Patología Cervical: Un Análisis Detallamiento PDF

ácido a diferencia del pH alcalino del endocérvix, flora micro- biana, traumatismo durante las relaciones sexuales, etc.), por lo El cuello uterino es un sector del aparato genital femenino rico...

ácido a diferencia del pH alcalino del endocérvix, flora micro- biana, traumatismo durante las relaciones sexuales, etc.), por lo El cuello uterino es un sector del aparato genital femenino rico que secundariamente se inflama. La mayoría de los ectropiones en patología, pues se halla expuesto a gran número de agre- tienen un grado variable de inflamación agregada, constituyendo siones de distinta índole, ya sean traumatismos de carácter una ectropionitis. La mucosa endocervical evertida e inflamada obstétrico, procesos inflamatorios, infecciones, y está someti- aparece como una zona rojiza periorificial. ológicamente do a las cambiantes influencias hormonales dependientes del se observan vasos dilatados, edema e infiltración linfoplasmo- ciclo ovárico. citaria del corion. Las glándulas se presentan dilatadas y con hipersecreción mucosa. La superficie del ectropión adopta con frecuencia una disposición papilar revestida por epitelio cilíndrico mucíparo. En el ectropión se produce generalmente una metaplasia pavimentosa, que trata de ir cubriendo de manera progresiva la mucosa cilíndrica. De este modo se observan histológicamente, Las condiciones inflamatorias del cuello uterino reciben la sobre la ectropionitis, distintas etapas de la metaplasia pavimen- denominación genérica de “cervicitis aunque este término tosa, cuya expresión colposcópica son los variados aspectos de engloba distintos procesos, con causas y tratamientos diferentes la zona de transformación, según se verá más adelante. en cada caso. Es la erosión de la mucosa exocervical con pérdida del epite- Es la forma más frecuente de inflamación del cuello uterino; lio pavimentoso; el corion queda desnudo y luego se cubre tanto es así que la sufren la mayoría de las mujeres en algún con un revestimiento granulomatoso. momento de su vida. Por un mecanismo fisiológico se produce el ectropión o eversión de la mucosa endocervical, la que viene a quedar anatómicamente en situación exocervical. El término “verdadera” indica la diferencia con el ectropión, el cual era denominado antiguamente “seudoerosión” por el aspecto erosivo de la superficie a simple vista. Algunos autores La mucosa endocervical cilíndrica evertida se encuentra así en establecen una diferencia entre los términos “erosión” y “ul- el medio vaginal, el cual le es inhóspito por distintas causas (pH ceración”. La “erosión” sería una exulceración superficial en la booksmedicos.org  702 PARTE X | PATOLOGÍA UTERINA cual no se desprendería por completo el epitelio pavimentoso, minados “adenomas endocervicales”, aunque probablemente no sino sus capas superficiales e intermedias, quedando restos de se trate de verdaderos blastomas, es decir “adenomas”, sino de la capa basal. Es lo que se produce en una exocervicitis intensa hiperplasias focales de la mucosa, de origen inflamatorio o por en la que, por edema e infiltración leucocitaria del epitelio, las estímulos hormonales, que llegan a tomar una forma polipoidea células se van desprendiendo entre sí y hay una exagerada exfo- y un aspecto seudotumoral. Por esta razón, algunos autores liación hasta niveles profundos del epitelio. En la “ulceracién’, en consideran más correcto denominarlos “pólipos adenomatosos” cambio, se pierde todo el epitelio e incluso hay también pérdida o bien “pólipos fibroadenomatosos”, en el caso que tengan un de sustancia superficial del corion, que se cubre con un tejido de abundante componente conectivo. granulación. La ulceración reconoce generalmente una causa Macroscópicamente se presentan como formaciones poli- traumática, y un ejemplo es la denominada “úlcera de decúbito” poides de superficie lisa, de color rosado o rojizo, implantadas en los prolapsos con histerocele. a cualquier altura del conducto endocervical. Su tamaño es va- riable, desde pequeñas formaciones milimétricas hasta pólipos voluminosos de varios centímetros de largo. Pueden ser únicos Cervicocolpitis o múltiples. Al corte, estos pólipos son sólidos, de consistencia La mucosa exocervical, como extensión anatómica e histoló- firme y elástica, aunque con frecuencia se observan pequeñas gica de la mucosa vaginal, en cuyo medio se encuentra, es afec- cavidades quísticas correspondientes a glándulas dilatadas que tada juntamente con esta por los mismos agentes microbianos, contienen moco. parasitarios o virales, constituyendo una cervicocolpitis. Microscópicamente los pólipos están constituidos por glándu- Las características clínicas e histológicas son las propias de las endocervicales ramificadas, revestidas por un epitelio cilín- cada forma etiológica, lo mismo que su tratamiento. drico muciparo, separadas por un estroma conectivo variable en cantidad; con frecuencia, las glándulas presentan cavidades quísticas en las que se acumulan moco y leucocitos. A veces el Tuberculosis pólipo es multiquístico. El cuello uterino es una localización infrecuente de la tuber- Dada la ubicación y la movilidad de los pólipos, resulta fre- culosis genital. Por lo general se producen lesiones ulcerosas, cuente la inflamación de su estroma, el cual presenta entonces vasos dilatados e infiltración linfoplasmocitaria, especialmente que macroscópica y colposcópicamente pueden ser confundidas con un carcinoma. Desde el punto de vista histológico, hay un en el extremo distal; este también puede ulcerarse y cubrirse con un revestimiento granulomatoso. En los pólipos endocervicales tejido de granulación tuberculoide con abundantes folículos de es común, a causa de su irritación, la metaplasia pavimentosa, Kóster, zonas de necrosis caseosa, y se observa una hiperplasia reaccional acentuada del epitelio pavimentoso, que puede ad- tanto de la superficie como dentro de las glándulas. El pólipo epidermizado tiene una superficie blanquecina quirir un aspecto seudoepiteliomatoso. cubierta por un epitelio pavimentoso y ocasionalmente ofrece una imagen colposcópica de mosaico, por un mecanismo similar Sífilis al del “mosaico de sustitución”, como consecuencia de la meta- plasia pavimentosa en la zona de trasformación del ectropión. El cuello uterino puede ser asiento de un chancro sifilítico, el Durante el embarazo el estroma de un pólipo endocervical pre- cual se presenta como una lesión ulcerosa, con frecuencia alejada existente sufre, con frecuencia, una transformación deciduoide del orificio externo y que a veces se extiende hacia los fondos de del estroma. saco. Es importante recordar esta posibilidad, pues la lesión sería La transformación maligna de los pólipos endocervicales, tanto confundida clínica y