Infections à herpesviridae EBV CMV (PDF)

UE3 – infections à herpesviridae EBV -CMV MOISAN C5 I) Introduction aux herpesviridae II) Infections a CMV...

UE3 – infections à herpesviridae EBV -CMV MOISAN C5 I) Introduction aux herpesviridae II) Infections a CMV III) Infections a EBV I) Introduction aux Herpesviridae A) CLASSIFICATION 3 sous-familles : Alpha : Herpès simplex, Virus Zona Varicelle Beta: CMV, Human Herpes Virus 6 et 7 Gamma : EBV, HHV8 Tous pathogènes pour l’Homme sauf le HHV-7 B) CARTE D’IDENTITE Taxinomie : famille : hespesviridae Morphologie : Virus à ADN bicaténaire, linéaire : - 2 segments (1 long « L » + un court « S ») - Réplication dans le noyau Capside à symétrie icosaèdrique Tégument : structure protéique fibrillaire entre l’enveloppe et la capside Enveloppés Diamètre 125 nm Culture possible C) STRUCTURE ADN linéaire bicaténaire au centre Spicules et déterminants antigénique codés par 10 glycoprotéines PHYSIOPATHOLOGIE COMMUNE Mise en latence est une forme dormante, on en sort avec un stimulus (soleil, stress, fatigue, ID) Réactivation : réinfection endogène, il peut gagner d’autres territoires après sa réactivation Schéma de référence : Primo-infection, latence, réactivation, récurrence (réinfection endogène) D) REPLICATION 1) Entrée dans la cellule : accrochage au récepteur cible puis fusion de l’enveloppe avec la membrane 2) Réplication du génome viral dans le noyau : - Fusion enveloppe virale avec la mb - Libération de la capside avec matériel génétique - Capside se désintègre pour libérer le matériel générique - Transcription – réplication en plusieurs phases : o Les protéines très précoces ont des signaux d’adressage pour revenir au noyau et induire la formation de protéines précoces qui sont des enzymes virales o Les protéines précoses vont agit au niveau du noyau pour induire la formation de protéines tardives o Les protéines tardives retournent dans le noyau ou va se former la capside et le tégument 3) Premier enveloppement : à la sortie du noyau 4) Second enveloppement : dans le golgi 5) Libération des virions identiques au départ 1) Trois phases dans la réplication : On retourne dans le noyau entre chaque étape Très précoce : gènes α : traduit en protéines activatrices, régulatrices des synthèses virales ultérieures Précoce : gènes β : traduit en enzymes virales impliquées dans la synthèse d’ADN : - DNA polymerase = cible des antiviraux - Thymidine kinase (HSV & VZV) = activateur de l’aciclovir Tardive : gènes γ : Protéines de structure, capside, enveloppe Certains virus ont un pouvoir oncogène : EBV, HHV-8 (ils vont donner des transpositions malignes chez certaines personnes 2) Latence virale = persistance du génome viral dans des sites de latence sous forme d’ADN circularisée dans le noyau : EPISOME. Il permet l’échappement du virus à la réponse immunitaire humorale/cellulaire et aux antiviraux  SIMPLEMENT A TITRE INFORMATIQUE : Sites de latence virale des virus humains  Ils sont en fonction des tropismes des virus 3) Réactivation = Excrétion intermittente du virus Asymptomatique (donne une diffusion dans la population) Ou à l’origine de manifestations cliniques (récurrences) Facteurs déclenchant la réactivation : - UV (soleil) - Émotions, stress - Modification de l'équilibre hormonal (menstruations chez certaines femmes) - Grossesse - Autres infections (baisse de l’efficacité immunitaire pour contrer la réactivation du virus) - Immunodépression (VIH, greffe) Expression clinique variable selon : - Primo-infection / Récurrences - Age - Statut immunitaire II) Infections à CMV = CytoMégaloVirus = HHV-5 Maladie des inclusions cytomégaliques du nouveau-né : visualisation d’un ECP (effet cytopathologique) en culture, qui donne des foyers en banc de poissons A) EPIDEMIOLOGIE - Réservoir humain - Virus ubiquitaire - Répartition géographique : mondiale Séroprévalence avec des conditions socio-économiques défavorables (quasiment 95%) En France : 50% de séroprévalence (=anticorps anti-CMV) donc au moins 50% a été en contact Def : Séroprévalence = proportion d’individus avec des anticorps CMV dans le sang B) TRANSMISSION Transmission directe (virus fragile) Excrétion du virus : salive, urines, sperme, secrétions vaginales, lait, larmes (matrices recherche) Quand on est