İLTİHAP ve ONARIM PDF

İLTİHAP ve ONARIM  İNFLAMASYON Tanım ve Genel Özellikler İnflamasyon, - zarar veren ajanları ortadan kaldırmaya yönelik, organizmayı koruyucu bir yanıttır - yabancı saldırganlara ve hasarlı dokulara karşı oluşur - konak savunmasının dolaşımındaki hücre ve moleküllerin ger...

İLTİHAP ve ONARIM  İNFLAMASYON Tanım ve Genel Özellikler İnflamasyon, - zarar veren ajanları ortadan kaldırmaya yönelik, organizmayı koruyucu bir yanıttır - yabancı saldırganlara ve hasarlı dokulara karşı oluşur - konak savunmasının dolaşımındaki hücre ve moleküllerin gerektikleri yere ulaştırılması ile sağlanır - vaskülarize dokuda oluşur  Inflamasyon, yaşamın sürmesi için mutlak gerekli bir reaksiyondur; aksi halde, - enfeksiyonlar kontrol edilemez - yaralar hiç iyileşemez - hasarlanmış dokular ortadan kaldırılamaz  Tipik inflamatuar reaksiyonun basamakları Zarar veren ajan, konağın hücre ve molekülleri aracılığıyla tanınır Dolaşımdaki lökositler ve plazma proteinleri zarar veren ajanın bulunduğu alana toplanır Lökositler ve proteinler aktive olur; işbirliği halinde zarar verici ne varsa parçalar ve ortadan kaldırır Reaksiyon kontrol edilir ve sonlandırılır Hasarlanan doku onarılır  İnflamatuar Reaksiyonun Temel Özellikleri İnflamatuar yanıtın komponentleri İnflamasyonun zararlı sonuçları İnflamasyonun lokal ve sistemik oluşu İnflamasyonun mediatörleri İnflamasyonun türleri İnflamasyonun sonlanması ve doku tamirinin başlaması  İnflamatuar yanıtın komponentleri İnflamatuar yanıtın en önemli öğeleri: - kan damarları - lökositler İnflamasyonun zararlı sonuçları - İnflamatuar reaksiyon sırasında, sınırlı ve geri dönen bölgesel doku zararı oluşur - Bazı durumlarda, inflamatuar reaksiyonun oluşturduğu zarar, hastalık sebebi haline gelir --- otoimmun hastalıklar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, uygun şekilde kontrol edilemeyen yanıtlar  Lokal ve sistemik inflamasyon - çoğunlukla, zarar veren ajana karşı lokal doku reaksiyonu şeklinde yanıt oluşur --- sistemik semptomlara sebep olabilir - nadiren, inflamatuar reaksiyon sistemik olur --- sepsis İnflamasyonun mediatörleri - vasküler ve hücresel reaksiyonlar, çözülebilir faktörler aracılığıyla başlatılır - inflamatuar yanıtı başlatırlar ve güçlendirirler; yanıtın paternini, şiddetini, klinik ve patolojik özelliklerini belirlerler - çeşitli hücreler tarafından üretilirler ya da plazma proteinlerinden türerler  Akut ve kronik inflamasyon - Zararlı etkene karşı erken hızlı yanıt ---- akut inflamasyon - hızlı gelişir - dakikalar/saatler içinde - kısa sürer - birkaç saat/gün - ana karakteristikleri - sıvı ve plazma proteinlerinin eksudasyonu, lökositlerin göçü - Yanıt yetersiz kalırsa reaksiyon uzamış faza geçer ---- kronik inflamasyon - uzun süreli - doku destrüksiyonu daha fazla - ana karakteristikleri - lenfositler ve makrofajlar, vasküler proliferasyon ve fibröz doku artışı  İnflamasyonun sonlanması ve doku tamirinin başlaması - Zarar veren ajan ortadan kaldırılınca inflamasyon sonlanır --- reaksiyon çözülür, antiinflamatuar mekanizmalar aktive olur - Doku tamir süreci başlar --- regenerasyon / skar oluşumu  TERMİNOLOJİ Bulunduğu organın adına …it eki eklenir - faranjit, tonsillit, lenfadenit, gastrit, enterit, perikardit, sistit, glomerülonefrit, artrit gibi Kurala uymayan: - pnömoni: akciğer iltihabı Tamamlayıcı sıfatlar eklenebilir: - seröz, fibrinli, irinli, nekrozlaşan, vb. This example of a fluid collection, a friction blister of the skin, is an almost trivial example of edema. The abdominal cavity is opened at autopsy here to reveal an extensive purulent peritonitis that resulted from rupture of the colon. A thick yellow exudate coats the peritoneal surfaces. A paracentesis yielded fluid with the properties of an exudate: high protein content with many cells (mostly PMN's). This abscessing bronchopneumonia has numerous areas of raised, lighter tan appearance which are the areas containing the extensive neutrophilic infiltrates. This patient had diabetes mellitus for many years. This disease leads to marked atherosclerosis with arterial narrowing. When peripheral arteries to the legs are involved, then ischemia of soft tissues and bone occurs. Even minor trauma leads to ulceration that heals poorly and often becomes secondarily infected. A transmetatarsal amputation has already been performed in this patient because of the severity of peripheral vascular disease. Collection of fluid in a space is a transudate. If this fluid is protein-rich or has many cells then it becomes an exudate. The large amount of fibrin in such fluid can form a fibrinous exudate on body cavity surfaces. Here, the pericardial cavity has been opened to reveal a fibrinous pericarditis with strands of stringy pale fibrin between visceral and parietal pericardium.  