Inmunopatogenia de la infección por VIH PDF

Inmunopatogenia de la infección por VIH Características virales y Ciclo de replicación viral Desde los años 80’, desde que se describió el VIH, tanto por los grupos franceses como los americanos, que esto ha sido un problema mundial, que afecta a más de 38 mill de personas, lo que es una proporción...

Inmunopatogenia de la infección por VIH Características virales y Ciclo de replicación viral Desde los años 80’, desde que se describió el VIH, tanto por los grupos franceses como los americanos, que esto ha sido un problema mundial, que afecta a más de 38 mill de personas, lo que es una proporción muy importante de la población mundial, y que fundamentalmente afecta a gente que vive en el África. En África hay poblaciones, ciudades completas infectadas con VIH o donde todos los niños nacen con VIH; es un problema muy extendido, por problemas culturales, sociales, económicos, de acceso a salud, medicamentos, etc. El tema es que el mundo hoy es globalizado, la gente de África sale, y el resto del mundo quiere visitar África. Entonces, si bien Asia y Oceanía no son regiones que estén en la misma situación que África, pero también tienen altas tasas de incidencia, y ahora todos quieren ir al sudeste asiático. Esto ha determinado que, a pesar de todas las medidas implementadas, los programas, terapias de alta efectividad, sea una pandemia que no está controlada. Entonces esto no tiene que ver con que las terapias sean altamente efectivas y que los pacientes tengan una sobrevida mayor, sino que hay un grupo de pacientes que no está diagnosticado y sigue transmitiendo la enfermedad, y que sigue llegando gente en etapas avanzadas al diagnóstico o al tratamiento Características virales Virus que pertenece a la familia de los retrovirus (RNA), específicamente del género Lentivirus. Hay 2 subtipos de VIH:  Subtipos HIV-1 (a todo el mundo). Es el que produce principalmente la pandemia mundial.  HIV-2 (África central y occidental), es < del 5% de los casos.  Tienen diferencias no estructurales, en su estructura son bien parecidos, con genomas prácticamente idénticos (segunda imagen).  Tienen diferencias en las manifestaciones clínicas, el VIH 1 tiene una evolución más rápida, más agresiva, y el VIH 2 más larvado. Composición: ssRNA, dos copias idénticas, de doble hebra, que no es lo habitual encontrar. En este material, hay alrededor de 10 mil pares de bases. Están codificados:  Genes estructurales como gag, pol, env o gag: proteínas del core (p24, p7, p6) y matriz (p17).  P24 es una proteína muy importante a recordar, porque se produce muy precozmente en la infección por VIH, entonces la podemos identificar precozmente, es un elemento útil para hacer el diagnóstico. o env: Proteínas de la envoltura, que son glicoproteínas de superficie (gp120 más expuesta, gp41 más asociada a la mb) que forman heterotrímeros (2 proteínas distintas para formar el trímero).  Forman la estructura que entra en contacto con la célula huésped o célula que van a infectar o pol: Proteínas que participan de la copia del material genético, generación del RNAm (RNApol), integrasa (incorporar el material genético) y proteasa (síntesis de proteína).  Genes regulatorios y accesorios (Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu) Ciclo de replicación viral 1. Unión y entrada. 2. Des-envolverse. 3. Transcripción. 4. Integración proviral. 5. Sintesis de proteinas y ensamblaje 6. Yemación. Cuando el virus entra en contacto con alguna célula humana, el virus tiene un contacto que pudiera ser un poco más lábil inicialmente con la célula, puede unirse a la célula a través de diversos receptores (no solamente el CD4), hay moléculas MAC, HLA, R de complemento, R de inmunoglobulinas que actúan como R de VIH; esto significa que el VIH puede entrar a cualquier célula. Todos tenemos la idea de que el R de VIH es el CD4 y puede infectarlo exclusivamente, pero eso no es así. Entrada viral Estas glicoproteínas de superficie (gp120), uno sus loops, entra en contacto con el CD4 (1er encuentro). Al entrar en contacto, lo que ocurre es que hay una aproximación del virus a la mb celular, que es lo que permite la 2ª interacción, que es con el R de quimioquinas. El R de quimioquinas es un R de mediador soluble, que todas las células tienen R de