colposcópicamente con un carcinoma. hacia un carcinoma como hacia un sarcoma, es excepcional. Además del tipo adenomatoso o fibroadenomatoso, que es por mucho el más frecuente, hay también pólipos de estructura TUMORES BENIGNOS angiomatosa, miomatosa, granulomatosa, etc., y aun puede ha- ber carcinomas que adopten una forma polipoide, lo cual hace obligatorio el examen histológico sistemático de cualquier pólipo Pólipos endocervicales extirpado para certificar su naturaleza. Los pólipos endocervicales pueden ser asintomáticos y des- Na Los tumores benignos más frecuentes del cuello uterino son cubrirse en un examen de rutina; sin embargo, suelen producir los pólipos endocervicales. La denominación de “pólipo” se hemorragias que motivan la consulta de la paciente. En otros aplica a un tipo de crecimiento que constituye una formación casos, sobre todo cuando tienen un componente inflamatorio redondeada y de superficie lisa implantada mediante un pedícu- agregado, es frecuente que produzcan flujo. lo, y que tiene distintas estructuras microscópicas. Al examen con el espéculo, los pólipos endocervicales se presentan habitualmente asomando en forma de “badajo de campana” (fig. 33-1) por el orificio externo del cuello, aunque los La forma histológica más frecuente es la que corresponde a pólipos de implantación alta, que no llegan por elongación de su una proliferación adenomatosa de las glándulas endocervicales, pedículo hasta el orificio externo, pasan inadvertidos. rodeada por un estroma conectivo por el cual transcurren vasos Los principales diagnósticos diferenciales deben hacerse con que se ramifican a partir del pedículo del pólipo. Son los deno- un prolapso de la decidua, con un mioma submucoso y con un booksmedicos.ora  CAPÍTULO33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 703 Macroscópica y colposcópicamente se presentan como una formación de color blanquecino, en general pequeña. Si son voluminosos, pueden observarse zonas de necrosis en su extremo libre. Microscópicamente corresponden a una proliferación pa- pilomatosa, por lo general con acantosis y estroma conectivo vascular en forma de delgadas ramificaciones digitiformes. El epitelio habitualmente es glucogénico, pero puede ser aglu- cogénico y presentar queratinización superficial. Suelen ser asintomáticos y se descubren en el examen con el espéculo, aun cuando pueden producir hemorragias o flujo por inflamación o infección bacteriana agregada. El tratamiento es la extirpación; en lesiones muy pequeñas se puede practicar electrocoagulación, pero ello tiene el inconveniente de destruir la lesión e impedir su examen histológico. FIG. 33-1. Pólipo en"badajo de campana". Miomas Los leiomiomas son los tumores benignos mesenquimáticos carcinoma que toma aspecto polipoide. El prolapso de la decidua más frecuentes del cuello, aunque mucho menos que los del consiste en una protrusión de esta, a causa del edema del estro- cuerpo uterino, a los cuales pueden asociarse. ma, que se insinúa en el conducto endocervical y se va elongando hasta llegar a sobresalir por el orificio externo del cuello, ofre- ciendo un aspecto polipoide. Es frecuente en la primera mitad Las características macroscópicas y microscópicas son si- del embarazo e histológicamente está constituido por un tejido decidual, por lo común con zonas de necrosis y hemorragia en milares a las de los miomas corporales y se originan en la capa su extremo distal. El diagnóstico es histológico y se diferencia de fibromuscular del cuello. Los trastornos y síntomas que producen un pólipo endocervical con transformación decidual del estroma dependen de su localización. Los miomas cervicales submucosos por la estructura endometrial y no endocervical de las glándulas, crecen proyectándose hacia el conducto endocervical y pueden rodeadas por el estroma decidual. Es un diagnóstico importante llegar a pediculizarse y salir por el orificio externo del cuello, al de recordar, pues una tracción excesiva de esta lesión polipoide cual dilatan, constituyendo un mioma nascens, en forma similar a los corporales. La superficie presenta a menudo ulceraciones puede llegar a producir el aborto. El mioma submucoso polipoide tiene habitualmente mayor y esfacelo. Estos miomas permiten, en algunos casos, un tra- consistencia y un pedículo más amplio y más firme. tamiento conservador, que consiste en la miomectomía por El carcinoma que toma una forma polipoide se diagnostica sección del pedículo. por el examen histológico. En los miomas cervicales intramurales, el crecimiento se de- sarrolla en el espesor de la capa fibromuscular, con elongación Es importante considerar que, en las pacientes en quienes por su edad existe la posibilidad de un carcinoma del endo- y deformación del conducto endocervical. Los síntomas que producen son, sobre todo, de compre- metrio, el médico no debe limitarse a atribuir exclusivamente las metrorragias al pólipo endocervical que se presenta sión de los órganos vecinos; cuando son muy voluminosos y como causa obvia, sino que la extirpación del pólipo debe su crecimiento es lateral, pueden llegar a tener un desarrollo intraligamentario. ser seguida por la evaluación ecográfica, histeroscopia con biopsia y eventual raspado fraccionado del endocérvix y del El tratamiento de los miomas cervicales, excepto en aquellos endometrio para descartar la presencia de un carcinoma casos de miomas submucosos pequeños y con un pedículo del- oculto tras el pólipo. gado que permita su ectomía, es la histerectomía; la intervención resulta en algunos casos dificultosa por la ubicación profunda en la pelvis. Papilomas e Son tumores benignos formados por una proliferación papilo- Otros tumores benignos matosa del epitelio pavimentoso. Se observan en el exocérvix En el cuello pueden desarrollarse otros tumores benignos, y deben distinguirse los verdaderos papilomas, de carácter tanto epiteliales (adenomas mesonéfricos, formados a partir de blastomatoso benigno, de los condilomas, que son crecimien- restos del conducto mesonéfrico) como mesenquimáticos (an- tos de origen viral. giomas, fibromas, etc.), pero su observación es excepcional. booksmedicos.org  704 PARTEX | PATOLOGÍA UTERINA ROL DEL PAPILOMAVIRUS HUMANO EN LA La Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) categorizó en 1995 los HPV tipos 16 y 18 como car- PATOLOGÍA DEL TRACTO GENITAL INFERIOR cinogénicos para los seres humanos y los tipos 31 y 33 como probablemente carcinogénicos. Actualmente, los distintos tipos © La acción del papilomavirus humano (HPV) sobre la epider- virales pueden ser divididos en dos grupos de relevancia: mis y las mucosas es conocida desde tiempos antiguos; se manifiesta por la producción de proliferaciones exofíticas, * Bajo riesgo oncogénico: como los 6,11, 30, 42, 43 y 44, fre- papilomatosas