TARİHÇE İltihabın klinik özellikleri Mısır papiruslarında tanımlanmış I. yy’da Celsus, 4 ana bulguyu sıralamış: rubor, tumor, calor, dolor 5. klinik bulgu, fonksiyon kaybı, Wirchow tarafından eklenmiş 1793’de İskoç cerrah J. Hunter: İltihap bir hastalık değildir; konağa yararlı olan nonspesifik bir yanıttır The cardinal signs of inflammation are rubor (redness), calor (heat), tumor (swelling), dolor (pain), and loss of function. Seen here is skin with erythema, compared to the more normal skin at the far right.  Cohnheim, ilk kez mikroskop kullanarak iltihabın erken evresindeki vasküler değişiklikleri tanımlamış 1880’lerde Metchnikoff, fagositozu keşfetmiş Metchnikoff ve Ehrlich, mikroorganizmalara karşı savunma oluşturmak için hem fagositlerin, hem de antikorların gerekliliğini ortaya koymuş … 1908 Nobel ödülü Sir Thomas Lewis, iltihaptaki damarsal değişikliklere aracılık eden kimyasal maddeler olduğu kavramını oturtmuş  İnflamasyonun Sebepleri Enfeksiyonlar Travma – künt/delici Fiziksel/kimyasal ajanlar Nekroz Yabancı cisimler İmmun reaksiyonlar Oluşan reaksiyonun bazı ayırd edici özellikleri vardır; fakat tüm iltihabi reaksiyonlar, aynı temel özellikleri paylaşır  Mikropların ve Hasarlı Hücrelerin Tanınması Mikroplar için hücresel reseptörler Hücre hasarı sensörleri Inflamasyona katılan diğer hücresel reseptörler Dolanan proteinler  Mikroplar için hücresel reseptörler ( TLR-Toll-like Reseptör ailesi ): - Herhangi bir hücresel kompartmanda, hücreleri yabancı saldırganların varlığına duyarlı kılarlar --- lokalizasyonları: plazma membranı,endosomlar, sitozol - Birçok hücre tipinde eksprese olurlar --- epitelyal hücreler, dendritik hücreler, makrofajlar ve diğer lökositler - Bağlandıklarında, inflamasyona katılan moleküllerin üretimini başlatırlar  Hücre hasarı sensörleri - Hücre hasarı sonucu değişmiş ya da serbestleşmiş molekülleri tanırlar --- ürik asit, ATP, DNA gibi ( hasar ile ilişkili moleküler paternler-DAMP ) - Tüm hücrelerde sitozolde lokalizedirler - İnflamazom denilen multiprotein sitozolik kompleksi uyarırlar---IL-l yapımı--lökosit toplanması-----inflamasyon  İnflamasyona katılan diğer hücresel reseptörler - Birçok lökosit, antikorların ve kompleman proteinlerinin Fc fragmanını tanıyan reseptör eksprese eder ---- bunlarla kaplı mikroplar tanınır; yutulur; destrükte edilir Dolanan proteinler - Kompleman sistemi, mikroplar karşısında aktive olur ve mediatörler oluşturur - Mannoz bağlayan lektin, mikrobiyal şeker moleküllerini tanır --- yutulmalarını sağlar - Kollektinler denilen diğer proteinler de mikroorganizmalara bağlanır ve onların fagositozunu sağlar  AKUT İLTİHAP 3 temel komponenti var: - küçük damarlarda dilatasyon ---- kan akımı artar - mikrovasküler yatakta geçirgenlik artışı --- plazma proteinleri ve lökositler çıkar - lökositlerin göçü, toplanması ve aktivasyonu --- zarar veren ajan ortadan kaldırılır Akut inflamasyonun vasküler reaksiyonları, kan akımı ve damar geçirgenliğindeki değişikliklerdir Terminoloji Eksudasyon: vasküler sistemden interstisyel alana ve vücud boşluklarına sıvının, proteinlerin ve kan hücrelerinin çıkışı Transüda Hidrostatik – osmotik basınç dengesi bozuk; geçigenlik artışı yok Eksuda sıvı,proteinler, hücreler içerir; geçirgenlik artmış Ödem: interstisyel alanda aşırı sıvı varlığı İrin (pürülan eksuda): nötrofiller ve ölü hücre artıklarından zengin , mikroorganizma içeren eksuda  Damar Değişiklikleri ⮚Çap ve kan akımı değişiklikleri ⮚Geçirgenlik artışı Çap ve Akım Değişiklikleri Zarara ilk yanıt geçici vazokonstrüksiyon zarar derecesine göre çok çok kısa/birkaç dakika Vazodilatasyon *akut iltihabi reaksiyonun en erken belirtisi arteriol dilatasyonu – kapiller yatak – aktif hiperemi (akut iltihabın karakteristik kan akımı değişikliği) en önemli mediatörler histamin, NO Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 December 2005 11:05 AM) © 2005 Elsevier  Hidrostatik basınç artar --- sıvı çıkışı Mikrovasküler yapılarda (kapiller, venül) geçirgenlik artışı --- plazma çıkışı Kapillerlerde kan hücrelerinin sıklığı, kanın yoğunluğu artar --- akım yavaşlar (staz) ortaya çıkışı zarar derecesine göre değişir: birkaç dk / 15-30 dk Lökositler, esas olarak nötrofiller, endotel boyunca birikir Damar Geçirgenliği Artışı Akut iltihabın en belirleyici özelliği - proteinden zengin sıvı (eksuda) çıkışı - intravasküler osmotik basınç düşer --- interstisyel sıvıda artar - intravasküler osmotik basınç düşmesi + artmış hidrostatik basınç --- sıvı çıkışında belirgin artış --- ödem Normalde 2 kompartman arası alış-veriş - her ikisinin osmotik ve hidrostatik basınçları - sağlam endotel örtüsü ile sağlanır  İnflamasyonda endotel nasıl geçirgen olur? Endotel hücrelerinin kontraksiyonu --- endoteller arası aralıklar artar Endotel hasarı --- endotel hücrelerinde nekroz ve dökülme Diğer mekanizmalar - lökosit aracılığıyla endotel hasarı - artmış transitoz - yeni oluşan damarlardan sızıntı  Venüllerde endotel aralıklarının oluşması - vasküler geçirgenlikteki en sık