quimioquinas. Este R tiene en la medida en que estemos en una etapa más precoz o más avanzada de la enfermedad, la adquisición del virus en las distintas células va a cambiar de tropismo, en una etapa inicial, lo hace a través del R CCR5 (Tropismo M), y en una etapa más avanzada lo hace a través del R CXCR4 (Tropismo T), que puede ser evaluado en sangre. M y T tiene que ver con macrófago y LT. Una vez que se establece este contacto, hay un cambio en la polaridad de esa gp120, y eso permite que se exponga la gp41, y forme como una perforación en la mb celular, desencadenando que ambas mb se fusionen (mb viral y celular). Existen tratamientos disponibles hoy y hace bastante tiempo para bloquear este mecanismo de entrada viral (Inhibidores de fusión) (Enfuvirtide) que bloquea la unión de gp41 con mb celular, no son ampliamente utilizados, porque además son inyectables y se usan cuando no tenemos otra alternativa siempre y cuando el tropismo sea M (entonces tampoco sirve en etapas avanzadas). La gp120 se asocia al CD4, que está presente en LT, pero también en otras células como cs precursoras del timo y MO, cs monocitos, macrofagos, cs dendríticas, eosinófilos y microglia de SNC. Hay un paciente en Alemania que necesitó un trasplante de MO, estaba infectado con VIH, y se trasplantó con un donante que tenía una deleción en el R de quimioquinas. Esta es la deleción CCR5∆32 homocigoto, que lo vuelve resistente a la infección. Lo que ocurrió ahí es que se preparó al paciente para trasplante, se da la QMT necesaria, se rescatan las células del donante y se implantan en el paciente enfermo, y la MO prende con esta deleción. Inicialmente el paciente logró mantener un par de años cargas virales indetectables, se le suspendió la terapia antirretroviral, el problema es que cuando uno hace una QMT, solamente afecta las células de la MO, y las de los tejidos no son afectadas, entonces a largo plazo reapareció el virus y pudo infectar otras células de tejidos y aparecer carga viral. Replicación viral Luego de la entrada viral, se libera la nucleocápsula al citoplasma celular. Una vez que se libera, esta nucleocápsula se desestructura, y se libera el material genético viral al citoplasma. Sabiendo que el RNA es un material muy lábil al ambiente, a las RNAasas, proteínas que degradan material genético, por lo que rápidamente debe ser convertido a DNA, de otra manera se degrada y no se logra perpetuar el virus. Con la transcriptasa reversa, se hacen las copias de DNA a partir de RNA, entonces se genera este DNA de doble hebra, que tiene la capacidad, asociado a proteínas que ayudan a transportar este material genético dentro del núcleo e incorporarse al material genético del huésped y dejarlo oculto en un segmento de DNA azaroso, no es dirigido (a diferencia de otros virus); y eso significa que puede afectar producción de una proteína determinante para el funcionamiento de la célula, como alguna enzima que afecte el metabolismo hepático, y ahora que se metió el DNA viral, el código para producir esa enzima ya no está y se produce un cambio en la producción de esa enzima y el paciente podría quedar con un trastorno para metabolizar fármacos, hay ejemplos infinitos al ser azaroso. Además, al incorporar un segmento de material genético en una secuencia de DNA, se corre el marco de lectura, por ejemplo, los codones que estaban para tal proteína ordenados que venían codificando, lo que ocurre hacia distal, se lee de forma alterada. Entonces el efecto no es solo localizado en esa proteína, sino que todo el marco de lectura hacia distal queda modificado. El objetivo de una vacuna es evitar infección, o sea evitar que virus llega a incorporarse al material genético, antes de que ocurra esto, tenemos que actuar en la mucosa, en la inmunidad de mucosas, células citotóxicas que sean capaces de detectar de forma precoz la presencia del virus, que ojalá esas partículas virales no lleguen a entrar a ninguna célula. Entonces, se generan estos provirus, que son células infectadas con material genético del VIH, que pueden quedar latentes por mucho tiempo, ocultas, incluso pudieran no replicar y no producir proteínas virales, y el sistema inmune tranquilo, no hay daño con poco grado de inflamación, hasta que esto comienza a replicarse. Ahí se van generando proteínas propias del virus, así