilisés - Citer les caractéristiques de l’hérédité autosomique récessive - Citer les caractéristiques de l’hérédité autosomique dominante. - Citer les caractéristiques de l’hérédité liée à l’X - Citer les caractéristiques de l’hérédité holandrique. - Citer les caractéristiques de l’hérédité mitochondriale - Donner la définition des maladies multifactorielles  PLAN I- Rappel – Notions fondamentales II- Arbre généalogique III- Hérédité autosomique dominante Définition Caractéristiques Particularités Exemples IV- Hérédité autosmique récessive Définition Caractéristiques Exemples V- Hérédité récessive liée au chromosome X VI- Hérédité dominante liée au chromosome X VII- Hérédité holandrique VIII- Hérédité non mendelienne IX- Conclusion I. Rappels 9  I. Rappel Gène: toute séquence d’ADN transcrite en ARN traduite ou non en peptide. C’est l’unité d’information génétique. Locus: gènes sont disposés de façon linéaire sur les chromosomes. les On appelle locus l’emplacement spécifique qu’occupe un gène sur un chromosome. Un même locus peut être occupé par des allèles différents. Allèles: Différentes formes ou versions d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique. Deux gènes sont dits des allèles quand: 1. Ils occupent des loci identiques mais non exclusifs l’un de l’autre.  I. Rappel Phénotype: ensemble des caractères apparents d’un individu, correspondant à la partie exprimée du génotype et des phénomènes déterminés par le milieu extérieur. Génotype: constitution génétique d’un individu, c’est à dire l’ensemble de l’information génétique d’un individu Homozygote, hétérozygote : Chez l’homme (diploïde à 2n chromosomes), 2 allèles occupent 2 loci correspondants sur les 2 chromosomes homologues.  Si les 2 allèles sont différents, le sujet est dit hétérozygote.  Si les 2 allèles sont identiques, on dit que le sujet est homozygote pour le locus considéré. Pour un locus donné avec 2 allèles A et a , 3 génotypes sont possibles : AA et aa : homozygotes Aa: hétérozygote  I. Rappel Hétérogénéité allélique ou intralocus : une maladie , quel que soit son mode héréditaire, peut être due à des mutations délétères différentes d’un même gène (mutations allèliques). 1 maladie plusieurs mutations différentes d’un même gène. Hétérogénéité interlocus: un phénotype apparemment identique peut être la conséquence de mutations délétères siégeant dans des gènes différents non alléliques. 1 maladie plusieurs gènes différents (non alléliques). 12  Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 21 hydroxylase 8 pb del sw IVS2 -13A/C>G SV / SW Q318X CL6 sw sw 1 3 4 5 6 7 8 9 10 I172N V281L SV NC Gène CYP21A2 12 Amaurose congénitale de Leber (ACL) 70 % des cas d’ACL 14  PLAN I. Rappel (notions fondamentales) II. Arbre généalogique III. Hérédité autosomique dominante : Définition Caractéristiques Particularités Exemples IV. Hérédité autosomique récessive : Définition Caractéristiques Exemples V. Hérédité récessive liée au chromosome X VI. Hérédité dominante liée au chromosome X VII. Hérédité holandrique VIII. Hérédité non mendélienne IX. Conclusion  II. Arbre Généalogique  L’étude du déterminisme des maladies héréditaires n’est pas toujours aisée. Le généticien ne peut, pour des raisons éthiques, provoquer des mutations, réaliser des lignées pures et conduire des croisement selon un mode expérimental.  En génétique humaine, l’étude de la transmission des caractères se fait au sein des familles et des populations  Le mode de transmission d’une maladie est déduit de la répartition des sujets, sains et malades, au sein d’une même famille. En analysant les arbres généalogiques (pedigrees).  