y verrugosas conocidas como condilomas cuentemente hallados en las lesiones intraepiteliales (LIE) de acuminados. bajo grado de malignidad y raramente en el cáncer invasor. * Alto riesgo oncogénico: como los 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68, hallados en las LIE de alto grado y La identificación de los condilomas no acuminados (con- en el cáncer invasor. dilomas planos, infección subclínica) es más reciente. En la década de 1970 dos grupos de trabajo, en Canadá y en Finlandia, demostraron que algunas alteraciones citológicas clasificadas Historia natural de la infección por HPV como displasia leve estaban relacionadas con infecciones virales La infección cervical por HPV generalmente se asocia con subclínicas del cuello uterino. una respuesta inmunitaria que logra el clearance viral en el Se observó, además, un claro incremento en la prevalencia término de 12 a 18 meses. En estos casos puede manifestarse de esta afección en la población sexualmente activa menor con resultados citológicos anormales o lesiones intraepiteliales de 30 años, y el condiloma acuminado pasó a ser la infección de bajo grado. En la minoría de los casos, la infección resulta de transmisión sexual (ITS) más prevalente en los Estados Uni- persistente y aparece la progresión a lesiones de alto grado y dos. Adicionalmente se postuló un papel del HPV en el modelo eventualmente al carcinoma invasor. del cáncer de cuello uterino como enfermedad asociada a la actividad sexual. Inicialmente fue difícil encontrar evidencias adecuadas de Transmisión este papel etiológico del HPV, por inconsistencias en los estudios La vía clásica de contagio es la sexual y los sitios más frecuentes epidemiológicos y por la importante variabilidad de la detección de infección son aquellos susceptibles a microtraumatismos del ADN del HPV por técnicas de hibridización, que llegaron a durante la relación sexual, como el introito, el área perianal y las arrojar resultados tan dispares como 15 a 92%. mucosas anal, vaginal y cervical. Los viriones pierden su envol- El advenimiento de las técnicas de reacción en cadena tura proteica y el genoma viral llega al núcleo de la célula y se de la polimerasa (PCR) incrementó de manera significativa establece en forma episomal. la sensibilidad para la detección del ADN del HPV y como consecuencia surgieron los estudios moleculares que evi- denciaron el papel central del HPV en la carcinogénesis del cuello uterino. Los condilomas externos anogenitales pueden transmitirse El HPV pertenece a la familia de los Papovavirus; es un virus por autoinoculación o heteroinoculación de ADN de HPV, desde ADN de 55 nanómetros de diámetro, de estructura icosaédrica, verrugas de piel y desde verrugas genitales durante el parto. con una cápside compuesta por 72 capsómeros. La cápside tiene Por último, la transmisión por fómites, tales como guantes un antígeno estructural específico de género. quirúrgicos, pinzas de biopsia, crioprobes, ropa interior, humo Los diferentes tipos virales, actualmente más de 100 conoci- de generadores eléctricos o del láser CO,, que contienen ADN dos, son definidos según el porcentaje de homología en la se- viral, podría ser factible, si bien no existe la certeza de su capaci- cuencia de polinucleótidos del ADN. Aproximadamente 40 tipos dad infectante. A pesar de la existencia de otras posibles vías, la comprometen especialmente el epitelio anogenital de la mujer. principal transmisión del HPV ocurre en las relaciones sexuales. Infecta las células epiteliales de la piel y las mucosas, produciendo una proliferación epitelial local en el sitio de la infección. A nivel Patogenia del tracto genital inferior (TGI), la infección frecuentemente es El HPV penetra enlas células huésped del estrato basal del epi- multicéntrica, en forma sincrónica o metacrónica, y en ocasiones telio expuesto a través de áreas de microtraumatismos; luego los producida por más de un tipo viral. viriones pierden su envoltura proteica y el genoma viral ingresa Se acepta que la infección por HPV de alto riesgo es un ele- en el núcleo de la célula donde se establece en forma episomal. El mento necesario más no suficiente para el desarrollo del cáncer virus se replica en los núcleos de las células basales desde donde de cuello uterino. El riesgo relativo que confiere la infección otras áreas de epitelio pueden ser colonizadas por la infección. persistente por este virus se ha valorado entre 50 y 410, valores El tiempo de incubación varía entre 6 semanas y 9 meses. que posiblemente sean una de las más fuertes asociaciones de- La infección por HPV en el tracto genital femenino usualmente tectadas hasta el momento en epidemiología oncológica. Esta se puede presentar como: importante relación se ha visto confirmada con la determinación de la presencia de ADN de HPV mediante técnica de PCR en el * Infección clínica: visible a simple vista como las clásicas 99,7% de los tumores estudiados. proliferaciones papilomatosas denominadas condilomas booksmedicos.org  CAPÍTULO33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 705 acuminados, de frecuente localización en la piel y mucosa Alta paridad vulvar y menos frecuentemente en vagina y cuello uterino. Bajo nivel socioeconómico * Infección subclínica (condiloma viral plano): no visible a Tabaquismo simple vista y detectada por la citología y/o la colposco- Infecciones de transmisión sexual como sífilis, gonorrea, pia. La infección subclínica difiere de la clínica solo a nivel tricomoniasis, clamidia, herpes genital macroscópico. Factores inmunológicos o inmunosupresión: las neoplasias intraepiteliales y el cáncer invasor son más comunes en mu- La infección subclínica es la más prevalente en el cuello jeres inmunosuprimidas uterino y constituye un hallazgo casual en un control citocol- poscópico de rutina, ya que en la gran mayoría de los casos es Estos factores actúan en interacción sobre un área histoló- asintomática. Por lo tanto, el manejo diagnóstico y terapéutico gica susceptible a cambios carcinogénicos, como es la zona de las lesiones cervicales asociadas al HPV no difiere de la de transformación o zona de lucha epitelial (unión del epitelio metodología utilizada en el diagnóstico y tratamiento de las pavimentoso y cilíndrico), siendo los desencadenantes de la LIE del cuello uterino. transformación preneoplásica y neoplásica del cuello uterino. Existe un largo período entre la infección inicial y su eventual transformación maligna. Es muy frecuente la regresión espontá- nea de las lesiones y es muy poco probable que la infección por Estrategias para la prevención del cáncer HPV baste por sí sola para provocar un cáncer en un huésped de cuello uterino inmunocompetente. La progresión hacia la malignidad generalmente requiere la Durante los