como el material genético y RNA viral mensajero para producir proteínas necesarias para producir estructuras virales. Lo que ocurre finalmente es el ensamblaje de nuevas partículas virales y lo que se intenta es transmitir el virus a otras células. Entonces, en este proceso de replicación viral, tenemos distintos puntos que pueden ser intervenidos para controlar la enfermedad:  Transcripción de RNA a dsDNA es realizado por la TR: o Es una enzima que comete muchos errores, ese es uno de los factores principales en los cambios que genera el virus de forma permanente desde el momento 1 de la infección, por lo tanto, el virus con el que me infecto no es el mismo 1 mes después o en 1 año. o Siempre hay generación de errores, y eso va desarrollando resistencia. En la medida en que el virus se encuentra con ciertos factores del huésped que presionan de forma selectiva para que haya cambios. Es lo mismo que cuando uno usa un ATB, o un antiviral, hay una presión para que el sitio activo de ese ATB desarrolle variantes o cuasiespecies (poblaciones virales) que sean resistentes a ese mecanismo, y eso acá ocurre naturalmente, sin fármacos. o Se perpetúan aquellas cuasiespecies que son exitosas en evadir el sistema inmune. o Hoy existen una amplia variedad de inhibidores de TR, que además sirven para prevenir la infección por VIH (PrEP)  Incorporación de dsDNA a DNA cs huésped mediante integrasa, otro blanco. Hoy en día disponemos de Inhibidores de Integrasa específicos para integrasa viral, después del 2000 aparecieron como alternativa, siendo una revolución, porque se empezaron a dejar de usar otros fármacos con muchos más efectos adversos.  Transcripción y traducción de proteínas virales por proteasa. Inhibidores de proteasa, que son más antiguos que los inhibidores de integrasa, pero con más efectos adversos, además de tener que usar fármacos que pudieran potenciar el inhibidor, con hartas interacciones y complejos de preservar (refrigeración). Fueron una buena alternativa, pero ahora ya no lo son. Este es un esquema para mostrar lo mismo, como entra el virus, se produce la liberación del material genético, se libera el RNA, se copian las 2 hebras, hay proteínas colaboradoras, también está la integrasa que entra al núcleo con el DNA del virus, y en el núcleo se integra este material genético al del huésped y ahí se genera la latencia o la espera del momento oportuno para poder replicar. Latencia, en la medida que dejo el material genético en la célula, puedo replicar cuando se me ocurra, o activarla y después desactivarla, dependiente del huésped y de otras condiciones. Luego se produce la síntesis de proteínas, se ensambla junto con el material genético viral y se envía de nuevo a otra célula. Diseminación ¿Qué es lo que ocurre en la mucosa? La diseminación viral tiene que con los virus que están incorporados a la célula y no con virus libres; incorporados como provirus o bien que son ayudadas por células que están en la mucosa (dendríticas). Las cs dendríticas están en contacto con la superficie de la mucosa, y son capaces de introducir estas partículas virales al citoplasma, o sea, colaboradoras del VIH. Entonces estas partículas virales que son colaboradas por las cs dendríticas para meterse dentro de la mucosa, entran en contacto con LT CD4 que pueden estar activados o quiescentes en busca de algún antígeno, y adquieren el virus. Estas células que estaban en descanso se activan y producen gran cantidad de virus y células infectadas que logran llegar a los ganglios. Esto demora un tiempo, no es inmediato; esto ocurre en horas de exposición, en días está complicada la mucosa, pero ya a partir de las semanas y con los años los ganglios y tejidos se empiezan a comprometer por la infección por VIH. Lo que ocurre en los ganglios es que se infectan todos los tipos celulares que están ahí presentes, hay LT CD8, LT CD4, LB, etc; y lo que ocurre ahí es que el virus tiene la capacidad de generar una presión para que la diferenciación de estos LT CD4 sea más bien a células regulatorias y no a células activas. Las cs regulatorias hacen que se inhiba la respuesta inmune y por lo tanto, más diseminación viral y producción de partículas virales de forma desregulada. Los LT CD8 por su lado, tratan de hacer la pega al revés, tratan de destruir y sacar estas