II. Arbre Généalogique L’arbre généalogique est une représentation graphique, qui résume en un seul schéma un grand nombre d’informations sur la composition d’une famille et l’état de santé de ses membres. La prise de l’arbre généalogique est un temps capital dans l’enquête génétique. Bien pris, il permet d’interpréter rapidement le mode de transmission d’un trait phénotypique ou d’un état pathologique. Pour qu’un arbre généalogique soit informatif, le il doit inclure le plus grand nombre possible de générations et d’individus divorce  Modes d’hérédités La transmission des caractères héréditaires monogéniques chez l’homme obéit aux mêmes règles que celles de la génétique classique, ce qui explique l’usage du terme « maladies mendéliennes ». On définit pour les maladies mendéliennes quatre modes de transmission selon que l’allèle responsable est récessif ou dominant et qu’il est situé sur un autosome ou sur le chromosome X. D'autres types de maladies héréditaires existent et présentent des modes de transmission non mendéliens : Transission multifactorielle à Elles font appel à la synergie de gènes et de facteurs environnementaux.  Modes d’hérédités Mendelienne Non Mendelienne AD (autosomique dominant) ADN mitochondrial AR (Autosomique récessif) Empreintes parentales Lié à l ’X (récessif et dominant) Mosaïque germinale Hérédité holandrique (lié à l ’Y) Maladies à expansion de triplet Hérédité multigénique  PLAN I. Rappel (notions fondamentales) II. Arbre généalogique III. Hérédité autosomique dominante : Définition Caractéristiques Particularités Exemples IV. Hérédité autosomique récessive : Définition Caractéristiques Exemples V. Hérédité récessive liée au chromosome X VI. Hérédité dominante liée au chromosome X VII. Hérédité holandrique VIII. Hérédité non mendélienne IX. Conclusion  III. Hérédité autosomique dominante A. Définition Les impliqués dans les maladies transmises sur un mode autosomique dominant gènes (AD) sont sur les autosomes (du chromosome localisés 1 au 22). En pathologie humaine, les situations où l'on observe des homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype plus sévère ou décès. 23  A. Définition parents Gamètes Descendance Atteint normal  B. Caractéristiques 1. Hérédité liée aux autosomes : les gènes impliqués sont localisés sur les autosomes. 2. Sujet atteint est souvent hétérozygote pour le gène délétère: Aa 3. Sauf exceptions , un sujet atteint a un parent atteint (transmission verticale), pas de saut de génération. 4. Les hommes et les femmes ont une probabilité égale d’être atteints et de transmettre la maladie à leurs enfants. Transmission indépendante du sexe 5. Le risque d’avoir un enfant atteint pour un sujet atteint est de 50%. 6. La constatation d’une transmission père/ fils est très évocatrice d’un mode autosomique dominant.  C. Particularités 1. Pénétrance incomplète 2. Néomutation 3. Mosaicisme gonadique 4. Expression variable 21  C. Particularités 1.Pénétrance incomplète 1. Pénétrance incomplète La pénétrance est un concept statistique qui illustre le % de porteurs de gène muté et qui expriment la maladie. La pénétrance est définie par le rapport : Nombre d’hétérozygotes Aa malades X 100 Nombre total d’hétérozygotes Aa  Si tous les sujets sont hétérozygotes malades, la pénétrance est complète ( R =100 %) Si 80% des sujets malades , la pénétrance est hétérozygotes sont incomplète. En cas de pénétrance incomplète, un sujet apparemment sain peut être hétérozygote pour l’allèle muté et transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu sur l’arbre généalogique à un saut de génération +++ La pénétrance d’une maladie peut dépendre de plusieurs facteurs : gènes modificateurs, âge du sujet atteint (Ex :maladie de Huntington ) , sexe du sujet atteint (Ex : prédisposition au cancer du sein)…  2. Néomutation Sujet atteint alors que les parents sont indemnes. Ceci s’explique par une nouvelle mutation (néomutation ou mutation récente). Le risque de récurrence dans la fratrie est identique à celui de la population générale. Le risque de survenue d’une néomutation est plus élevé chez l’homme âgé que chez la femme (erreurs de réplication au cours de la spermatogenèse). Pour certaines pathologies le risque de survenue de néomutation est élevé : o Achondroplasie : 80 % o Syndrome de Marfan : 50 % 2. Néomutation 3. Mosaicisme gonadique  3. Mosaicisme gonadique Mosaîcisme gonadique * Gonades * * * * * * Gamètes Atteints Sains 3. Mosaicisme gonadique C’est la présence d’une