işleyen mekanizma - histamin, bradikinin, lökotrienler ve birçok mediatör rol oynar - mediatörlerin etkilemesiyle hemen hızlıca ortaya çıkar; kısa sürede (15-20 dk) geri döner - ----- ani-geçici yanıt - klasik olarak 20-60 mikron çaptaki venülleri etkiler; kapillerler ve arterioller etkilenmez - Mediatörün bağlanması – hücre içi iletim – kontraktil proteinlerin fosforilasyonu – endotel kontraksiyonu - Bu reaksiyonun başlama ve etkili olma süresi, mediatörün etkisine göre değişir  Endotel hücrelerinin nekrozuna ve dökülmesine yol açan direkt endotel hasarları - zarar oluşturan etken direkt endotel hasarı yapar - endotele tutunan nötrofiller de endotel hasarı yapar - geçirgenlik zarardan hemen sonra başlar; birkaç saat yüksek düzeyde kalır; zarar gören yüzey onarılana/tromboze olana kadar (1-2 gün) sürer --- ani-uzun süreli yanıt - mikrosirkülasyonun her düzeyi etkilenir --- gecikmiş uzun süreli geçirgenlik - zararın oluşmasından 2-12 saat sonra başlar; birkaç saat/gün sürer - hafif-orta termal zararlar, X ve UV radyasyonu, bazı bakteri toksinleri sebep olur - kapiller ve venül düzeyinde olur - etkenin sebep olduğu gecikmiş endotel hücre zararı ya da sitokinlerin oluşturduğu endotel retraksiyonu sonucu ortaya çıkar  Bunların Dışında Kalan Mekanizmalar Lökosit aracılığıyla endotel zararı - Dışarı çıkmak üzere endotele yapışan lökosit aktive olursa --- toksik oksijen ürünleri ve lizozomal enzimler serbestleşir --- endotel zarar görür --- geçirgenlik artar - Lökositlerin endotele uzun süre yapışık kaldığı alanlara – venül, glomerül ve akciğer kapillerleri - sınırlıdır  Artmış transitoz - vezikülovakuoler organel aracılığıyla çıkış - VEGF bunların sayısını arttırarak geçirgenliği arttırır - histamin ve diğer mediatörlerin bu yolda etkili olduğu düşünülür Yeni oluşan damarlardan sızıntı - iyileşme periyodunda endotel proliferasyonu ve angiogenez --- yeni damarlar immatür ve geçirgen - angiogenezi uyaran faktörler de (VEGF gibi) geçirgenliği arttırır Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 December 2005 11:05 AM) © 2005 Elsevier  Eksudasyon birçok yarar sağlar: Serum, dilüsyon yapar; zararlı maddelerin etkisini azaltır Plazma diapedezi; - antikorların dokuya geçişini sağlar - dokuya çıkan fibrinojen fibrine dönüşür --- etkeni hapseder --- nötrofillerin haraketini ve fagositozu kolaylaştırır --- doku kayıplarını doldurup onarıma yardım eder İLTİHAP ve ONARIM Ders - 2  Hücresel Olaylar ⮚Lökosit ekstravazasyonu en önemli lökositler: nötrofiller ve makrofajlar ⮚Fagositoz İnflamasyonun en önemli fonksiyonu, lökositlerin dokuda toplanmasını ve gereken fonksiyonlarını yapmak üzere aktive olmasını sağlamak - fagositoz yaparlar - savunmada etkili maddeleri salgılarlar - bazı mediatörleri serbestleştirirler  Lökosit Ekstravazasyonu ile İlgili Olaylar Bu süreçteki olaylar dizisi: - Damar lumeninde marginasyon, yuvarlanma, yapışma - Endoteli geçerek damar dışına çıkma (diapedez) - İnterstisyel dokularda kemotaktik uyarılar doğrultusunda göç etme Bu olaylar, adezyon molekülleri ve sitokinler tarafından kontrol edilir  Marginasyon (kenara yanaşma) geçirkenlik artışı --- serum ve plazma eksudasyonu --- staz + hemodinamik şartlarda değişiklikler ----- lökositlerin marginasyonu Yuvarlanma (rolling) - lökositler selektinler aracılığıyla endotele tutunur ve yüzey boyunca yuvarlanır - endotel yüzeyi lökosit örtüsü ile kaplanır Yapışma (adezyon) - karşılıklı molekül uyumunun olduğu noktada lökosit yüzeye yapışır ve durur - olaya integrinler aracılık eder Damar dışına çıkma (transmigrasyon /diapedez)  Lökosit Adezyonunu ve Transmigrasyonu Sağlayan Moleküller (Adezyon Molekülleri) 4 grupta toplanır: selektinler, Ig grubu moleküller, integrinler, müsin benzeri glikoproteinler Selektinler - Lökositlerin endotele adezyonunda görev yaparlar E selektin ---- endotelde P selektin --- endotelde ve trombositlerde L selektin --- çeşitli lökositlerde - E ve P selektinler, nötrofil yüzeyindeki özgün reseptörüne (sialyl-Lewis X) - L selektin, endotel yüzeyindeki bir glikoproteine (GlyCam-1) bağlanırlar; yuvarlanma sürecine aracılık ederler Ig Grubu Moleküller - Endotel yüzeyinde yer alan 2 molekül: ICAM-1 ve VCAM-1 - Lökositlerin yüzeyindeki integrinlerle birleşir; adezyonu sağlar İntegrinler - Transmembran glikoproteinler - Lökositlerin ve birçok hücrenin yüzeyinde eksperese olurlar - Endotel yüzeyinde ve ECM’daki ligandlarına bağlanırlar; hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimlerini sağlarlar Müsin benzeri glikoproteinler - ECM’de ve hücre yüzeylerinde bulunur  Bu moleküllerin ortaya çıkışında ve işleyişinde etkili mekanizmalar İltihabın süresine Etkenin türüne Kan akımının durumuna göre değişkenlik gösterir ⮚Başlıca mekanizmalar: 1- Adezyon moleküllerinin hücre yüzeyine dağılması 2- Endotel yüzeyinde adezyon moleküllerinin oluşması 3-Bağlanma özelliğinin artması  Adezyon moleküllerinin hücre yüzeyine