últimos cincuenta años, la estrategia para la re- interacción de diversos factores, a saber: ih ducción de la incidencia y mortalidad del cáncer de cuello uterino (CC) en el mundo se centró en la pesquisa de las le- * El tipo viral involucrado siones intraepiteliales por medio de la citología cervicovaginal La integración del ADN viral en el ADN de la célula (Papanicolaou). huésped El sitio donde el ADN viral se integra a la estructura cromosómica A pesar del inobjetable aporte de esta estrategia, al evaluar la La posible predisposición genética técnica de Papanicolaou en un metanálisis reciente, se evidenció Los mecanismos inmunológicos del huésped, que podrían que la sensibilidad promedio para la detección de lesiones intrae- modificar el curso de la infección piteliales cervicales o carcinomas invasores fue del 51%, con una El efecto sinérgico del virus con otros cofactores carcinogéni- especificidad del 98%. Adicionalmente y como ya se mencionó, cos como: tabaco, infecciones virales o microbianas, radiación, la aplicación de esta estrategia bajo las especiales circunstancias factores nutricionales, citocinas, etcétera. en la Argentina no ha demostrado reducir la mortalidad por cáncer de cuello en las últimas cinco décadas. El mecanismo responsable de la carcinogénesis está media- Definido el papel indispensable que desempeña la infección do por la expresión de dos oncogenes, E6 y E7. El primero de persistente con HPV de alto riesgo en la génesis del cáncer de ellos altera la proteína p53, con lo cual se pierde la capacidad cuello, surge como opción la prevención primaria para evitar la de reparación del ADN y el ingreso en apoptosis. El segundo infección por el agente etiológico. Al considerar que la mayoría de ellos, E7, interactúa con el gen del retinoblastoma (Rb) de las infecciones por HPV se adquieren en los dos primeros causando una proliferación celular descontrolada. La combi- años de actividad sexual, resulta evidente que la población para nación de sus efectos lleva a que la célula no pueda reparar su vacunar como política de salud pública sería idealmente el grupo material genético, sea susceptible a mutaciones adicionales y de mujeres que no han iniciado su vida sexual. ante este fracaso no pueda iniciar la cascada de eventos que la debería llevar a la muerte celular programada. Prevención secundaria Epidemiología La mayoría de los casos de cáncer cervical se presentan en los países subdesarrollados, donde no se cuenta con programas El cáncer escamoso de cuello uterino y sus precursores han organizados de pesquisa. La prevención de esta enfermedad sido ampliamente investigados en lo referente a su epidemiología mediante la aplicación sistemática de la prueba de Papanico- y etiología. laou a la población en riesgo ha demostrado resultados tan Un gran número de factores epidemiológicos parecen contri- contundentes como la disminución de la incidencia a 7-9 ca- buir al desarrollo de esta neoplasia. Estos han sido identificados 505/100 000 mujeres/año. consecutivamente con un papel importante en diferentes perío- dos; los más reconocidos son: * Inicio temprano de la actividad sexual Generalmente, las pacientes con cáncer de cuello uterino son * Elevado número de parejas sexuales aquellas que no fueron sometidas a la pesquisa citológica o la realizaron con poca frecuencia. Sin embargo, existe un porcen- booksmedicos.org  706 PARTEX | PATOLOGÍA UTERINA taje no despreciable de pacientes (que llega al 40%) a las que se * Morbilidad asociada con los tratamientos de la lesión histo- les diagnosticó CC a pesar de participar en los programas de lógica ya instaurada. cribado (screening). De ellas la mayoría presentaban estudios * Recurrencias de la lesión relacionada con el HPV a pesar de falsos negativos y otras el diagnóstico de adenocarcinomas o su tratamiento. carcinomas adenoescamosos, los cuales presentan una mayor dificultad para su detección. Hoy se acepta que la estrategia de Prevención primaria prevención con Papanicolaou no podrá llevar a cero la incidencia de CC y que el mejor resultado que se podría lograr sería de Con la aparición de las vacunas contra el HPV aparece una he- aproximadamente 2-3/100 000. a rramienta de prevención primaria que, ante el conocimiento Por otro lado, los resultados falsos positivos de la prueba de actual de la historia natural del cáncer de cuello uterino, surge Papanicolaou pueden generar procedimientos diagnósticos o como una mejor estrategia de prevención en cuanto evita la tratamientos innecesarios. adquisición del factor necesario para el inicio de la oncogéne- Es importante considerar que la estrategia de prevención sis cervical y no se basa en la detección y tratamiento de lesio- secundaria con la prueba de Papanicolaou se centra en la de- nes ya instauradas para evitar el resultado final que representa tección de lesiones histológicas ya instauradas, que requerirían el carcinoma invasor. un tratamiento. Esto último puede asociarse con diferentes compromisos en el futuro obstétrico. Si bien las resecciones de la lesión cervical (conización eléctrica o quirúrgica) son extremadamente eficaces, se asocian con un incremento de Vacunas contra el papilomavirus humano 70 a 300% en las posibilidades de parto pretérmino, recién nacido de bajo peso y nacimiento por operación cesárea. Adicionalmente, las pacientes sometidas a conización por Tipos de HPV para incluir neoplasia intraepitelial cervical (CIN) III presentan un riesgo Uno de los principales puntos que podría modificar el impac- de recurrencia como cáncer cervical u otros carcinomas ano- to de una vacuna contra el HPV es el número de tipos virales genitales de 3 a 12 veces mayor que la población general a 20 que se incluyan en ella. años del procedimiento quirúrgico. Reconocer al HPV como causa necesaria más no suficiente del Existen numerosos estudios epidemiológicos que han permitido e cáncer de cuello uterino y conocer la historia natural de esta generar un ranking de prevalencia e incidencia de los diferentes enfermedad resulta imprescindible para comprender el even- tipos de HPV, según diferentes poblaciones y áreas geográficas. tual papel de las vacunas contra el HPV en la prevención de Una vacuna que incluyera los HPV 16, 18, 31,45 y 33 se considera esta enfermedad. que prevendría el 80% de los cánceres de cuello; si la intención fuera aumentar la prevención a 90% sería necesario incluir por lo menos 6 tipos más. La actual generación de desarrollo de vacunas La infección por HPV se adquiere con mayor frecuencia poco incluye los tipos 16 y 18, considerando que la inclusión del tipo 16 después del inicio sexual y se pueden detectar tipos oncogéni- cubriría el 50-60% de los casosy la del tipo 18 un 10-12% adicional. cos en más del 30% de las mujeres de 20 años, que persisten