Herpesvirus Infections - L3 2024 PDF

LES VIRUS DU GROUPE HERPÈS HERPESVIRIDÆ UFR SMBH – USPN 13/11/2024 Dr Héloïse Delagrèverie Laboratoire de Virologie AVICENNE [email protected] Généralités - Caractéristiques communes 1. Génome 2. Capside 3. Enveloppe...

LES VIRUS DU GROUPE HERPÈS HERPESVIRIDÆ UFR SMBH – USPN 13/11/2024 Dr Héloïse Delagrèverie Laboratoire de Virologie AVICENNE [email protected] Généralités - Caractéristiques communes 1. Génome 2. Capside 3. Enveloppe Virus nu Virus enveloppé ARN ADN ARN ADN Herpesvirus  Herpès : Caractères généraux Structure : Gros virus 150 à 200 nm ADN db linéaire de grande taille 150 à 235 kb : nombreux gènes Capside icosaédrique (162 capsomères) Tégument (=matrice) protéique Enveloppe : dérivée des membranes cellulaires de l’hôte, porte les gp virales transmembranaires  FAMILLE DES HERPESVIRUS : 8 espèces (Human Herpes Virus) Sous-famille Genre Espèce Herpès Simplex Virus 1 – HSV1 Simplexvirus Alphaherpesvirinae Herpès Simplex Virus 2 – HSV2 Varicellovirus Varicelle-Zona Virus – VZV Cytomegalovirus Cytomégalovirus humain – CMV Betaherpesvirinae Herpès virus humain 6 : HHV6-A, HHV6-B Roseolovirus Herpès virus humain 7 – HHV7 Lymphocryptovirus Epstein-Barr Virus – EBV Gammaherpesvirinae Rhadinovirus Herpès virus humain 8 – HHV8 Les différentes infections virales Pouvoir pathogène : Herpesvirus EBV HHV8 Tous herpesvirus  Les Herpesvirus : Physiopathologie Virus ubiquitaires (monde entier), strictement humains Enveloppés donc fragiles = transmission directe interhumaine 1. Primo-infection symptomatique ou asymptomatique et cycle lytique : production massive de virions et lyse cellulaire 2. La réponse immunitaire contrôle la réplication virale : ↘ symptômes 3. Le virus entre dans un état latent : L’expression protéique virale est très limitée Le virus persiste toute la vie : pas d’élimination/de guérison complète 4. Réactivations symptomatiques ou asymptomatiques (= récurrences) : reprise de l’excrétion virale et contagiosité Facteurs déclencheurs : ?, immunodépression, fatigue, AEG, stress, UV, … Potentiel de réactivation = Pouvoir pathogène chez l’immunodéprimé ++++  Séroprévalence Les herpesvirus sont très répandus et le portage est habituellement asymptomatique. Prévalence en population générale en France : >90% >80% 50% 1-5% VZV HSV1 EBV CMV HHV8 HHV6 (HSV2~20%) HHV7  Cycle viral Reconnaissance et attachement à la cellule cible (gp env) Fusion des membranes ou endocytose  entrée de la capside Entrée de l’ADN viral dans le noyau puis persistance Expression des genes viraux en trois phases (ARNpol cell) :  Gènes viraux “très précoces” α protéines activatrices de l’expression de β enzymes virales pour la réplication du  Gènes viraux “précoces” β génome, dont l’ADN polymérase virale** protéines de structure (capside,  Gènes viraux “tardifs” γ glycoprotéines..) pour l’assemblage viral ** l’ADNpol virale est la cible des antiviraux anti-herpèsvirus  Cycle viral Assemblage des capsides dans le noyau (ECP) Bourgeonnement avec enveloppement par les membranes nucléaires/RE et/ou Golgi  libération du virion  LATENCE Primo-infection  invasion des cellules cibles +/- virémie + Réponse immunitaire suffisante Arrêt de la réplication virale : “dormance” = latence Persistance du génome viral dans les cellules infectées A VIE Sous forme circularisée (= épisome) Expression des gènes viraux : absente ou α minime Pas de virions produits Echappement au système immunitaire Nécessité de réactivations Préservation des cellules cibles intermittentes pour infecter de Infection persistante à vie nouveaux hôtes  Localisation de la latence Corps cellulaire des neurones des ganglions sensitifs : HSV ganglion de Gasser pour HSV-1, ganglions sacrés pour HSV-2 Neurotropes