double population de cellules germinales, certaines étant porteuses d’une mutation délétère et d’autres sont indemnes. Le parent porteur d’une mutation germinale en mosaïque (ses cellules somatiques sont indemnes) peut la transmettre à sa descendance. Grande importance en conseil génétique +++ 4. Expression variable : Le degré d’atteinte des hétérozygotes (Aa) malades est variable d’un individu à l’autre (variabilité interfamiliale) mais elle peut être présente au sein d’une même famille (variabilité intrafamiliale). Cette expression variable dépend de facteurs propres à l’individu (gènes modificateurs) et de facteurs environnementaux. Une maladie à pénétrance incomplète a forcément une expression variable. Une maladie peut avoir une expression variable et une pénétrance complète. Phénomène d’anticipation : une particularité de l’expression variable. Au cours des générations successives, l’âge d’apparition de la maladie est de plus en plus précoce et s’accompagne d’une accentuation de la gravité (Maladies par expansion de triplets). L’expression des mutations peut être limitée à un seul organe ou toucher plusieurs organes (pléiotropie).  4. Expression variable : Phacomatose = pathologie de la crête neurale anomalie des cellules de la pigmentation et des cellules de Schwann pléiotropie Hérédité autosomique dominante Gène impliqué localisé sur un chromosome autosome Il suffit d’un seul allèle muté ou malade pour que la maladie apparaisse Les deux sexes sont touchés à part égale Transmission verticale – pas de saut de génération Risque de transmission à la descendance est de 50% à chaque grossesse Particularités Pénétrance incomplète Expressivité variable Néomutation Mosaicisme germinal  D. Exemples Achondroplasie (nanisme dysharmonieux ) Rétinoblastome Neurofibromatose de Van-Recklinghausen Hypercholestérolémie familiale Maladie de Huntington  PLAN I. Rappel (notions fondamentales) II. Arbre généalogique III. Hérédité autosomique dominante : Définition Caractéristiques Particularités Exemples IV. Hérédité autosomique récessive : Définition Caractéristiques Exemples V. Hérédité récessive liée au chromosome X VI. Hérédité dominante liée au chromosome X VII. Hérédité holandrique VIII. Hérédité non mendélienne IX. Conclusion 32  IV. Hérédité autosomique récessive Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes. L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que chez l'homozygote.  B. Caractéristiques Parents Gamètes Descendance Normal Hétérozygotes sains Atteint  B. Caractéristiques 1. Hérédité liée aux autosomes (transmission horizontale ); les gènes impliqués dans les maladies AR sont localisés sur les autosomes. 2. Les sujets atteints sont homozygotes ou hétérozygotes composites pour l’allèle Délétère et ont des parents sains porteurs de l’allèle délétère à l’état hétérozygote. 3. Les hommes et les femmes ont une probabilité égale d’être atteints. 4. Le risque de récurrence après la naissance d’un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse 5. La descendance d’un sujet atteint est habituellement normale. Cependant , la consanguinité accroit l’incidence de la maladie d’autant plus que la fréquence de l’allèle délétère est faible.  Particularit és 1.Consanguinité Le terme d'union consanguine est incorrect : on doit parler d'union entre sujets apparentés, c'est à dire entre deux individus ayant au moins un ancêtre commun. Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique morbide et d'avoir des enfants homozygotes. 