a De esta manera, si la vacuna para HPV16 y 18 fuese 100% eficaz, niveles del 10% en mujeres de 35 a 60 años. La mayoría de estas debería prevenir entre 60 y 70% de los casos de cáncer de cuello infecciones se resuelven espontáneamente; el 50% de ellas en uterino en la población vacunada. el primer año y el 90% a los dos años de adquirida la infección. El adenocarcinoma de cuello uterino es producido en la ma- Este 10% de pacientes restantes son las que presentan el riesgo yoría de los casos por HPV16. Sin embargo, considerando los de progresar a CIN II o mayor lesión; de hecho, prácticamente el tipos 18 y 45, se estaría frente a los tipos virales responsables de 50% de ellas presentarán CIN 11-111 a los 3 años de persistencia. casi el 90% de los carcinomas de esta estirpe. La progresión de estas lesiones a carcinoma invasor se realiza de manera lenta; 20% de los casos a los 5 años y casi 40% a los 30 Desarrollo de vacunas años. En esta lenta evolución de la progresión se basa la estrategia de la prevención secundaria con el Papanicolaou. El primer paso para el desarrollo de las vacunas fue determinar Si bien en algunos países la estrategia de prevención secun- qué epítopos antigénicos desencadenan la inmunidad ante la daria ha logrado grandes resultados, la realidad demuestra que infección natural. Tras el estudio de diferentes modelos animales el número de naciones que los ha obtenido es escaso, probable- se pudo identificar a la proteína L1 de la cápside viral como uno mente motivado entre otros, por los siguientes hechos: de los principales determinantes de la respuesta inmunitaria. Logrado esto, la hipótesis de trabajo fue que la exposición de * El screening citológico presenta la necesidad de aplicarlo una persona a una vacuna, que contenga suficiente cantidad de repetidamente y con regularidad. la proteína L1, generaría inmunidad adecuada contra el virus. A * Losaltos costos de implementar una estrategia basada en la partir de este punto, el desafío fue cómo obtener las cantidades detección y tratamiento de lesiones de alta incidencia. necesarias de proteína L1, logrando que esta mantenga su poder * Importante tasa de falsos negativos. antigénico. Esto se logró mediante la expresión recombinante booksmedicos.org  CAPÍTULO33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 707 del gen LI en diferentes vectores, demostrando adicionalmente son generalmente bien toleradas. Sin embargo, la información que tras la síntesis de las proteínas, estas se autoensamblan en más relevante tal vez provenga de los sistemas de farmacovi- cápsides virales vacías, idénticas al virión original. Estas cápsides gilancia de los países donde están aprobadas las vacunas (para vacías se denominan partículas símil-virus (virus like particles ambas, en más de 120 países). VLP) y han sido evaluadas en diferentes modelos animales, tras En una revisión publicada en la revista Lancet realizada por lo cual se inició la fase clínica de la investigación. Slade y cols., se evalúan los informes de efectos adversos luego Actualmente existen dos vacunas disponibles en el comercio, de administradas en los Estados Unidos más de 23 millones de Cervarix® y Gardasil*, las cuales han demostrado una eficacia dosis de Gardasil®, publicados entre junio de 2006 a diciembre mayor del 90% para prevenir la aparición de CIN TI o mayor lesión, de 2008. Concluyen que los únicos eventos adversos con mayor producidas por HPV16/18 en mujeres seronegativas para esos ti- frecuencia que la esperada para la población general de esa edad pos virales y sin infección detectable por PCR en un rango de edad fueron síncope y eventos tromboembáólicos. Los casos descritos entre los 15 y 45 años. Adicionalmente, se conoce la capacidad de de tromboembolismo pulmonar se encontraron asociados a prevenir CIN II o mayor lesión independientemente del tipo de usuarias de anticonceptivos orales, sedentarismo y obesidad, y HPV que la produzca, con una eficacia superior al 50% para ambas no pudo evidenciarse una relación causal con la aplicación de vacunas. La eficacia para prevenir CINTI o mayor lesión disminuye la vacuna. Con las primeras administraciones de más de 100 cuando se analiza el escenario de pacientes vacunadas, indepen- millones de dosis de vacunas contra HPV en el mundo, no se dientemente de su estado serológico, de citología cervicovaginal, han generado alertas que desaconsejen su utilización. o infección actual por HPV (medido por PCR). Ninguna de las dos vacunas demostró prevenir la aparición de CIN 11 o mayor Impacto de la vacunación lesión producidas por HPV 16/18 en las pacientes vacunadas que presentaban infección por estos tipos virales al ingreso al estudio, pero tampoco evidenciaron incrementar la progresión de las le- ea Se han utilizado diferentes modelos matemáticos para evaluar el impacto teórico de la vacunación contra HPV y todos die- siones ya existentes; es decir, las vacunas actúan puntualmente de ron resultados similares. Según ellos, la aplicación a todas las manera profiláctica, evitando la infección y no afectan la historia mujeres de 12 años de una vacuna contra HPV 16 y 18 que natural de las infecciones o lesiones preexistentes. sea 100% eficaz reduciría en un 95% los casos de cáncer de cuello asociado a estos tipos virales. Si se aplica este modelo a la población americana de mujeres de 12 años (aproximada- Especificidad de la inmunidad mente 1 988 600), con el uso de una vacuna bivalente (HPV Si bien inicialmente se consideró que las vacunas únicamente 16 y 18), esta cohorte se beneficiaría con la prevención de prevenían la infección por los tipos virales incluidos en su com- 224255 infecciones por HPV, 112 710 casos de lesiones intrae- posición, con el transcurso de los diferentes ensayos clínicos se piteliales cervicales, 3317 casos de cáncer de cuello uterino y observó que adicionalmente brindaban protección en mayor o 1340 muertes por la enfermedad. menor medida contra otros tipos virales. Esta protección cru- zada resulta de trascendencia si se considera que globalmente los HPV 16, 18, 45, 31 y 33 aportan aproximadamente el 84% Las estimaciones del mayor impacto que podrían lograr las del total de carcinomas escamosos de cuello uterino, mientras vacunas en cuanto a reducción de casos de cáncer cervical, asu- que los tres primeros tipos (HPV 16, 18, 45) son responsables miendo un 100% de cobertura en una población y una eficacia de aproximadamente el 90% de los casos de adenocarcinomas permanente a lo largo del tiempo, varían según la vacuna por y carcinomas adenoescamosos de cuello uterino. utilizar. Se considera que la reducción que podría lograrse en casos de carcinoma escamoso sería de 71,9 a 79,5% y de 77,4 a Duración de la inmunidad 87,6% en los adenocarcinomas. Los estudios de costo-efectividad