contaminé on peut l’excréter partout même si on n’a pas de symptômes Voies de transmission Contamination salivaire ou par voie sexuelle Contamination congénitale et périnatale (lait, filière génitale, voie transplacentaire) Contamination iatrogène : transfusions, greffes C) PHYSIOPATHOLOGIE GENERALE 1) Primo-infection : 2. Latence : asymptomatique 3. Réactivation : - symptomatique dans 10% des Mais une persistance dans pleins Asymptomatique ou cas de types cellulaires symptomatique et grave (ID) - Pénétration (lymphocytes, macrophages, Virémie et excrétions dans la - contagiosité même si 0 cellules réticuloendothélailes, salive , les urines, et les symptômes cellules épithéliales des tissus sécrétions génitales. - dissémination avec virémie glandulaires) Donne des infections secondaires (sang) avec une excrétions dans les - excrétion dans les voies voies, donne une récurrence car d’excrétions réinfection endogène D) CLINIQUE 1) Infection de l’IC - Asymptomatique dans 90% des cas - Bien toléré si symptomatiqu - Incubation de 30 jours (dur de savoir où on l’a attrapé) - Primo-infection : Syndrome mononucléosique (Dg différentiel !) Céphalées, fièvre prolongée parfois élevée mais bien tolérée, Myalgies - Complications (rares) : Syndrome de Guillain Barré, Colite, Hépatite aiguë, Pneumopathie 2) Infection de l’ID Patients VIH + Manifestations cliniques surtout si CD4+ < 100/mm3 Par ordre de fréquence : – Choriorétinite (évolution vers la cécité en l’absence de traitement) – Ulcérations gastro-intestinales – Encéphalites – Pneumopathie Receveurs de greffe d’organe (= patients sous IS) Incidence va être fonction de la nature et de l’intensité du traitement immunosuppresseur Primo-infection de gravité supérieure à la réactivation (plus grave si on fait une primo-infection que si on était porteurs) o 50 à 80 % des greffés réactivent un CMV Traitement prophylactique / préemptif envisagé Surveillance virologique E) DIAGNOSTIC 1. Direct : infection active PCR quantitative ++ = détermine la charge virale Isolement en culture de cellulaire : caractéristique aspect en banc de poisson Recherche d’Ag viraux dans le sang par immunofluorescence 2. Indirect : sérodiagnostic - Détection et quantification des IgM & IgG anti-CMV - Mesure de l’avidité des IgG : permet de dater une infection : affinité avec le virus augmente, maturation des AC, augmente avec le temps, important de dater l’infection chez la femme enceinte - Evolution des marqueurs : (30j d’incubation) Synthèse concomitante d’IgM/G à la primo-infection) IgM diminuent au bout de quelques mois et IgG perdurent toute la vie (IgGde + en + mature en fonction du temps) Détection du génome a la primo-infection et lors de la réactivation Primo-infection chez l’adulte IC : Infection materno-foetale Réactivation chez l’ID o Mise en évidence des IgM : : autre cours CM11 Objectif = assurer un traitement primo ou réactivation car il y a eu Mise en évidence d’une réplication une réplication récente virale dans le compartiment sanguin par o Séroconversion des IgG entre 2 PCR quantitative ou PCR en temps réel prélèvements : primo-infection (ou antigénémie pp65) (sur un prélèvement il est négatif et quelques semaines après il est positif, preuve d’un contact récent) F) TRAITEMENT GANCICLOVIR : cymevan® : IV ou injection intravitréenne (cas de choriorétinite chez VIH), usage réservé aux infections graves car toxicité hématologique +++ Inhibiteurs de l’ADN polymérase virale pUL FOSCARNET : foscavir® : Traitement de la rétinite à CMV, nephrotoxicité +++ VALGANCICLOVIR : rovalcyte® CIDOFOVIR : vistide® Maribavir (AAC = Autorisation d’accès Inhibiteur de la phosphotransférase pUL97 compassionnel nominative) Létermovir PREVYMIS® - Antiviral à action directe Prophylaxie de la réactivation du CMV et de la Inhibiteur de la terminase virale pUL56 maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de CSH ‒ Arrêt des ATU du brincidofovir (2021) L’efficacité du traitement antiviral d’une infection par le CMV ou d’un syndrome CMV est surveillée par la mesure de la charge virale sanguine. La non réponse au traitement peut être d’ordre virologique, pharmacologique ou secondaire à une mauvaise observance thérapeutique. L’émergence de mutants résistants complique la prise en charge