2-L'hétérogénéité génétique L'hétérogénéité génétique intéresse tous les modes de transmission mais est particulièrement illustrée par les maladies AR : L'hétérogénéité allélique ou intralocus: une maladie peut être due à des mutations différentes (alléliques) dans le même gène (une maladie / plusieurs allèles morbides). Ex: la mucoviscidose: plus de 700 mutations différentes du gène CFTR. Un individu malade portant deux mutations différentes au même locus est appelé hétérozygote composite. L'hétérogénéité interlocus se traduit par le fait qu'un phénotype  C. Exemples Drépanocytose Xéroderma pigmentosum Amyotrophie spinale infantile Hyperplasie congénitale des surrénales  Hérédité Liée à l ’X = Les maladies dont le gène est localisé sur le chromosome X - se transmettent le plus souvent sur le mode récessif lié à l'X - mais certaines sont transmises sur le mode dominant lié à l'X. Transmission en général par les filles si récessif Transmission par les pères si dominant non létal Jamais de transmission Père Fils  VI. Hérédité récessive liée à l’X (RLX) A. Définition  Les gènes impliqués dans les maladies récessives liées à l’X sont localisés sur le chromosome X.  Le caractère récessif lié à l’X s’exprime toujours chez l’homme hémizygote.  Chez la femme, ce caractère récessif lié à l’X ne s’exprime en théorie qu’à l’état homozytegote; ce qui correspond à une rare situation. B. Caractéristiques 1. Les gènes impliqués dans les maladies RLX sont localisés sur le chromosome X. 2. Les sujets atteints sont le plus souvent des garçons hémizygotes. 3. Les femmes hétérozygotes sont habituellement asymptomatiques mais certaines peuvent exprimer la maladie avec une sévérité variable. 4. Toutes les filles d’un homme atteint sont conductrices (vectrices) de la maladie alors que tous les garçons sont sains (la transmission père fils n’existe pas) 5. Le fils d’une femme hétérozygote (conductrice) a un risque de 50% d’hériter la maladie. Femme conductrice Parents Parents Gamètes Gamètes descendance descendance Femme conductrice Homme normal 38 Saine Conductrice Garçon atteint  B. Caractéristiques L’analyse de l’arbre généalogique permet de distinguer les conductrices obligatoires et les conductrices potentielles. Une conductrice obligatoire : Fille d’un père malade Mère d’un seul garçon malade avec antécédents familiaux Une conductrice potentielle : Mère d’un garçon malade sans antécédents familiaux. Femme ayant des antécédents familiaux mains n’ayant pas encore donné naissance à un enfant malade. 39  Il existe trois situations possibles. HH/ /FF XX Xa Xa Père non malade et mère conductrice : XX XX XX XXa XXa 1/2 des filles sont conductrices et YY XY XaY 1/2 des garçons sont atteints XY XaY Père malade et mère non conductrice : HH/ /FF XX XX toutes les filles sont conductrices et tous les garçons sont sains Xa Xa Xa XaXX Xa XaXX aucun enfant n’est malade YY XY XY XY XY Père Pèremalade maladeetetmère mèreconductrice conductrice(rare) (rare): : 1/2 1/2des desfilles fillessont sontmalades, malades, 1/2 1/2des desfilles fillessont sontconductrices conductricesetet 1/2 1/2des desgarçons garçonssont sontmalades, malades,1/2 1/2des des garçons sont sains garçons sont sains  C. Exemples Myopathie de duchenne Hémophilie A et B Déficit en G6PD Daltonisme  VI. Hérédité dominante liée à l’X A. Définition  Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur un mode dominant lié à l’X, sont localisés sur le chromosome X.  Le caractère dominant se manifeste aussi bien chez les garçons hémizygotes que chez les filles hétérozygotes.  B. Caractéristiques 1. La proportion d’enfants atteints en cas d’union entre une femme atteinte et un homme normal est la même que pour un caractère autosomique dominant. 2. En revanche, en cas d’union entre un homme atteint et une femme normale, toutes les filles sont atteintes et tous les garçons sont normaux. 3. La maladie est souvent moins grave chez la fille que chez le garçon chez lequel elle peut être létale au cours de la vie embryonnaire. Dans ce cas la maladie semble atteindre uniquement les filles. 1. La pénétrance peut être incomplète et l’expression variable. 2. C’est un mode de transmission plus rare que ceux précédemment décrits. C. Exemples Syndrome d’X fragile Syndrome de Rett  VIII. Hérédité holandrique A. Définition Le chromosome Y est pauvre en gènes , à l’exception de ceux intervenant dans les processus de masculinisation ou de la spermatogénèse. Un caractère porté par un gène sur le chromosome Y ne se manifesterait que chez le garçon et répondra à une transmission père fils. Ex : Hypertrichose auriculaire. CONCLUSION