hacen hincapié en que la du- La reducción específica de los casos de estirpe glandular de- ración de la inmunidad resulta crítica para poder implementar la rivaría en una importante ventaja de la prevención primaria con vacunación como medida de salud pública. Conociendo la lenta vacunación contra HPV frente a la prevención secundaria con progresión de las lesiones en la historia natural del cáncer cervical Papanicolaou, conociendo el alto porcentaje de adenocarcinomas y considerando que el 90% de las infecciones por HPV resuelven que escapan al diagnóstico precoz con citología cervicovaginal. espontáneamente, muchos de los interrogantes pendientes sobre La vacunación contra el HPV podría reducir el número de el impacto de las vacunas sobre el cáncer, solo obtendrán respuesta pruebas de Papanicolaou anormales entre 55 y 65%. Adicional- con seguimientos a largo plazo, probablemente más de 15 años. mente la vacunación tendría el potencial de reducir en 42 a 69% Este tipo de estudios se está realizando en la actualidad en Suecia, el número de pacientes que requieran colposcopia y métodos Dinamarca, Noruega, Finlandia, Islandia y Costa Rica. escisionales (biopsia simple o biopsia ampliada) como conse- cuencia de un resultado citológico anormal. Los estudios con Gardasil® han demostrado un 50% de eficacia Seguridad contra la neoplasia intraepitelial vulvar, independientemente del Los estudios referentes a la seguridad de las vacunas han sido tipo de HPV asociado, en mujeres de 16 a 26 años, si bien hay en extremo rigurosos y todos los ensayos previos al otorgamiento que destacar lo infrecuente de esta entidad en ese grupo etario. delaslicencias soportaron la seguridad de ambas vacunas. Estas Adicionalmente, refieren una eficacia del 100% para prevenir la booksmedicos.org  708 PARTEX | PATOLOGÍA UTERINA lesiones preneoplásicas de vulva y vagina producidas por HPV En mayo de 2011 se incluyó en la Argentina la vacuna contra 16/18 en mujeres de 16 a 26 años sin infección previa. el HPV en el Calendario del Programa Nacional de Inmuniza- Para evaluar los resultados de las vacunas en menores de 15 años, ciones, para su aplicación con carácter obligatorio y gratuito los estudios se han valido de la determinación de la inmunogenici- en niñas de once años. dad y no de la determinación de la eficacia, entre otros motivos por la baja exposición de esta población al riesgo, dadala no iniciación de las relaciones sexuales. Sin embargo, los estudiosde ambas vacunas han demostrado un mayor nivel de títulos de anticuerpos contra Postura de la Federación Internacional HPV al comparar los títulos en el grupo de menores de 15 años de Ginecología y Obstetricia y de la Organización versus los logrados después de dicha edad y hasta los 26 años. En cuanto al papel en mujeres mayores de 25 años, los resultados Mundial de la Salud publicados hasta ahora demuestran la inmunogenicidad, eficacia Ya en junio de 2007, el Comité de Aspectos Éticos en Salud de y seguridad hasta los 45 años con Gardasil® y hasta 55 años con la Mujer y Reproducción Humana de la Federación Internacional Cervarix®. Recientemente se publicó un artículo sobre el riesgo de Ginecología y Obstetricia (FIGO) se pronunció en la ciudad de de lesiones preneoplásicas y cáncer en una cohorte de pacientes Lyon, Francia, sobre el screeningy la vacunación contra el HPV en Costa Rica con 7 años de seguimiento, según el cual las mujeres para erradicar el cáncer de cuello. De este pronunciamiento se mayores de 42 años presentaron mayor persistencia viral que las destaca: mujeres de menor edad, si bien su riesgo de presentar CIN II o mayor lesión no fue superior al de mujeres más jóvenes. * La educación, tanto a los profesionales de la salud como a la comunidad, sobre la prevención del cáncer de cuello mediante el screeningy la vacunación contra el HPV es una obligación Implementación de la vacunación de los profesionales de la salud, en especial de los ginecólogos Resulta interesante observar que muchos de los países que y obstetras. adoptaron la vacunación contra HPV como política de salud Los obstetras y ginecólogos deben impulsar los programas de pública son aquellos que contaban con programas organiza- screening y vacunación, así como participar en la creación de dos de screening citológico. Esto refleja, tal como plantea la coaliciones para abordar la prevención del cáncer de cuello. Organización Mundial de la Salud, que asumen el cáncer de En el año 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) cuello uterino como una prioridad de Salud Pública y la estra- tegia de vacunación más screening les resulta costo-efectiva publicó su documento de posición respecto de las vacunas contra HPV, donde reconoce la importancia del cáncer de cuello uterino, así como de otras enfermedades relacionadas con el HPV como problema de salud global, y recomendó que Obviamente, hay un gran número de aspectos trascendentales la vacunación contra el HPV sea incluida en los programas para considerar, entre ellos: de vacunación nacionales, dado que la prevención de cáncer cervical, así como de otras lesiones relacionadas con el HPV, * Elimpacto significativo en mortalidad se observará cuando al constituyen una prioridad en temas de salud pública, que menos el 70% de la población se haya vacunado y será mayor la introducción en programas de vacunación sea factible, la cuantos más años consecutivos se realice la inmunización de financiación pueda ser asegurada y la relación costo-beneficio la población blanco (diana). de las estrategias de vacunación sean consideradas en el * Sibien los estudios de modelación matemática de duración de país o región. Otros aspectos trascendentales considerados anticuerpos están prediciendo protecciones de más de 20 años fueron: de duración, el desconocimiento sobre la eventual necesidad de una dosis booster deja abierta la posibilidad de una ventana * El blanco poblacional acorde con la edad debería invo- en el tiempo donde las pacientes vacunadas sean susceptibles lucrar a mujeres de entre 9 o 10 años hasta los 13 años. de adquirir la infección por los tipos de HPV incluidos en las La introducción de programas para la prevención del vacunas. cáncer cervical debería inicialmente priorizar una amplia * Se deberán redefinir las estrategias de cribado (screening), cobertura de la población principal de adolescentes jóve- tanto en cuanto a la herramienta por utilizar (Papanicolaou, nes. La vacunación de la población blanco secundaria de captura híbrida, PCR, etc.) como a la frecuencia con la cual adolescentes mayores se debería recomendar, únicamente realizarla, con el fin de sobrellevar los cambios en la sensibi- en el caso de ser factible, con una relación costo-beneficio lidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor aceptable