dağılması endotelde intrasitoplazmik P-selektin --- mediatörler (histamin, trombin) --- hücre yüzeyine dağılma Endotel yüzeyinde adezyon moleküllerinin oluşması - Normalde endotel yüzeyinde E-selektin yok; ICAM-1 ve VCAM-1 düşük dozda - IL-1 ve TNF gibi sitokinler bunların sentezini ve ekspresyonunu sağlar  Bağlanma özelliğinin artması - Normalde lökosit yüzeyindeki integrinler endoteldeki ligandlarına bağlanmazlar - Nötrofil, mediatörlerle (kemokinler) aktive edildiğinde integrin molekülü yapısal değişikliğe uğrar; bağlanma özelliği kazanır ⮚Adezyon molekülleri eksik olursa --- lökosit eksudasyonu olmaz --- tekrarlayan enfeksiyonlar, yara iyileşmesinde bozukluklar Damar dışına çıkma - Kemotaktik ajanların ve kemokinlerin etkisi - Hem lökositte, hem de endoteldeki PECAM-1 (CD31) moleküllerinin bağlanması - İki endotel arasından çıkış - Bazal membranı aşma --- kollajenaz aktivitesi - Beta-1 integrin ve CD44 ile matriks proteinlerine bağlanma * Diapedez olayı da venüllerden olur  Lökosit Kemotaksisi Dokudaki lökositler, zarar bölgesine doğru hareket ederler --- kemotaksis Kimyasal yönlendirme ile oluşan bir hareket Kemotaktik ajanlar, eksojen/endojen olabilir Eksojen ajanların en önemlisi, bakteriyal ürünler Endojen ajanlar, çeşitli kimyasal mediatörler: sitokinler, kompleman komponentleri (C5a), AA metabolitleri (LTB4)  Kemotaktik ajanlar, lökosit yüzeyindeki özgün reseptörlere bağlanır Aktin ve myosin fibrillerinde aktivasyon ve düzenlenme olur Lökosit, psödopod oluşumu ile hareket eder  İltihap Hücreleri - Nötrofiller. hareketli. fagositoz yapar. lizozomal enzimleri var - Eozinofiller. fonksiyonları nötrofillere benzer. peroksidaz fazla. allerjik reaksiyonlarda, parazitik hastalıklarda artar - Bazofiller. hareket ve fagositoz kapasitesi düşük. histamin ve heparin içerir - Mast hücreleri. dokuda lokalize. heparin ve histamin içerir - Lenfositler ve Plazma hücreleri. lenfokinler, lenfositlerden serbestleşir. plazma hücreleri antikor üretir. viral enfeksiyonların ve kronik iltihabın aktörleri - Monosit ve makrofajlar. mononükleer fagosit sistemi (RES) elemanları örnek : Kupffer hücreleri , alveolar makrofajlar, sinüs histiositleri, mikroglia…. iltihaba katılan makrofajlar monosit kökenli. yüksek fagositoz kapasitesi. çeşitli enzimler ve bir çok mediatör serbestleştirirler İLTİHAP ve ONARIM Ders - 3  Lökosit Aktivasyonu Lökositlerin yüzeyinde aktivasyonlarına aracılık eden, farklı stimulusları tanıyan birçok reseptör vardır Mikroplar, nekrotik hücre ürünleri, A-A kompleksleri, sitokinler, kemotaktik faktörler bağlanır Lökositin savunma fonksiyonlarının bir bölümünü oluşturan yanıtları uyarırlar ------ lökosit aktivasyonu  Ortaya Çıkan Fonksiyonel Yanıtlar Araşidonik asid metabolitlerinin üretimi --- fosfolipidlerden fosfolipaz aktivasyonuyla Lizozomal enzimlerin sekresyonu ve degranülasyonu Oksidatif olayların gerçekleştirilmesi Sitokinlerin sekresyonu Adezyon moleküllerinin düzenlenmesi  FAGOSİTOZ Zararlı etken/zarara uğramış doku artıkları, nötrofiller ve makrofajlar tarafından - hücre içine alınır - enzimlerle eritilir:zararlı etkenlerin ortadan kaldırılması için en önemli fonksiyonel yanıt Üç aşamalı bir olay: 1- Tanıma ve yakalama 2- Yutma ve fagositik vakuol oluşumu 3- Öldürme ve parçalayıp eritme  Tanıma ve yakalama Fagositik reseptörler: - Mannoz reseptörleri : mikrobiyal hücre duvarındaki bu molekülü tanır - Çöpçü reseptörler : mikroorganizmaları, LDL’yi de bağlar ve yutar - Farklı opsoninlere özgü reseptörler, mikroorganizmaları bağlar ve yutar En önemli opsoninler: - IgG antikorları - C3b - Bazı plazma lektinleri --- mannoz bağlayan lektin, kolektinler *Mikroorganizmaların veya ölü hücrelerin tanınması, lökositlerde çeşitli yanıtları uyarır—bunlar topluca Lökosit Aktivasyonunu oluşturur Lökositlerin infeksiyon bölgesinde fonksiyon yapabilmesi için aktivasyonu gereklidir  Yutma Yabancı olarak algılanan madde sitoplazmik uzantılarla kuşatılır - sitoplazma içine alınır – fagozom - lizozomal granüllerle birleşir – fagolizozom - enzim deşarjı ve eritme Yutma işlemi ve sonrası enerji gerektiren bir süreç --- birçok metabolik reaksiyon oluşur --- glikoz ve oksijen tüketimi artar  Mikropların ve hücresel artıkların intrasellüler destrüksiyonu Başlıca öldürücü mekanizmalar: - Reaktif oksijen türleri (ROT) - Reaktif nitrojen türleri (NO) - Lizozomal enzimler ⮚Tüm bu öldürücü mekanizmalar, normalde, lizozomlarda saklı tutulmaktadır Fagositoz sırasında; - lizozomal enzimler - araşidonik asid metabolitleri - toksik oksijen metabolitleri :fagosit oksidaz- NADPH oksidazın nikotinamid-adenin dinükleotid fosfat’ı oksidasyonu ve indirgemesi ile -nötrofil granülleri:1-spesifik(sekonder) granüller--- kollajenaz, 2-azurofilik(primer) granüller-MPO, asit proteazlar, nötral proteazlar-elastaz(alfa1-anti-tripsin, nötrofil elastaz inhibitörü bir anti-proteaz ) -hücre dışına çıkarak doku zararı oluşturabilirler