células infectadas como pueden, se sobrestimulan para replicar, hay una proliferación de CD8 que intenta controlar la replicación viral, sin éxito. Evolución natural de la infección En el gráfico, la línea continua es la carga viral y la punteada los CD4. En el momento 0, cuando uno no está infectado y entra en contacto con el VIH, lo que ocurre es un aumento muy importante en la carga viral o cantidad de virus circulante en la sangre, con la consecutiva activación del sistema inmune y la intención controlar esta infección, produce una caída en los primeros días de la infección viral. En algunos pacientes es bien importante, en otros puede ser menor, dependiendo de las características del huésped. Por otro lado, los CD4, al momento de la infección tienen una caída importante, más profunda en algunos y en otros menos. Finalmente se establece un nivel de inicio de los CD4 después de este evento retroviral agudo, en el que vamos a establecer un set point, y ese es desde donde parte la carga viral del paciente recién infectado. Entonces dependiendo de cada uno de los huéspedes es cómo se va a establecer este set point. En la evolución natural, sin no hay intervención natural, si no hay intervención de terapia de por medio, lo que ocurre es que la carga viral con el tiempo tiende a aumentar, de forma progresiva; a consecuencia de esto, se produce la caída progresiva de los LT CD4, hasta que llega a un punto umbral, que si se supera, produce las manifestaciones de enfermedad oportunista. Al establecer el set point se mantiene la carga viral, mas o menos pareja en promedio 10 años, pero hay distintas formas de progresar en el VIH, no todas las personas progresan igual, algunos lo hacen de forma más lenta y otros rápidamente. Por ejemplo, los progresores rápidos, esas personas adquieren el VIH, aumentan su carga viral, logran cierto control o casi nada, y luego la producción viral es progresivamente muy rápida, se infectan de oportunistas muy rápido por la caída de CD4 muy brusca, incluso esa caída de CD4 podría establecerse desde el sd retroviral agudo. No se sabe por qué algunos progresan rápido y otros no. La heterogeneidad en la evolución de la enfermedad es bien importante, hay un grupo del 80% que progresa en 10 años, pero hay una proporción en los extremos de la curva normal que unos evolucionan muy rápido y otros muy lento. En los que evolucionan rápido, son pacientes que necesitan instaurar terapia antirretroviral en el retroviral agudo, tienen que partir rápidamente. Por otro lado, están los progresores lentos, ellos tienen una respuesta CD4 que va modulando a la replicación viral, esta no es cero, mantiene cargas virales bajas, entro de las 2.000 copias/ml, lo que hace que no haya mayor afectación de los LT CD4, que se mantienen bastante estables, no tienen enfermedades oportunistas y hasta hace un tiempo se sugería que no partieran terapia en la medida que no la necesitaran, sin embargo, lo que conocemos hoy en día es que los pacientes con VIH tienen mucha activación inmunológica, y eso produce citoquinas con estado proinflamatorio que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. Entonces si bien, no tienen riesgo de enfermedad oportunista, si tienen riesgo de ECV, entonces es importante que ese estado inflamatorio se controle y si hay que partir terapia, sobre todo porque las terapias de hoy son con menos efectos adversos. Finalmente están los controladores, que en realidad tienen cargas virales indetectables sin terapia, pero tienen evidencia de haber estado en contacto con el VIH, ellos montan respuestas inmunológicas CD4 y CD8 que son eficaces y controlan la replicación viral por tiempo prolongado. A estos uno puede decidir o no darle TARV. ¿Qué pasa con los elementos que existen en el plasma para poder identificar el VIH en el momento que me infecto? En esta curva lo que vemos es cómo aumenta la carga viral con el paso de los días que pasan desde la infección hasta el largo plazo. Tenemos una fase inicial, de eclipse, donde no tenemos técnicas disponibles para hacer el diagnóstico, probablemente está dentro de la 1ª semana, donde la carga viral puede ser demasiado baja para detectarla, porque el límite de detección son 102, si no ha llegado a cientos de copias no lo vamos a detectar. A partir de los 7-10 días si debiéramos