y que no desvíe recursos y presupuestos de los predictivo negativo (VPN), que generarán los cambios en in- programas de vacunación de la población blanco primaria cidencia de estudios citológicos anormales tras la vacunación y si una proporción significativa de la población blanco y los ajustes necesarios relacionados con la costo/efectividad secundaria tiene probabilidad de ser naive a los tipos de de las intervenciones. HPV asociados a las vacunas. * Debe asumirse la posibilidad de aparición de efectos adversos * Las vacunas contra el HPV deben ser introducidas como de extremadamente baja frecuencia, aun sin relación causal parte de una estrategia coordinada para la prevención del probada, asociada al tamaño de la población por vacunar. cáncer de cuello uterino y otras enfermedades asociadas booksmedicos.org  CAPÍTULO 33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 709 al HPV. Esta estrategia debe incluir programas de educa- de las células infectadas por el HPV en células precancerosas y ción sobre la reducción de conductas que incrementan el cancerosas. El objetivo es estimular una respuesta inmunitaria riesgo de adquirir HPV, así como información acerca del de células T suficientemente fuerte como para causar el rechazo diagnóstico y tratamiento de las lesiones precancerosas y de estas células infectadas o transformadas. El potencial de una el cáncer. vacuna de este tipo sería terapéutico para el tratamiento de * Es importante recalcar que los programas de vacunación lesiones iniciales CIN 11 y LL. no deben disminuir ni desviar los fondos económicos Cuando el virus infecta las células sanas, estas proteínas (E6 y asignados para programas de screeningde cáncer cervical. E7) inician el proceso para convertirlas en tumorales. La vacuna contra el HPV es una herramienta de preven- A modo de terapia génica, la vacuna inserta en el organismo ción primaria y no elimina la necesidad de screening más esas pequeñas piezas de ADN vírico, lo que despierta al sistema adelante. inmunitario y genera defensas (tanto anticuerpos como células T) para atacar a las ya infectadas por el HPV. Por el momento solo se ha demostrado que se puede generar Vacuna terapéutica una respuesta inmunitaria, pero no el efecto de una vacuna Han sido evaluadas distintas estrategias para el desarro- terapéutica propiamente dicha. llo de estas vacunas, incluyendo proteínas virales, vacunas Ha sido difícil generar una respuesta de las células T contra ADN, vectores virales y bacterianos, de células dendríti- las proteínas E6 y E7 del papilomavirus, por la dificultad de hacer cas, etc. La mayoría de los ensayos han utilizado vacunas llegar el ADN al interior de la célula; para ello se ha empleado una con proteína o péptidos virales de E7 de HPV 16 y se han técnica conocida como electroporación (o electropermeabilidad) concentrado en la determinación de seguridad e inmuno- que facilitaría dicho proceso mediante una especie de pequeño genicidad. Los estudios de eficacia se han realizado tanto impulso eléctrico. en pacientes con lesiones preneoplásicas como en pacientes con carcinomas invasores, Actualmente se conoce el papel que desempeña el sistema NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL inmunitario en el reconocimiento y control de las lesiones in- traepiteliales y los carcinomas del cuello uterino. En este papel tiene especial importancia el reconocimiento de antígenos Generalidades tumorales por parte de células T y anticuerpos. Estos antígenos QQ La historia natural del cáncer de cuello uterino es gradual y tumorales son el resultado de cambios genéticos en las células =S prolongada; se considera que el proceso de malignización lle- afectadas como, por ejemplo, mutaciones, translocaciones, va aproximadamente 10 a 15 años. Este incluye la aparición de sobreexpresión o expresión inapropiada de moléculas que se lesiones intraepiteliales, de ascendente gravedad histológica, vinculan con la oncogénesis. En el caso específico de las lesio- con un potencial progresivo de evolución a la malignidad, nes intraepiteliales cervicales, los oncogenes virales E6 y E7 del aunque no todas evolucionan necesariamente a carcinoma. papilomavirus humano están expresados en todas las lesiones y representan los antígenos elegidos para el desarrollo de vacunas terapéuticas. Adicionalmente se ha evaluado el oncogén viral E2 como posible blanco, ya que también se expresa en las diferentes Estaslesiones son las antiguas displasias cervicales y carcinoma lesiones premalignas y malignas. in situ, denominaciones que han variado a través de los años. En esencia, las neoplasias intraepiteliales cervicales com- prenden un conjunto de lesiones del epitelio cervical, carac- Hasta el momento no existe ninguna vacuna terapéutica terizadas todas por la presencia de atipias nucleares en un comprobada como útil para su aplicación clínica. epitelio que, en general, conserva su arquitectura. Representan una etapa previa del cáncer invasor de cuello uterino y su re- Cabe destacarse que las posibilidades de desarrollo de una versibilidad está en relación inversa a la severidad de la atipia vacuna terapéutica es más factible para el tratamiento de le- celular presente. siones del CIN II y III que en cánceres invasores, ya que estos En las últimas décadas ha habido un creciente interés mé- tiene alteraciones inmunológicas de mayor complejidad y hacen dico en varios aspectos de las lesiones preinvasoras del tracto difícil que una vacuna tenga éxito. genital inferior (TG), en particular de cuello uterino, y ello se El primer ensayo al respecto fue realizado por Borysiewcz debe a varios factores, El más importante ha sido el reconoci- en 1996, al que posteriormente siguieron varios intentos de miento de una clara asociación entre la infección por el HPV diferentes autores. y el desarrollo de neoplasias del tracto genital inferior (cuello, Aunque las vacunas que codifican las proteínas LI y L2 de la vagina, vulva). Otro factor es el marcado incremento del nú- cápside de HPV son eficaces para la prevención de la infección mero de pacientes en quienes se diagnostican lesiones del TGI por VPH, resultan inadecuadas para el tratamiento de tumores producidas por este virus. Adicionalmente, al real aumento en establecidos. Por lo tanto, el desarrollo de terapias innovadoras la incidencia de esta infección se sumó el mayor conocimiento con fines terapéuticos está dirigido a la respuesta inmunitaria de sus manifestaciones clínico-patológicas, la mejora de los contra los oncogenes E6 y EZ asociados con los tipos de HPV 16 estudios diagnósticos, la colposcopia y las técnicas moleculares y 18. Estos oncogenes son los responsables de la transformación de detección viral. booksmedicos.org  CAPÍTULO 33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 