des individus ID fortement exposés aux antiviraux. G) PREVENTION : greffes Choix des donneurs de greffe CMV séronégatifs (D-) pour les receveurs CMV séronégatifs (R-) Valganciclovir, Ganciclovir ou Foscarnet pour les donneurs (D+) et/ou receveurs séropositifs (R+) (risque de reprise de la réplication, qui pourrait faire rater la greffe) En prophylaxie = après la greffe, pour les patients à haut risque d’infection par le CMV En préventif = quand une infection est diagnostiquée, avant l’apparition de symptôme Administration d’IgG riches en Ac anti-CMV pour les transplantés CMV séronégatifs (R-) (comme les effets d’une vaccination)  Vaccin à l’étude Objectif : protéger des conséquences sévères de la primo-infection les individus à risque Différentes approches à l’étude pour obtenir une réponse cellulaire et humorale suffisante : - Vaccins vivants atténués - Vaccins sous unitaire recombinants - Vecteurs plasmidiques codant la gB et/ou la pp65 - Vaccins recombinants atténués intégrant en plus des protéines antigéniques majeures, un complexe pentamérique III) Infections à EBV = Epstein-Barr Virus = HHV-4 A) STRUCTURE GENOMIQUE o 2 types antigéniques : EBV-1 & EBV-2 o Nombreux Ag et transcrits viraux : Important :  Co-existence de formes linéaires et circulaires dans la cellule infectée En fonction des ag on aura une cinétique de l’infection, par toutes produites au même moment de l’infections B) EPIDEMIOLOGIE & TRANSMISSION o Réservoir humain o Séroprévalence > 95 % de la population adulte o Transmission interhumaine : - Salivaire par baisers ou enfants avec les jouets - Mère-enfant (très anecdotique) - Iatrogène : Transfusion sanguine, greffes de CSH, transplantation d’organes solides.  Primo-infection : - Pénétration par voie orale - Réplication dans les cellules de l’oropharynx donnant des symptômes de type angine et fièvre - Immortalisation,prolifération et infections des LB donnant une forte réponse cytotoxique causant de fortes adénopathies, splénomégalie, syndrome mononucléosique Latence : à partir des cellules épithéliales de l’oropharynx mais aussi par les LB On a des AC hétérophiles (non-spé) et des AC spécifiques (AC = réponse humorale) C) PHYSIOPATHOLOGIE GENERALE Immunocompétent Réactivation : réactivation, multiplication, excrétion, excrétion salivaire => contamination D) CLINIQUE (selon le terrain de la personne) 1) Infection de l’IC o Souvent asymptomatique o Pic de fréquence entre 15 et 25 ans Primo-infection à EBV : mononucléose infectieuse (MNI) - Incubation longue (20 - 60 jours) - Fièvre (10 - 15 jours), angine érythémato-pultacée, adénopathies, asthénie importante, splénomégalie - Rash cutané après la prise d’amoxicilline (90 % des cas) → du à l’arrêt des pénicillines, car fait flamber l’infection - Hyperlymphocytose avec lymphocytes hyperbasophiles polymorphes - Cytolyse hépatique biologique : élévation des transaminases au niveau du foie - Guérison spontanée en 2 à 3 semaines mais asthénie persistante 2) Infection de l’ID o Syndrome de Purtillo Infection chronique rare, observée chez les garçons atteints de déficit immunitaire lié à l’X Evolution mortelle dans 2/3 des cas o Proliférations malignes Lymphome de Burkitt - Zone d’endémie : Afrique de l’Est et Nouvelle Guinée, - Fréquent chez l’enfant (7-9 ans), manifesté par des tumeurs maxillaires Carcinome du nasopharynx  - Associé à l’EBV dans 100% des cas - Incidence élevée en Chine du Sud et Afrique du Nord - Adénopathies cervicales, signes ORL et neurologiques Autres tumeurs : Maladie de Hodgkin, Lymphomes E) DIAGNOSTIC 1. Diagnostic biologique Elévation modéré des transaminases (du à une petite cytolyse hépatique) Syndrome mononucléosique (non spécifique) - Hyperlymphocytose modérée : 10-20 G/ - Présence de cellules mononucléées hyperbasophiles (lymphocytes activés (+ de 10%)) 2. Diagnostic virologique (direct) : Amplification génique : PCR sur sang total, serum, salive, LCR - Utile pour le suivi des patients ID pour adapté le TT immunosuppresseur Immunohistochimie : détection d’Ag EBV sur coupes tissulaires, ganglions Hybridation in situ : - Détection de certains ARN non codants de l’EBV (EBER) - Dans le cadre du diagnostic et du suivi des SL 3. Diagnostic virologique indirect : sérologies - AC non spécifiques = AC hétérophiles