poder detectar la carga viral, que se hace a través de RT (transcripción reversa) y PCR, que son las técnicas estándar para la confirmación diagnóstica, GS es carga viral no el ELISA ni Western Blot. A medida que pasan los días, se comienza a producir la proteína p24, y los test de ELISA de 4ª generación contienen la detección del p24, que deberían estar disponibles en todos los centros grandes. En provincia o laboratorios no tan grandes hay ELISA de 3ª generación, que no tienen identificación de p24 y por ende, su periodo de ventana es mayor, hasta 20 días o más. Entonces idealmente cuando uno quiere hacer el diagnóstico lo que uno busca es el p24 si la infección es precoz o está cursando con un retroviral agudo. Después están las otras técnicas, como el Western Blot, para identificar anticuerpos, pero esas son más tardías y ya no las usamos para hacer diagnóstico confirmatorio. Entonces si hacemos un ELISA de 4ª generación, pero estamos en una situación precoz, dentro de los primeros 15 días y no salió positivo, para poder avanzar se puede pedir una carga viral. Con 2 técnicas distintas se puede llegar a un periodo de ventana de 7-10 días. Lo otro que se puede hacer es repetir la técnica, o sea sigo pensando que el paciente tiene VIH y llegó precoz y por eso no se diagnosticó, se puede repetir a los 30 días. Según lo que hemos hablado, tenemos esta fase de eclipse, el virus comienza a replicar rápidamente, aquí los virus están entrando de la mucosa al citoplasma, está infectando a los LT CD4 y aparecen los síntomas. En este tiempo, el primer mes, es donde existe la ventana de oportunidad, que es donde se puede evitar la diseminación al ganglio y otros órganos. Este es el momento en el que uno debería tratar de tener como objetivo el desarrollo de una vacuna, antes de llegar al punto de no retorno, en el cual ya ocurrió la diseminación viral y se estableció el set point, de ahí en adelante ya no hay como sacar al virus de su estado de infección latente en el sistema. Latencia  Estado virológico de quiescencia, similar a lo ocurrido en otros virus como herpes virus, que también son virus que incorporan su material genético a la célula.  No hay producción de partículas virales, entonces cs no son reconocidas por SI, el material genético está oculto y no hay una actividad para destruir esas células.  DNA proviral está cs infectadas, y si el paciente está en terapia, al suspender TARV se produce rebote viral y reinicio de replicación, apareciendo carga viral en sangre. o Antiguamente se decía que podíamos hacerle unas vacaciones al paciente de la TARV. Pero después aumentaba la carga viral y aparecían enfermedades oportunistas. Si el paciente en su situación anterior había estado en etapa avanzada o había tenido infección oportunista, lo que ocurría es que volvía a tener lo mismo. Esto ocurría porque el virus estaba en latencia, pero ya diseminado a todos los tejidos  La replicación va a inducir la muerte de la célula infectada. o Todos esos TLR que están dentro del citoplasma e identifican moléculas virales, tanto material genético como proteínas, se van a activar y destruir la célula, que son CD4, cs de distintos tejidos, macrófagos, cs dendríticas, etc.  Mientras se mantiene inhibida la replicación, la muerte celular no ocurre, está tranquilo el ambiente.  Santuarios inmunológicos o Células germinales en testículos, ovarios y cs de SNC. o Allí el sistema inmune es menos activo por las barreras que existen, entonces el virus ahí establece su quiescencia, esperando el momento oportuno. o Eso es lo que en el caso del paciente con la deleción del CCR5∆32 no permitió que se mantuviera curado, porque en esos santuarios uno no llegar, ni con TARV ni con QMT para producir la ablación para mejorar al paciente con un trasplante de células madre. o Esto es muy importante además para la cronicidad de esta enfermedad, no hay cómo sacar al virus de estos tejidos. o Tanto es así, que en algún momento se dijo que debía existir la posibilidad de tomar carga viral en semen y en LCR, porque la carga viral en sangre no es reflejo de lo que ocurre en tejido de células germinales ni en SNC. Es un poco lo que uno ve, pacientes que igual pudieran tener manifestaciones neurológicas estando controlada la replicación viral. Efectos en el sistema inmune Hay mal control de la respuesta inmune, hay desarrollo de LT regulatorios en vez de citotóxica, que intentan controlar, pero este virus va cambiando y va evitando la respuesta inmune.  