İLTİHABIN KİMYASAL MEDİATÖRLERİ - Olayların sürdürülmesinden sorumludurlar - Koordinasyon halinde işleri gören birçok mediatör vardır - Mediatörler, plazma ya da hücre kaynaklıdır - İnflamatuar reaksiyonları başlatan ve düzenleyen maddelerdir Plazma kaynaklı olanların esas kaynağı karaciğerdir. Faktör XII (Hageman faktör) aktivasyonu ile ortaya çıkanlar : Kinin sistemi (bradikinin, kallikrein), pıhtılaşma/fibrinoliz sistemi. Kompleman aktivasyonu ile ortaya çıkanlar: C3a ve C5a (anafilotoksinler), C3b (opsonin), C5b-9(MAC)  Hücre kaynaklı olanlar Sekretuar granüllerde hazır bulunanlar : Histamin, serotonin, lizozomal enzimler Yeni sentezlenenler : Prostaglandinler, lökotrienler, PAF, oksijen metabolitleri , NO, sitokinler - Kaynak oluşturan en önemli hücreler : Nötrofiller, trombositler, monosit/makrofajlar, mast hücreleri + mezenkimal hücreler (endotel, düz kas,fibroblast) ve birçok epitel Genel özellikler - Aktif mediatörlerin üretimi mikrobiyal ürünler ya da konak proteinleri tarafından başlatılır. kompleman, kinin, koagulasyon sistemi proteinleri mikropların ve hasarlı dokuların uyarısıyla kendilerini aktive ederler. - Birçok mediatör biyolojik aktivitesini hedef hücredeki özgün reseptörüne bağlanarak oluşturmaktadır + direkt enzimatik aktivite gösteren, oksidatif zarara aracılık edenler de var - Bir mediatör hedef hücreden diğer mediatörlerin salınımını uyarabilmektedir. ikincil maddeler, ilkine benzer niteliktedir; fakat zıt aktiviteler de gösterebilir - Mediatörler bir veya birkaç hedef hücre üzerinde etkili olabilirler; farklı hücrelerde farklı etki oluşturabilirler - Mediatörlerin birçoğu kısa ömürlüdür : hızlıca azalırlar; enzimler tarafından inaktive edilirler veya başka türlü temizlenirler (antioksidanlar) ya da baskılanırlar - Birçok mediatör zararlı etki oluşturma potansiyeline sahiptir  VAZOAKTİF AMİNLER - Histamin ve serotonin - Hücrelerde depolanmış olarak hazır bulunurlar - İltihabi reaksiyon sırasında ilk serbestleşen mediatörler arasındadırlar Histamin : - Kaynak : Mast hücreleri, bazofiller, trombositler - Serbestleştiren uyarılar : Fiziksel zedelenme, immun reaksiyonlar, kompleman fragmanları (C3a,C5a), lökositlerin histamin serbestleştirici faktörleri, nöropeptidler, sitokinler - Etkisi : Arteriollerde dilatasyon, venüllerde geçirgenlik artışı - Endoteldeki H1 reseptörüne bağlanarak etkili olur Serotonin - Kaynak : trombositler, enterokromofin hücreler - Serbestleştiren uyarılar :Trombositlerin kollajen, trombin, ADP ve A-A kompleksleri ile karşılaşması - Etkisi : Histamin ile aynı  PLAZMA PROTEİNLERİ - Birbiriyle ilişkili işleyen 3 sisteme ait proteinleri kapsar : kompleman, kinin ve pıhtılaşma sistemleri Kompleman sistemi : çözünür proteinler ve onların membran reseptörleri - En büyük çoğunluğu plazmada bulunan 20 komponent proteininden oluşmaktadır - Aktivasyon:. C1 üzerinden - klasik yol : C1’in antijenle birleşmiş antikora (IgM veya IgG ) bağlanması ile tetiklenir. C3 üzerinden - alternatif yol : bakteri toksinleri ( LPS , Endotoksin), kompleks polisakkaridlerle tetiklenir.Lektin yolağı:plazma mannoz bağlayıcı lektin mikroorganizmalar üzerindeki karbonhidratlara bağlanır ve doğrudan C1’i aktive eder *Kompleman sistemi 3 ana fonksiyona sahiptir : * İltihabi reaksiyonda etkili olan kompleman faktörleri:. C3a ve C5a (anafilotoksinler) damar geçirgenliğini arttırırlar histamin serbestleştirerek. C5a araşidonik asit metabolizmasının lipoksijenaz yolunu uyarır daha fazla mediatör serbestleşir  C5a, lökositler için güçlü bir kemotaktik ajan * Opsonizasyon ve fagositoz: C3b, bakteriyal hücre duvarına yapıştığında opsonin gibi davranır * Hücre lizisi : C5b-9 (MAC), bakteri ve hücreler üzerinde birikmesi-hücre membranında delik oluşması— hücrede su ve iyon geçirgenlik artışı--lizis - Kompleman aktivasyonu, dolanan ve hücre ilişkili düzenleyici proteinler tarafından sıkıca kontrol edilmektedir.  Kinin Sistemi -Pıhtılaşma sistemindeki faktör XII (Hageman faktörü) aktivasyonu ile harekete geçer. -Kininojenler olarak adlandırılan plazma proteinlerinden vazoaktif peptidlerin (bradikinin) oluşmasıdır. enzimatik bir olay: spesifik proteazlar olan kallikreinlerin etkisiyle -Bradikinin çok güçlü bir geçirgenlik arttırıcı madde + arteriol dilatasyonu, ağrı, düz kas kontraksiyonu -Bradikinin etkisi kısa süreli - kininaz enzimi ile inaktivasyon -Kallikrein aynı zamanda faktör XII aktivatörü sistemi yeniden devreye sokar + kemotaktik aktivite  Pıhtılaşma Sistemi -Pıhtılaşma sistemi ve inflamasyon sıkı ilişkili süreçlerdir Akut inflamasyon koagulasyonu başlatılabilir endotel aktivasyonu ve zararı ile Koagulasyon kaskadı inflamasyona sebep olabilir trombin aktivasyonu ile -Pıhtılaşma sistemi, faktör XII tarafından aktive edilen bir seri plazma proteininden oluşur -Pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu, trombin (major koagulasyon proteazı) aktivasyonu ile sonlanır