o IgM issues d’une stimulation polyclonale induite par l’EBV o Présents dans 85 % des cas d’infection chez l’adulte (peu retrouvés chez l’enfant 40 %) o 2 types de tests : o MNI-test : qualitatif (oui/non) o Réaction de Paul Brunell davidson : quantitatif (estimation de la quantité d’IgM) - AC spécifiques = ig anti-EBV Précoces, inconstant, disparition rapide Précoces en primo-infection + persistant Tardif + persistant - Cinétique des marqueurs IgM anti : VCA et EA sont les premiers En phase de primo-infections on a des : - IgM (anti-VCA, anti-EA) : arrivent le plus tôt - certaines IgG (anti-VCAp23, anti-EA) En phase de guérison on a que des IgG Des IgG persistent dans le temps et sont témoin d’une infection ancienne : anti-EBNA restent toute la vie  EBV CMV VIH Population Adolescent Adolescents et adultes de Adulte jeune Adulte jeune tous âges Contexte Rapport sexuel à risque Nouveau partenaire Notion de contage Utilisation de drogue IV Incubation 4-6 semaines 3-8 semaines 2-8 semaines Examen clinique Angine classiquement Fièvre isolée +/- prolongée Nbx tableaux possibles : Pseudomembraneuse Adénopathies cervicales Fièvre isolée, myalgies, Polyadénopathie Splénomégalie arthralgies, éruption Splénomégalie cutanée, pharyngite, Eruption si aminopénicilline ulcérations muqueuse, polyadénopathie…. Intensité du syndrome +++ ++ + mononucléosique Diagnostic MNI-test en 1ère intention Sérologie spécifique (tes Sérologie spécifique si MNI-test Sérologie spécifique combiné) négatif Charge virale VIH Traitement MNI : Principalement symptomatique : - Repos (asthénie+++) - Antalgiques pour la dysphagie Attention si administration d’ATB (aminopénicillines) : rash cutané généralisé ! Complications (thombopénie profonde, encéphalite, insuffisance hépatique, agranulocytose, SAM) prises en charge en milieu hospitalier : corticoïdes A l’étude : - Stratégies immuno-modulatrices - Antiviraux agissant sur le cycle réplicatif Traitement SLPT : 3 approches complémentaires : - Prophylactique (avant toute augmentation de la CV) - Préemptive (dès l’augmentation de la CV) - Curative (à l’apparition des symptômes) Objectifs et solutions : - Eliminer les LyB (dont ceux infectés par l’EBV proliférant) : o AC monoclonaux anti-CD20 (rituximab) o Polychimiothérapie type CHOP o Radiothérapie o Nouvelles molécules à l’étude :  AC monoclonal anti-CD30 : bretuximab vedotin  Inhibiteurs de dihydro-orotate déshydrogénase cellulaire (léflunomide et tériflunomide) - Restaurer la réponse T cytotoxique anti-EBV: o Diminution du traitement immunosuppresseur (Risque de rejet !) o Utilisation des LyT cytotoxiques anti-EBV autologues Résumé : CMV : - Virus responsable d’infections pouvant toucher de nombreux organes du fait d’un tropisme in vivo très vaste. - Ces informations passent le plus souvent inaperçues mais le CMV est responsable de viroses opportunistes chez les personnes a syst ème immunitaire affaibli (Maladie chronique ou ttt médicamenteux) qui ont un risque plus élevé de développer des symptômes sévères. - Chez une femme enceinte, une infection à CMV peut provoquer des lésions chez le fœtus. Il s’agit de l’infection fœtale congénitale la plus fréquente dans les pays industrialisés. - La PCR quantitative est un outil majeur de diagnostic et de suivi. - Il existe des traitements antiviraux spécifiques, mais ils ne peuvent pas être administrés aux femmes enceintes (toxicité sur le développement fœtal). - La charge virale sanguine et sa cinétique permettent d’estimer l’efficacité thérapeutique et de suspecter l’émergence de mutations de résistance aux antiviraux EBV : - Virus ubiquitaire transmis par la salive à haut pouvoir transformant - Rarement à l’origine de pathologies malignes chez l’immunocompétent - Persistance du virus à l’état latent du fait d’une forte réaction immunitaire - Déséquilibre chez l’immunodéprimé => réactivation => Sd lymphoprolifératif  Elévation de la CV EBV est un facteur pronostic utile mais manquant de spécificité  Le diagnostic de certitude des cancers associés à l’EBV est histologique  Le ttt est fondé sur l’utilisation d’AC monoclonaux anti-CD20 - Mononucléose infectieuse (MNI)  Lymphoprolifération bénigne  Symptomatique 1 fois sur 2 si la primo-infection se produit chez l’adolescent ou l’adulte  Diagnostic sérologique  Ttt symptomatique Suite du cours dernier sur le VIH qu’on a pas eu le temps de finir le 08/10 : / !