Neurones des ganglions sensitifs rachidiens VZV et des paires crâniennes CMV Cellules CD34 de la moelle, monocytes-macrophages, cellules endothéliales HHV-6 Monocytes-macrophages, cellules épithéliales Cellules mononucléees du sang périphériques, Leucotropes HHV-7 cellules épithéliales EBV Lymphocytes B mémoires HHV-8 Lymphocytes B  i Analogue de la guanosine Anti-herpétique ** l’ADNpol virale est la cible des antiviraux anti-herpèsvirus  cellulaire cellulaire Thymidine-kinase virale Effet virostatique Terminateur de chaîne Pas d’effet sur les virus latents  ❶ Herpes Simplex Virus 1 et 2 HSV-1 et HSV-2  Généralités : HSV1/2 Organe cible = oropharynx/appareil génital, et SNC Virus cytopathogène : atteinte dermatologique / neurologique Primo-infection : asymptomatique /…/ vésicules+++ Latence dans les corps cellulaires des neurones sensitifs : ganglion de Gasser/ganglions sacrés Réactivation à partir des neurones infectés par l’immunodépression, le stresse, les UV, froid… : herpès+++  excrétion de particules virales +/- symptômes dans le territoire d’innervation correspondant au ganglion sensitif Physiopathologie  Epidémiologie Transmission : salive, sécrétions génitales – et bien sûr liquide de lésion cutanée (vésicule) Personnes à risque de primo-infection herpétique : – Jeune enfant non encore contaminé – Personnes actives sexuellement (herpès génital) – Tous les immunodéprimés non encore contaminés Contrôle/Prévention : pas de vaccins  Gingivostomatite à HSV-1 Environ 10% des primo-infections orales à HSV (enfants ++)  Récurrence d’herpès labial à HSV-1 Vésicules de petite taille, très douloureuses, ensuite érosives À la jonction entre peau et muqueuse labiale Récurrence HSV-1 labiale extensive chez l’immunodéprimé Récurrences plus fréquentes, plus étendues, résistance au traitement…  Herpès génital/anal HSV-2 majoritaire mais HSV-1 ↗ Primo-infection – Asymptomatique 2/3 des cas – Picotements, démangeaisons, brûlures – Vésicules ulcérations douloureuses Gland, prépuce, testicules Vulve, vagin, col utérin Fesses, cuisses, Anus – Possibles : Fièvre, Dysurie, Méningite à liquide clair (HSV-2++) Récurrences : vésicules/érosions très douloureuses, récurrentes  Méningoencéphalite aiguë HSV-1 Atteinte virale directe + réaction inflammatoire avec destruction des neurones et de la glie - HSV Le + fréquent… mais très rare ! 100/an  Y PENSER Encéphalites virales Urgence vitale - VZV Le ++ souvent c’est une récurrence - CMV - Arboviroses (TBE, WNV) - Rage -…  Penser à HSV-1 devant toute encéphalite à liquide clair à tout âge Encéphalite aiguë nécrosante à HSV-1  Diagnostic Seul le diagnostic direct est significatif – Détection directe du génome HSV par PCR HSV-1 / HSV-2 – Diagnostic indirect : IgM herpès ne se fait plus en France Prélèvement : lésions cutanées, LCR… Diagnostic indirect : sérologie IgG (doute femme enceinte?)  ❷ Varicelle-Zona Virus VZV  VZV Virus de la Varicelle et du Zona Un virus, deux « maladies » : la varicelle et le zona Varicelle de l’enfant Varicelle de l’adulte Complications chez l’immunodéprimé Transmission materno-foetale rare mais grave  Généralités : VZV Virus de la Varicelle et du Zona Organe cible = peau, muqueuses, SNC Virus cytopathogène : atteinte dermato / neuro Primo-infection = varicelle Latence dans les corps cellulaires des neurones sensitifs: ganglions sensitifs paravertébraux, sacrés, Gasser Réactivation : récurrence cutanée = zona  excrétion de particules virales et symptômes dans le territoire d’innervation correspondant au ganglion correspondant  Vésicules douloureuses dans le territoire unilatéral du ganglion concerné par la réactivation  Epidémiologie Transmission : salive, gouttelettes respiratoires+++, contact avec liquide de lésion cutanée (vésicule) Récurrences si âgé / immunodéprimé – Zona – Peut être récidivant/persistant Personnes à risque : – Fœtus/Nouveau-né (varicelle) – Femme enceinte n’ayant pas eu la varicelle (varicelle) – Adulte : risque de pneumonie varicelleuse (varicelle) – Sujet > 50ans (zona) – Immunodéprimé (zona) Contrôle/Prévention : vaccin, isolement des varicelles Réplication lymphoïde Histoire naturelle : varicelle Réplication rate, foie Anticorps Séroconversion locale Contage muqueux Fièvre pharyngé Adapté de Dr V GALLOT, hôp A.Béclère 2021  Primo-infection VZV: Varicelle La plus bénigne mais la plus contagieuse des maladies éruptives de l’enfant Début typique : tête et cuir chevelu Fébricule Extension très rapide corps entier Prurigineux Plusieurs poussées => juxtaposition d'éléments d'âge différent : coexistence de macules, papules, vésicules, croutes Pays tempérés : >90% de séroprévalence à l’adolescence. Immunité durable. Récurrence VZV = Zona (Zoster) Zona : 30% des porteurs du VZV Incidence augmente avec l’âge > 50 ans, et l’immunosuppression surtout cellulaire Complications : douleur+++ neuralgie pouvant durer de quelques semaines à plusieurs années dans le territoire de l’éruption zona  Diagnostic Varicelle / Zona aigu : diagnostic clinique+++ Diagnostic direct : PCR si lésions douteuses, LCR, inf disséminée Diagnostic indirect : sérologie IgG (recherche d’immunité chez personne exposée ou à risque sans ATCD connu) : - Contage chez l’immunodéprimé - Désir de grossesse / Contage chez la femme enceinte - Personnel de santé  Traitement Varicelle bénigne : symptomatique Antiviraux : aciclovir (formes sévères) Sérothérapie prophylactique : IgG anti-Varicelle dans les jours suivant le contage si situation à risque Prévention Vaccin vivant atténué (CI grossesse) Contagiosité jusqu’à la chute des croûtes Eviction/vaccination dans l’entourage des sujets à risque  ❸ Epstein-Barr virus EBV  EBV Virus d’Epstein-Barr Lymphome de Burkitt Cause infectieuse ? Vecteur ?  EBV V C  Epidémiologie EBV Transmission : salive+++ (kissing disease) / greffe organe, CSH Séroprévalence : >95% : Endémie ubiquitaire mondiale Primo-infection : asymptomatique+++ / mononucléose Caractéristique majeure : infection des lymphocytes B, capable de les immortaliser et d’induire leur prolifération Complication : lymphome malin B Immunocompétent Primo-infection Phase de persistance virale Infections Carcinome nasopharyngé inapparentes Lymphome de Burkitt +++ Réactivations Maladie de Hodgkin inapparentes Lymphomes à cellules T Mononucléose +++ Carcinome gastrique infectieuse Carcinome pulmonaire + rare Infection transformante Immunodéprimé Syndrome de Purtilo Leucoplasie Lymphome de Burkitt orale Lymphomes à grandes cellules rare chevelue Lymphomes immunoblastiques Prévalence 1/ 1Million (VIH) Lymphomes cérébraux (X-linked lymphoproliferative Maladie de Hodgkin syndrome) rare Primo-infection Phase de persistance virale Physiopathologie infection EBV Importance de la réponse immunitaire cellulaire  La mononucléose infectieuse (MNI) Fièvre Angine Adénopathies Asthénie Incubation Pays du Sud : Enfants rapidement séropositifs EBV ~30 jours Pays occidentaux : jeune adulte dans 50% des cas « Maladie du baiser » Angine fébrile, adénopathies, asthénie Complications : Encéphalite, Détresse respiratoire Rupture de rate… Eruption cutanée à la prise d’amoxicilline Syndrome mononucléosique (nb Lympho > Nb PNN) Prolifération T CD8+  MNI Diagnostic différentiel important : pharyngite à Strepto A – Si ttt Amoxicilline contre angine bactérienne sur une angine EBV : => éruption morbilliforme dans 95% des cas : grandes macules roses ou rouges séparées par des intervalles de peau saine Diagnostic différentiel du Syndrome mononucléosique : – CMV, HHV6, HIV, toxoplasmose (séro EBVIgM- et CV EBV-) Diagnostic différentiel AEG fébrile polyADP : LA  Diagnostic : infection EBV VCA = Viral Capsid Antigen EBNA = EBV Nuclear Antigen IgG anti-EBNA : apparition très lente (en 2 à 3 mois) IgM+ et EBNA- = primoinfection IgM IgG IgG Interprétation VCA VCA EBNA Séronégatif - - - Primo-infection + + - Infection ancienne - + + Carcinome du nasopharynx - + + Lymphome de Burkitt - + +  Suivi biologique Sérologie : diagnostic MNI / détermination du statut Détection directe de l’ADN EBV par PCR – Sang / LCR – Dans quels cas ?  Recherche de complication chez l’immunodéprimé : – Greffés et transplantés (dépistage PTLD) – Lymphomes à EBV  Traitement Pas d’antiviraux anti-EBV MNI : symptomatique Lymphomes B : anti-CD20 déplétant (rituximab) ; chimio/radio Prévention Non réalisable : prévalence élevée + excrétion asymptomatique Compatibilité EBV en greffe : quand c’est possible !  ❹ Cytomégalovirus CMV  Epidémiologie Virus ubiquitaire – 50% de séropositifs CMV en Europe – Gradient Sud>>Nord Clinique : asymptomatique chez l’immunocompétent / grave à mortel chez l’immunodéprimé et le nné Age d’acquisition du CMV – 2 pics : avant 3 ans et à l’adolescence – Et : adulte en contact avec jeunes enfants !!  CMV Transmission interhumaine oropharyngée ou génitale Liquides biologiques contaminants : salive, urine, larmes, génital, sang… + greffes Cellules cibles : cellules endothéliales, monocytes-macrophages  tous les organes contiennent du CMV mis en latence Le contrôle immunitaire naturel est très puissant Primo-infection et récurrences : – asymptomatique chez immunocompétent – Mais gravissime chez les patients très immunodéprimés : réactivations possibles dans presque tous les organes Greffe récente avec forte immunodépression Infection VIH très avancée avec CD4 effondrés  Physiopathologie de l’infection à CMV PRIMO-INFECTION Transfusion (évitée par filtration des PSL) Allogreffe Dissémination aux organes cibles Virémie Transmission aéropharyngée, (dont Tissus glandulaires) sexuelle, mère-enfant (congénitale ou périnatale) REINFECTION Par un autre type de CMV Excrétion virale : larmes Sang, greffon salive urines sperme REACTIVATION sécrétions cervicales LATENCE Stimulation immunitaire, Monocytes / macrophages immunodépression cellulaire  Infection à CMV chez les receveurs de greffe Si réplication CMV suite à la perte du contrôle immunitaire : Maladie à CMV : signes généraux (fièvre, cytopénies sanguines) + localisation d’organe Hépatite Colite Encéphalite Myocardite Pneumonie Néphropathie ….. Augmente l’immunodépression => Autres infections opportunistes Favorise les lymphomes EBV-induits Possible dysfonction du greffon : => rejet aigu => athérosclérose rejet => bronchiolite oblitérante chronique  Infection à CMV au cours du SIDA Stade avancé d’immunodépression : rétinite => cécité  Tube digestif => ulcérations (colon ++, œsophage…)  Hépatite  SNC => Neuropathies périphériques, Myélites, Encéphalites…  Physiopathologie de la transmission materno-foetale 0,5 à 1% des nouveaux-nés en Frances sont infectés par le CMV Virémie Placentite Passage à travers le placenta Sang maternel Contamination du fœtus par voie sanguine Réplication chez le fœtus MIC ASYMPTO Décès ou +++ Surdité ; retard séquelles 10% 80% 10%  CMV : Dépistage ? En 2024 le dépistage CMV systématique des femmes enceintes n’est pas recommandé car : inconnues sur l’histoire naturelle de la maladie, absence de traitement préventif ou curatif, risques de sur-diagnostic Recommandation de mesures d’hygiènes universelles pour les femmes enceintes et leur conjoint : – Limiter le contact avec les urines, la salive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 ans Dépistage du nouveau-né à la