soluble fibrinojenden insoluble fibrin pıhtısı -Bu esnada oluşan fibrinopeptidler damar geçirgenliğini arttırır lökosit kemotaksisi oluşturur -Trombin, ilgili hücrelerdeki(lökositler ) reseptörler(PAR-proteazla aktive olan reseptör- trombin reseptörü) aracılığıyla inflamasyon oluşturan çeşitli tepkileri başlatır  Fibrinolitik sistem -Faktör XII, fibrinolitik sistemi de aktive eder -Plasminojen, plasminojen aktivatör aracılığıyla plasmine çevrilir -Multifonksiyonel proteaz olan plasmin, fibrin pıhtısını parçalar ortaya çıkan fibrin parçalanma ürünleri damar geçirgenliğini arttırır C3’ü parçalar; C3a ortaya çıkar  Araşidonik Asid Metabolitleri -Araşidonik asit (AA), hücre membranlarındaki fosfolipidlerin içinde bulunur -Aktive olan fosfolipazların etkisiyle AA serbestleşir -2 büyük enzim sınıfı tarafından metabolitleri (eicosanoid) sentezlenir: Siklooksijenaz yoluyla prostoglandinler (PG), prostasiklin (PGI2) ve tromboksan A2 (TXA2) Lipoksijenaz yoluyla HETE, lökotrienler (LT) ve lipoksinler (LX) -Prostaglandinlerden PGD 2 PGE 2 ,PGF 2 vazodilatasyon ve ödem arttırıcı etki gösterir. + ateş ve ağrı patogenezinde rol alırlar -Prostasiklin vazodilatasyon yapar; trombosit kümeleşmesini önler -Tromboksan A vazokonstrüksiyon yapar; trombosit kümeleşmesini attırır -HETE ve LTB 4, kuvvetli kemotaktik etki gösterirler; lökositlerin fonksiyonel tepkilerini aktive ederler -LTC 4 , LTD 4 ve LTE 4, şiddetli vazokonstrüksiyona ve bronkospazma sebep olur; vasküler geçirgenliği arttırır - Lökositlerin trombositlerle etkileşmesi sonucu ortaya çıkan lipoksinler, vazodilatasyon yapar, monosit adezyonunu arttırır Nötrofiller üzerinde adezyonu ve kemotaksisi baskılayıcı etki gösterir -Antiinflamatuar tedavi, eicosanoid biyosentetik yolağındaki birçok hedefe yöneltilmektedir.  Sitokinler ve Kemokinler -Sitokinler, çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen proteinlerdir başta aktive olmuş lefositler ve makrofajlar,dendritik hücreler ayrıca endotel, epitel ve bağ dokusu hücreleri -İnflamasyonda rol oynayan 2 önemli sitokin mevcut: TNF ve IL-1 Endotel aktivasyonu: lökosit adhezyon moleküllerini, PG ve diğer sitokinlerin sentezini arttırır; antikoagulan etkisini baskılar, prokoagulan etkisini arttırır Akut faz reaksiyonları: ateş, iştahsızlık, uykuya eğilim, nötrofili, şok belirtileri, akut faz proteinlerinde yükselme Fibroblastik etkiler: proliferasyon, kollajen sentezi, PGE sentezi, proteaz, kollajenaz artar Lökosit etkileri: Sitokin sekresyonu artar. Th17 (CD4+ T helper hücrelerinin alt kümesi) oluşumunu uyarır -Kemokinler, esas olarak özel lökosit tipleri için kemoatraktan olan küçük protein ailesi aktive olmuş makrofajlar, endotel hücreleri ve diğer hücreler tarafından sentezlenir normalde, çeşitli dokularda hücre göçünün dağılımını kontrol ederler inflamasyonda, lökosit kemotaksisisini ve aktivasyonunu uyarırlar  Platelet aktive edici faktör (PAF) - Fosfolipidlerden türeyen bir mediatör - Kaynak : trombositler, bazofiller ve mast hücreleri, nötrofiller, monosit/makrofajlar, endotel hücreleri - Etkileri : İnflamasyonun hemen tüm reaksiyonları (vazokonstriksiyon,  Nitrik Oksid (NO) - Eriyebilen bir gazdır - Kaynak : endotel hücreleri, makrofajlar, beyindeki bazı nöronlar - NOS(nitrik oksit sentaz) denilen bir enzim tarafından sentezlenir. 3 tipi var : eNOS(endotelyal), nNOS(nöronal), iNOS(indüklenebilen) - NO çok kısa ömürlü olup parakrin etki gösterir - Etkileri :. düz kasları gevşeterek damarları genişletir. mast hücre yanıtını ve lökositlerin damar dışına çıkışını kontrol eder dokuda lökosit birikimini azaltır. kendisi ve türevleri antimikrobial etki oluşturur konak savunmasını arttırır  Lizozomal enzimler - Nötrofil ve monositlerde enzim içeren lizozomal granüller vardır - Nötrofillerdeki granüller. primer (azurofil), sekonder (spesifik), tersiyer(C partikülleri) - içerikleri : asid proteazlar, nötral proteazlar, katyonik proteinler - Farklı enzimler farklı fonksiyon görürler: asid proteazlar fagolizozomlardaki bakteri ve artıkları yıkarlar nötral proteazlar çeşitli ekstrasellüler matriks komponentlerini parçalarlar katyonik proteinler nötrofilin hedefine yapışmasına ve öldürme olayına yardımcıdır - Lizozomal enzimleriyle nötrofiller inflamasyonun diğer olaylarını da etkiler geçirgenlik artışı , kemotaksis ve doku yıkımına katılırlar - Monosit ve makrofajlardan asid hidrolaz, kollajenaz, elastaz, fosfolipaz, plazminojen aktivatörü serbestleşir Toksik oksijen metabolizması ürünleri - Lökosit sitoplazmalarında oksijenin enzimatik indirgenmesiyle oluşurlar - Başlıcaları : superoksid anyonu, hidrojen peroksid, hidroksil radikali - Düşük dozlarda inflamasyonu güçlendirici etki yaparlar - Yüksek dozlarda doku yıkımı oluştururlar - Serum, doku sıvıları ve konak hücreler antioksidan mekanizmalara sahiptir İLTİHAP ve ONARIM Ders - 4  AKUT İLTİHABIN MORFOLOJİK ÇEŞİTLERİ Akut iltihabın genel özellikleri: - vasküler dilatasyon (mikrovasküler düzeyde) - eksudasyon Sürecin esasını oluşturan bu olayların üzerinde farklı morfolojik paternler ortaya çıkar Belirleyici faktörler: - reaksiyonun şiddeti - etkenin türü - zarara uğrayan doku ya da bölgenin özellikleri Morfolojik paternler: Eksudasyon, nekroz, proliferasyon --- iltihap, baskın olana göre sınıflanır  Eksudatif İltihaplar Seröz iltihap Fibrinli (fibrinöz) iltihap İrinli (süpüratif, pürülan) iltihap Hemorajik iltihap ⮚Hepsi akut iltihaptır; bazıları kronikleşebilir Seröz İltihap - Hücre zararı sonucu oluşmuş boşluklara hücreden fakir sıvı eksudasyonu - Akut iltihapların hemen hepsi böyle başlar... seröz olarak sürer... daha ağır formlar izler (fibrinli, irinli) - Zararın şiddetine göre zonal dağılım... periferde seröz iltihap - Doku şiş, kızarık, yüzeyi ıslak parlak - Genellikle rezorbe olur Efüzyon: - Seröz boşluklarda (plevra, perikard, periton) iltihabi sıvı birikmesi - Transüda ya da eksuda niteliğinde olabilir - Transüda, hidrodinamik dengesizlik sonucu … hidrostatik basınç artışı / onkotik basınç azalması - Eksuda, vasküler zarar … geçirgenlik artışı sonucu Fibrinli İltihap - Patogenezi:... damar geçirgenliğinin daha belirgin olması... bölgesel prokoagulan uyarıların varlığı - Damar geçirgenliğinde artış fibrinojen çıkışı fibrin - Seröz zarların tipik iltihabı - Soluk renkli, pürtüklü bir tabaka oluşturur - serozal ve mukozal yüzeylerde psödomembran örnek: difteri, psödomembranöz enterokolit - İyileşme:. rezolüsyon... fibrinoliz ve fagositoz ile. organizasyon İrinli İltihap(pürülan-süpüratif inflamasyon) - Bol nötrofil eksüdasyonu + doku erimesi - Eriyen alanda irin birikimi (abse) - Piyojen bakterilerle oluşur. stafilokok, gonokok, pnömokok, E.Coli….. - Özel formları var: Abse: - Doku içine sınırlı irinli iltihap - Zamanla granülasyon dokusu ile çevrilir - İyileşme:. organizasyon... skar oluşumu. psödokist formasyonu Flegmon: - Eksüda doku hücreleri arasında sınırsız yayılır - Patogenezde bakteri enzimleri etkili İrinli membran: - Serozal/mukozal yüzeylerde sarı-yeşil örtü Ampiyem: - Doğal boşluklarda irin birikimi Nekrozlu İltihaplar - Likefaksiyon nekrozu gelişirse. Erozyon ve ülser - Koagulasyon nekrozu gelişirse. Nekrozlu membran Erozyon: Nekroz örtücü tabakanın yüzeyel kısmını kapsar Ülser: Nekroz ve yol açtığı doku kaybı tam kattır. Akut / kronik olabilir - akut evrede, çevresinde vasküler dilatasyon, lökositler; ortasında nekrotik artıklar - kronikleşince, kronik inflamatuar reaksiyon + skar oluşumu  KLİNİK BELİRTİLER Lokal olanlar:. Kızarıklık ve sıcaklık: Artmış kan akımı sonucu. Şişlik: Eksüdasyon sonucu. Ağrı: Oluşan doku zararı + PG’ler, bradikinin, sitokinler + Sinir uçlarına bası. Fonksiyon kaybı: İstemli olarak kullanmama, parankim hücre zararı sonucu The cardinal signs of inflammation are rubor (redness), calor (heat), tumor (swelling), dolor (pain), and loss of function. Seen here is skin with erythema, compared to the more normal skin at the far right. Sistemik olanlar: - Lokalize de olsa, inflamasyona sitokinlerin uyardığı sistemik reaksiyonlar eşlik eder --- tümü birden akut faz yanıtı olarak adlandırılır - En önemli sitokinler: TNF, IL-1, IL-6 - Akut faz yanıtı, çeşitli klinik ve patolojik değişiklikleri kapsar: Ateş, akut faz proteinlerinde artma, lökositoz Ateş - Vücud ısısı 1-4o C yükselir - Pirojenler, hipotalamusun vasküler ve perivasküler hücrelerinde prostaglandin sentezini arttırır, PG’ler, özellikle PGE2------ nörotransmitter üretimini uyarır—sıcaklık artar - Pirojenler, ateşi uyaran maddeler. endojen: IL-1, TNF. eksojen: bakteri ürünleri Akut Faz Proteinleri - İnflamatuar stimuluslarla plazma konsantrasyonları yüzlerce kat artar, çoğunlukla kc.de sentezlenirler - Başlıcaları: CRP, fibrinojen, serum amiloid A (SAA) proteini - Sitokinler aracılığıyla karaciğerde yapımları artar - Fibrinojen artışı, sedimentasyon hızını arttırır - Bunlar, akut inflamasyon sırasında yararlı etkilere sahip: opsonizasyon, komplemanın sabitlenmesi - Kronik inflamasyonlarda uzun süreli üretimleri, hastalık sebebi olur: SAA—sekonder amiloidoz, anemi, yükselmiş CRP--artmış myokard infarktüsü gibi Lökositoz - Özellikle bakteriyal enfeksiyonlara bağlı inflamasyonlarda - Sitokinlerin uyarısıyla kemik iliğinden perifere geçiş artar—kanda immatür nötrofil artışı - Uzamış enfeksiyonlarda kemik iliğinde üretim de artar( artmış koloni stimüle edici faktörler CSF ile) - Etkene göre farklılık gösterebilir:. nötrofili / eozinofili / lenfositoz. bazı durumlarda da lökopeni olur Akut faz yanıtının diğer belirtileri: - Nabız ve kan basıncında artma, terlemede azalma - Titreme, ürperme, iştahsızlık, kırıklık, uykuya eğilim AKUT İLTİHABIN SONUÇLANMASI - Akut iltihabi reaksiyon 3 şekilde sonuçlanabilmektedir: ⮚ Rezolüsyon ⮚ Organizasyon ve fibröz doku gelişimi ⮚ Kronik inflamasyona ilerleme Rezolüsyon ⮚Şartları: - sınırlı ve kısa süreli zarar - az