/ La prof à dit qu’il n’y aurait certainement pas de questions sur l’infection HTLV à l’exam de janvier. Infection HTLV 1. Carte d’identité  Taxonomie : Famille = Retroviridae Sous famille = Orthorétrovirinae Genre = Deltavirus Taxonomie identique au HIV sauf que la capside est icosaédrique. HTLV de type 1 et HTLV de type 2.  Morphologie : Virus ARN monocaténaire linéaire de polarité positive Dimère : 2 molécules d’ARN identiques Transcriptase inverse (TI) : ADN polymérase ARN-dépendante Enveloppé Capside icosaèdrique Ce sont des virus oncogènes mais peu cytotoxiques. Il y a une très faible variabilité génétique car à la différence du HIV on a une faible production de particules virales à chaque cycle de réplication et on va avoir une multiplication par expansion clonale : cellules qui se divisent vont rentrer en mitose, donner 2 cellules filles et comme il y a un cycle de réplication en cours dedans on va avoir une libération de nouvelles particules virales mais moins parce que ce sont des virus qui vont aller infecter de nouvelles cellules. 2. Organisation génomique  Très proche du HIV, 2 extrémités identiques  Gènes gag, pol, env  Gènes de régulation  Gènes accessoires 3.Épidémiologie HTLV : Human T-lymphotropic virus sont les premiers rétrovirus oncogènes découverts chez l’Homme (1980). Ils ont un tropisme pour les LTCD4+ et LTCD8+ qui ont des répartitions géographiques ethinioques différentes. Ce qui intéresse le plus sont les HTLV de type 1 et HTLV de type 2. Il existe le type 3 et 4 en Afrique. Le HTLV de type 1 est le plus fréquent, il y a 2 pathologies différentes : le lymphome et la parésie spastique tropicale (neuromyélopathie chronique) : 15 à 25 millions de cas, non ubiquitaire, plutôt en Afrique, Japon, Amérique du Sud. Le HTLV de type 2 est beaucoup moins fréquent, responsable d’épidémies plutôt chez les toxicomanes, responsable de neuromyélopathies chroniques uniquement. Répartition endémique chez amérindiens et épidémique chez toxicomanes. 4.Transmission Transmission assez difficile car nécessite des contacts répétés +++ :  Sexuelle : c’est une IST plutôt des Hommes vers les Femmes  Sanguine : toxicomanie IV, transfusion produits dérivés du sang  Mère/enfant : allaitement : taux de transmission de 10/20%, fonction de la durée d’allaitement et charge virale maternelle. Allaitement pas forcément proscrit, on va faire en sorte qu’elle ait une charge virale indétectable. 5.Diagnostic très proche  Dépistage des anticorps mais ici pas de test combiné : détection indirecte de 4éme génération.  Confirmation de l’infection : WB par mise en évidence d’anticorps spécifiques  Mesure de la charge provirale sanguine : au moment du cycle de réplication le virus se réplique sous sa forme provirale par division mitotique des CD4 avec l’ADN intégré. L’infection se fait par contact de cellules à cellules et non par des contacts de particules extra-cellulaire. Depuis 2002, on a une 30aine de cas de patients HTLV 1 au CHU. 6.Ce qu’il faut retenir  Les rétrovirus sont très divers, ils se caractérisent par une structure et un mode de réplication commun, ils vont appliquer l’utilisation d’une enzyme particulière : la transcriptase inverse qui en fait des rétrovirus.  Le VIH est à l’origine d’une pandémie de SIDA depuis le début des années 80, cela infecte près de 38 millions de personnes dans le monde  Le dépistage est basé sur la recherche des anticorps VIH-1 et VIH-2 et de l’antigène P24 par test combiné. C’est un élément essentiel dans la lutte contre cette pandémie.  Le dépistage et TTT précoces du VIH vont augmenter considérablement l’espérance de vie du patient et éliminer les risques de transmission. VIS-A-VIS DE L’EXAM : Ca peut par exemple une ordonnance avec des ttt dont il faut retrouver le virus en cause sur 8 points et si par malheur c’est LE cours que vous n’avez pas révisé, il y a des QCM sur l’ensemble des autres cours sur 12 points. Après ce qui est aussi intéressant ce sont les cartes d’identité des virus, reconnaitre via un bilan biologique le virus en question, les ttt, etc… Forme pas définitive ce sont des exemples ! Bon courage à tous pour vos révisons ☺️