Daño directo e indirecto del sistema inmune. Hay destrucción de cs infectadas directamente del sistema inmune.  Número de CD4 son de alto valor pronóstico y clínico. o Vamos a saber rápidamente si el paciente está en una situación de riesgo o no. o Células más relevantes y más fácilmente medibles  Progresión a inmunodeficiencia y desarrollo de enfermedades oportunistas.  Personas que son LTNP (Long Term Non Progressors) 10%, que tienen CV menor a 2000 copias por ml.  Personas Elite controllers 1%, con CV indetectable sin TARV (muy infrecuentes) Respuesta inmune innata  Precoz respuesta con generación de reactantes de fase aguda asociado a aumento de carga viral como: o Amiloide A sérica o Gran cantidad de citoquinas de alarma producidas por el macrófago: INFa, TNFa, IL-1 (Estado Proinflamatorio que si la replicación no es controlada, se vuelve persistente) o Quimioquinas  Producido en sistema GALT (mucosas) que al final es la puerta de entrada del virus.  Esta inflamación de la mucosa hace que aumente la permeabilidad intestinal con paso de LPS. Entonces no solamente hay factores virales involucrados en la generación de inflamación, sino que también hay factores bacterianos que influyen en la inflamación.  Relacionado a inflamación crónica entonces la producción de citoquinas y los LPS.  Cs Dendríticas circulantes como también tienen estos R y están infectadas y destruidas cuando empieza la replicación viral, disminuyen, pero estas si aumentan en ganglios. o Disminuye vigilancia inmunológica, se quedan en los ganglios. Entonces toda la vigilancia para tumores y otras enfermedades es menor o Disminuye producción de IL-12 (que es la que permite relacionar inmunidad innata con adaptativa) y aumenta producción de INFa. o Inducen diferenciación de LTCD4 a LT reg los que inhiben respuesta contra VIH. Entonces hay factores intrínsecos del huésped que están jugando en contra para que siga la replicación viral de forma descontrolada. Cs Dendríticas colaboran en transmisión a través de sinapsis inmunológica Las partículas virales pueden ser identificadas por MAC que están en la superficie celular, que pueden ser cs dendríticas, y estas moléculas (como las cs dendríticas pueden transportarse) son capaces de pasar a través de las mucosas. Los virus son capaces de adherirse a estas MAC y de exponer los virus a otras células que pueden incorporar rápidamente el virus al citoplasma, por ejemplo, el LT CD4 con su correceptor CCR5, sin incorporarla solo haciendo de transportador, o bien, habiendo incorporado el virus a esa célula dendrítica y tenerlo en etapa de yemación y de salida, en la sinapsis inmunológica cuando presente el antígeno también presentará partícula viral e infectará al CD4. Respuesta NK  Inducen citolisis de cs infectadas.  Rol fundamental en establecer set point viral.  Función a través de receptores tipo KIR.  Infección por VIH inhibe la activación de NK por R tipo KIR. Respuesta inmune adaptativa Fundamentalmente la respuesta adaptativa está mediada por LT CD8 Respuesta CD8  Inicia con aumento de CV y es máxima al comienzo de la disminución de la viremia, y luego disminuye  Se desarrollan variantes mutantes virales por presión selectiva que permite escape viral a RI.  Set point viral es menor si respuesta CD8 es dirigida a Ag menos variables. o Hay antígenos en todos los virus que son muy variables, proteínas que, al ser sintetizadas, lo hacen con mucha diferencia. Cuando uno hace un mapeo genético de las proteínas virales y uno compara esas secuencias génicas entre las distintas cuasiespecies virales, hay proteínas que son más variables y otras menos variables. Por ejemplo, las que son dentro del virus como matriz, polimerasa, integrasa, son menos variables porques e requieren indemnes para la supervivencia viral; pero si hay una proteína de superficie que cambió, no va a cambiar mucho la supervivencia viral, a menos que sea determinante para la transmisión. o Entonces lo ideal es que el LT CD8 desarrolle una respuesta inmune celular dirigida contra antígenos variables, el problema es que son antígenos que están ocultos, entonces cuando se quiera hacer una vacuna, también es importante pensar en esto, cuál es el antígeno que voy a elegir para esa vacuna, idealmente un Ag más constante, relevante para evitar la entrada viral (quiero evitar la entrada, no la diseminación), inductores de respuesta inmune de tipo de mucosa (producir IgA de forma importante) y con respuesta celular potente. Respuesta CD4  En infección aguda la respuesta es precoz, pero declina rápidamente.  