miktarda doku destrüksiyonu - zarar gören parankim hücrelerinin regenere olabilmesi ⮚Süreç: - hücresel artıklar ve mikroplar makrofajlarla temizlenir - ödem sıvısı lenfatiklerle geri emilir Organizasyon ve fibröz doku gelişimi ⮚Şartları: - belirgin doku destrüksiyonu - regenerasyon kapasitesi olmayan dokularda oluşan inflamatuar zarar - aşırı fibrin eksudasyonu ⮚Süreç: organizasyon --- skar oluşumu / fibrozis Kronik inflamasyona ilerleme - Zarar veren etkenin varlığını sürdürmesi - İyileşme sürecini kesintiye uğratan durumlar İLTİHAP ve ONARIM Ders - 5  KRONİK İNFLAMASYON Uzun süren bir inflamasyon – haftalar/aylar Aktif inflamasyon, doku zararı ve iyileşme çabası eş zamanlı olarak sürmektedir Akut inflamasyondan farklı reaksiyon grubu ile karakterize: - mononükleer hücre infiltrasyonu makrofajlar, lenfositler, plazma hücreleri - doku destrüksiyonu sorumlu ajanın varlığını sürdürmesi inflamatuar hücre ürünleri - iyileşme angiogenez ve fibrozis  Kronik inflamasyonun gelişimi - iyileşme süreci kesintiye uğrayan akut inflamasyonun ilerlemesiyle - çoğunlukla düşük dereceli, sessiz ve sinsi bir reaksiyon olarak  Geliştiği Durumlar İnatçı enfeksiyonlar - M. Tüberkülozis, T.pallidum, bazı viruslar ve mantarlar İmmun reaksiyonlar - otoimmun hastalıklar - allerjik hastalıklar Potansiyel olarak toksik ajanlara uzun süre maruz kalma (ekzojen / endojen ) - silika, asbest partikülleri; yabancı cisimler - toksik plazma lipid komponentleri - ateroskleroz KRONİK İNFLAMASYONUN HÜCRELERİ Makrofaj ⮚ Kronik inflamasyonun baskın hücresi ⮚ Mononükleer fagosit sisteminin bir komponenti ⮚ Sistemin komponentleri - kandaki monositler - doku makrofajları ⮚ Makrofajlar, monositlerden türer --- kandan dokulara göç --- makrofaja farklılaşma ⮚Akut inflamasyonun erken evresinde monosit ekstravazasyonu başlar; 48 saat içinde zedelenme bölgesinde toplanırlar ---- makrofaja transformasyon ⮚Makrofajlar çeşitli stimuluslarla aktive olabilirler : --- sitokinler (IFN-γ), endotoksin, kimyasal mediatörler(klasik makrofaj aktivasyonu-M1)--inflamasyon -----sitokinler(IL-4, IL-13)-alternatif makrofaj aktivasyonu(M2)---doku onarımı, anjiogenez, GF sekresyonu ⮚Aktivasyon sonucunda hücrenin - boyutu büyür - lizozomal enzim düzeyi artar - fagositoz ve öldürme yeteneği artar - biyolojik olarak aktif birçok ürün salgılar --- kronik inflamasyondaki doku zararı ve fibrozisin sebebi ⮚Kısa ömürlü inflamasyonlar sonunda makrofajlar kaybolur ⮚Kronik inflamasyonlarda makrofaj birikimi devam eder --- buna aracılık eden mekanizmalar : - monosit ekstravazasyonu --- kemotaktik stimuluslar : kemokinler, büyüme faktörleri (PDGF,TGF-α gibi), kollajen ve fibronektinin parçalanma ürünleri, fibrinopeptidler, IL-4, IL-13,IL-10 - makrofajların lokal proliferasyonu - makrofajların hareketsizleşmesi --- etkili faktörler : bazı sitokinler, okside olmuş lipidler ⮚Çeşitli uyarılarla aktive olan makrofajlar, farklı fonksiyonları ortaya koyar: - zararlı etkenleri ortadan kaldırır - tamir olayını başlatır - doku zararına yol açar ⮚Bu fonksiyonlar makrofajları vücut savunmasında çok güçlü müttefik yapar; fakat aynı silahlar ciddi doku destrüksiyonu oluşturabilir - doku destrüksiyonu kronik inflamasyonun işaretlerinden biri ⮚Süren doku zararı inflamatuar kaskadı uyarabilir --- bazı durumlarda akut ve kronik inflamasyon birarada görülür Lenfositler ⮚ Mikroorganizmalar ve diğer çevresel antijenler, kronik inflamasyonu güçlendiren ve yayılmasını sağlayan T ve B lenfositleri aktive eder ⮚ T ve B lenfositler inflamasyona katılır --- diğer lökositler gibi ⮚ Dokuda - B lenfositler, plazma hücrelerine transforme olur; atikorlar salgılar - T lenfositler, sitokinleri sentezler ⮚ Lenfositlerle makrofajlar arasında 2 yönlü etkileşim var --bu etkileşimler, kronik inflamasyonun yayılmasında önemli rol oynar, kr. İnflamasyonun devamını sağlayan hücresel reaksiyonlar döngüsüne neden 0lur Eozinofiller ⮚Parazitik enfeksiyonlar ve allerjik reaksiyonlarda bol ⮚Granüllerindeki major basic protein - parazitler için toksik - epitelyal hücre nekrozu da yapar Mast hücreleri ⮚Hem akut, hem kronik inflamasyona katılırlar ⮚Yüzeylerinde IgE’nin Fc parçasına özgü reseptör var ⮚Akut reaksiyonlarda, antijene özgü IgE ile kaplı mast hücreleri etkilidir --- degranülasyon ve mediatör(histamin, AA metabolitleri) salınımı --- akut inflamasyon ⮚Kronik inflamatuar reaksiyonlarda sitokin sentezi yapabilir Nötrofil polimorflar ⮚Birçok kronik inflamasyona nötrofiller eşlik eder : - varlığını sürdüren etken - nekrotik hücreler - makrofajlardan serbestleşen mediatörler nedeniyle  GRANÜLOMATÖZ İLTİHAP ⮚Kronik inflamatuar reaksiyonun farklı bir paterni ⮚Granülom oluşumları ile karakterize - epitelioid görünümlü aktive makrofajlar - multinükleer dev hücreler - çevreleyen lenfositler ⮚Patogenezlerine göre 2 tip granülom var - yabancı cisim granülomları - immun granülomlar --- hücresel immun reaksiyonların uyarılmasıyla