naissance si suspicion de CMV Surveillance de l’audition et du développement psycho-moteur durant plusieurs années  Prévention Pas de vaccin anti CMV Réduire l’exposition : – Déleucocytation des produits sanguins EFS >1998 – Compatibilisation des greffes si possible – Mesures d’hygiène pour la femme enceinte Antiviraux en post-greffe  Traitement d’une infection à CMV GANCICLOVIR  Traitement curatif VALGANCICLOVIR  Traitement préventif Analogue de guanosine Inhibiteur de l’ADN-polymérase virale  ❺ HHV-6 HHV-7  HHV-6 Transmission : salive, sang Leucotropes (LT), neurotrope et hépatotrope Endémie ubiquitaire > 90 % séropositivité à l’âge adulte Primo-infection : exanthème subit bénin du nourrisson, convulsions fébriles Récurrences asymptomatiques chez l’immunocompétent Chez ID : virémie avec hépatite, encéphalite et/ou PNP Diagnostic biologique : sérologie, PCR HHV6  HHV-6 Roséole: Exanthème subit 6e maladie de l’enfant Primo infection chez l’enfant (< 1 an) – Généralement asymptomatique – Forme symptomatique : Fièvre subite très élevée isolée (40°) durant 3 jours Puis rash cutané : Roséole de qq h à qq jours Syndrome mononucléosique possible, ganglions Convulsions hyperthermiques ou Méningo-encéphalite possibles  HHV-7 Ubiquitaire Acquisition dans la petite enfance par voie oro-pharyngée (salivaire, gouttelettes) Asymptomatique ou fièvre éruptive banale fugace Pas de pathogénicité Pas de tests de diagnostic !  ❻ HHV-8  HHV-8 Transmission : – Salive – Sécrétions sexuelles – Transplantation organe Endémie : – 2 % France, 40-60% Afrique (acquisition dans l’enfance) Cible : Réplication dans lymphocytes B, endothélium, épithélium Latence : lymphocytes B Diagnostic biologique : – Sérologie : contact avec HHV-8 (= acquisition et portage latent) – PCR HHV-8 (biopsie, sang) : infection active (niveau de CV associé à la complication clinique)  Pathologie HHV8 Pathogène opportuniste de l’immunodéprimé Infection transformante -> Tumeurs HHV8+ Gène viral analogue de l’IL-6 : vIL-6 Primo-infection ?? Asymptomatique Sarcome de Kaposi : tumeur endothéliale HHV8+. Forme endémique (Afrique) et forme opportuniste de l’immunodéprimé Hémopathies rares LyB HHV8+ : – Maladie de Castelman ganglionnaire – Lymphome B des séreuses (péritoine, plèvre, péricarde)  Sarcome de Kaposi Présentation dermatologique +++ Peau et muqueuses Parfois des localisations viscérales (tube digestif, arbre bronchique, ganglions) Evolution subaiguë sur plusieurs mois/années Traiter la cause de l’immunodépression+++  CONCLUSIONS Herpèsvirus Virus ubiquitaires à transmission interhumaine directe Infection à vie Phases de latence / récurrences Asymptomatique ou bénin chez l’immunocompétent Pathogène opportuniste chez l’immunodéprimé Surveillance particulière des greffés, du VIH Risques spécifiques chez le foetus et le nné Immunodépression ? TMF : transmission materno-fœtale ; PI : Primo-infection ; RI : RéInfection ; MIC : maladie des inclusions cytomégaliques ; APZ : algies post-zostériennes  Définitions Infection : – présence de virus dans l’organisme sous forme latente ou active Excrétion : – présence de virions infectieux dans un liquide biologique Infection dite « active » (infection avec multiplication virale active) : – présence de virions dans le sang périphérique ou les tissus (primo-infection / réactivation), à rechercher par PCR sur le prélèvement Primo-infection : – premier contact avec le virus, qui mène à la séroconversion (apparition d’IgG) Latence (virus sans multiplication active) : – présence de virus (de génome) non réplicatif limitée à certains sites Réinfection/Surinfection : – infection par une souche virale différente Réactivation : – infection active par la souche initiale survenant après une période de latence