Efecto de HIV en depletar de LTCD4 sobre todo los de memoria en sist inmune asociado a mucosas. o Muy importante por que los LT CD4 de memoria son nuestra reserva inmunológica, va a ser lo que vaya quedando con el envejecimiento, y a partir de esas células de memoria, yo puedo generar nuevas células para el sistema inmune. o Mientras más tiempo sin tratamiento, menos células de memoria. o Un paciente sin cs de memoria no va a subir los CD4, independiente que esté indetectable, si ese paciente llegó a tener 5 LT CD4 es prácticamente imposible que pueda salir de las 200 cs, porque su mucosa quedó sin nada, depletada, lo que no quiere decir que los LT que quedaron no funcionen bien, pero el recuento quedará bajo.  Respuesta de Anticuerpos frente al VIH, pero no es relevante en el controlar la infección viral inicial o Lenta producción de Ac neutralizantes a partir de la semana 12 post infección. o Se logra completa, años post infección.  Respuesta IgA dentro de la tercera semana de infección.  Producción precoz de IgG e IgM anti gp41, pero no tiene efecto en control de la carga viral, pero no son Ac neutralizantes, nos sirven para hacer diagnóstico, pero no tiene efecto en controlar la infección.  Primeros Acs en producirse sin efecto neutralizante. Transmisión Lo que se dice es que la transmisión no tiene que ver con virones libres de cs sino más bien por virones asociados a células. No es que un virus venga volando, se adhiera a la mucosa y entre, a mayor proporción los virus asociados a células son los que infectan y transmiten. Para esto se requiere contacto estrecho de mucosas, que ocurre fundamentalmente a través de la vía sexual, en todos los países del mundo, con más o menos influencia ev (drogas, hemoderivados) o vertical (se tiene que evitar a toda costa, embarazo, parto y lactancia) Entonces, la gran proporción de contagiados es por exposición sexual, y las de mayor riesgo son con mucosa no queratinizada (tubo gastrointestinal). En la tabla, la que tiene mayor riesgo % es una relación receptiva anal, luego viene la relación insertiva anal, más lejos es relación receptiva pene-vaginal e insertiva pene-vaginal. El sexo oral no es cero, igual tienen riesgo, sobre todo si no se usa preservativo o si hubo eyaculación porque hay una exposición bastante importante de fluidos por el tracto gastrointestinal. Todo esto, en la medida en que instauro TARV y lo llevo a ser indetectable, se va cercano a cero. Es decir, estar indetectable es lo mismo que intransmisible, por lo tanto, el objetivo nuestro es llevar a todos los diagnosticados llevarlos a indetectable. El problema es que el dg no es el 100% entonces tenemos que hacer más dg. Futuro  Aún sin posibilidad de vacuna. Lento, quizás la experiencia con covid va a ayudar en los próximos años a desarrollar una vacuna más potente, y administrar antígenos constantes para desarrollar una respuesta inmunológica, o entregar múltiples antígenos, y son seguras porque no es el virus inactivado.  Necesitamos que diagnóstico precoz para tratamiento oportuno, meta OMS 95-95-95 al 2030 para controlar pandemia  Prevención con todo lo disponible. o PrEP, preservativo, educación en autocuidado, evitar ITS, acceso al testeo. Porque si no, no llegaremos a diagnosticar a todos. o ITS: un proceso inflamatorio agudo por ITS colabora más aun en adquirir VIH, porque cs dendríticas van a estar ahí desesperadas por captar antígenos o La idea del PrEP es que si alguna molécula viral infectó la mucosa y está ahí en el citoplasma, se inhiba en ese momento la replicación viral y su material genético no se inserte en el huésped, antes que se establezca el provirus. Lo ideal es tomarlo todos los días (es lo más eficaz). Se le da a trabajadores sexuales, personas con pareja VIH (+), conducta sexual de riesgo. No se recomienda si hay alto riesgo CV.  Test rápidos, autotest.  Acceso amplio a testeo y tratamiento, sin sesgos.