709 al HPV. Esta estrategia debe incluir programas de educa- de las células infectadas por el HPV en células precancerosas y ción sobre la reducción de conductas que incrementan el cancerosas. El objetivo es estimular una respuesta inmunitaria riesgo de adquirir HPV, así como información acerca del de células T suficientemente fuerte como para causar el rechazo diagnóstico y tratamiento de las lesiones precancerosas y de estas células infectadas o transformadas. El potencial de una el cáncer. vacuna de este tipo sería terapéutico para el tratamiento de * Es importante recalcar que los programas de vacunación lesiones iniciales CIN 11 y LL. no deben disminuir ni desviar los fondos económicos Cuando el virus infecta las células sanas, estas proteínas (E6 y asignados para programas de screeningde cáncer cervical. E7) inician el proceso para convertirlas en tumorales. La vacuna contra el HPV es una herramienta de preven- A modo de terapia génica, la vacuna inserta en el organismo ción primaria y no elimina la necesidad de screening más esas pequeñas piezas de ADN vírico, lo que despierta al sistema adelante. inmunitario y genera defensas (tanto anticuerpos como células T) para atacar a las ya infectadas por el HPV. Por el momento solo se ha demostrado que se puede generar Vacuna terapéutica una respuesta inmunitaria, pero no el efecto de una vacuna Han sido evaluadas distintas estrategias para el desarro- terapéutica propiamente dicha. llo de estas vacunas, incluyendo proteínas virales, vacunas Ha sido difícil generar una respuesta de las células T contra ADN, vectores virales y bacterianos, de células dendríti- las proteínas E6 y E7 del papilomavirus, por la dificultad de hacer cas, etc. La mayoría de los ensayos han utilizado vacunas llegar el ADN al interior de la célula; para ello se ha empleado una con proteína o péptidos virales de E7 de HPV 16 y se han técnica conocida como electroporación (o electropermeabilidad) concentrado en la determinación de seguridad e inmuno- que facilitaría dicho proceso mediante una especie de pequeño genicidad. Los estudios de eficacia se han realizado tanto impulso eléctrico. en pacientes con lesiones preneoplásicas como en pacientes con carcinomas invasores, Actualmente se conoce el papel que desempeña el sistema NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL inmunitario en el reconocimiento y control de las lesiones in- traepiteliales y los carcinomas del cuello uterino. En este papel tiene especial importancia el reconocimiento de antígenos Generalidades tumorales por parte de células T y anticuerpos. Estos antígenos QQ La historia natural del cáncer de cuello uterino es gradual y tumorales son el resultado de cambios genéticos en las células =S prolongada; se considera que el proceso de malignización lle- afectadas como, por ejemplo, mutaciones, translocaciones, va aproximadamente 10 a 15 años. Este incluye la aparición de sobreexpresión o expresión inapropiada de moléculas que se lesiones intraepiteliales, de ascendente gravedad histológica, vinculan con la oncogénesis. En el caso específico de las lesio- con un potencial progresivo de evolución a la malignidad, nes intraepiteliales cervicales, los oncogenes virales E6 y E7 del aunque no todas evolucionan necesariamente a carcinoma. papilomavirus humano están expresados en todas las lesiones y representan los antígenos elegidos para el desarrollo de vacunas terapéuticas. Adicionalmente se ha evaluado el oncogén viral E2 como posible blanco, ya que también se expresa en las diferentes Estaslesiones son las antiguas displasias cervicales y carcinoma lesiones premalignas y malignas. in situ, denominaciones que han variado a través de los años. En esencia, las neoplasias intraepiteliales cervicales com- prenden un conjunto de lesiones del epitelio cervical, carac- Hasta el momento no existe ninguna vacuna terapéutica terizadas todas por la presencia de atipias nucleares en un comprobada como útil para su aplicación clínica. epitelio que, en general, conserva su arquitectura. Representan una etapa previa del cáncer invasor de cuello uterino y su re- Cabe destacarse que las posibilidades de desarrollo de una versibilidad está en relación inversa a la severidad de la atipia vacuna terapéutica es más factible para el tratamiento de le- celular presente. siones del CIN II y III que en cánceres invasores, ya que estos En las últimas décadas ha habido un creciente interés mé- tiene alteraciones inmunológicas de mayor complejidad y hacen dico en varios aspectos de las lesiones preinvasoras del tracto difícil que una vacuna tenga éxito. genital inferior (TG), en particular de cuello uterino, y ello se El primer ensayo al respecto fue realizado por Borysiewcz debe a varios factores, El más importante ha sido el reconoci- en 1996, al que posteriormente siguieron varios intentos de miento de una clara asociación entre la infección por el HPV diferentes autores. y el desarrollo de neoplasias del tracto genital inferior (cuello, Aunque las vacunas que codifican las proteínas LI y L2 de la vagina, vulva). Otro factor es el marcado incremento del nú- cápside de HPV son eficaces para la prevención de la infección mero de pacientes en quienes se diagnostican lesiones del TGI por VPH, resultan inadecuadas para el tratamiento de tumores producidas por este virus. Adicionalmente, al real aumento en establecidos. Por lo tanto, el desarrollo de terapias innovadoras la incidencia de esta infección se sumó el mayor conocimiento con fines terapéuticos está dirigido a la respuesta inmunitaria de sus manifestaciones clínico-patológicas, la mejora de los contra los oncogenes E6 y EZ asociados con los tipos de HPV 16 estudios diagnósticos, la colposcopia y las técnicas moleculares y 18. Estos oncogenes son los responsables de la transformación de detección viral. booksmedicos.org  710 PARTEX | PATOLOGÍA UTERINA Nomenclatura ductiva diploide o poliploide y otra es una verdadera neoplasia, generalmente ancuploide, confinada al epitelio. © La terminología usada para clasificar las lesiones preinvasoras Más recientemente se ha sugerido que la terminología usada del tracto genital inferior ha cambiado muchas veces en los en la definición de las lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino debe cambiar y reflejar mejor el proceso biológico, más últimos 70 años. Estos cambios y la falta de uniformidad en la nomenclatura han sido causa de confusión en la clínica y en el que resaltar únicamente el patrón histológico. manejo de las pacientes. Se propusieron las expresiones lesiones intraepiteliales esca- mosas de bajo grado (Low Grade SIL o LIE de bajo grado), para las previamente clasificadas como condiloma viral plano y CIN 1, y lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (High Grade Durante mucho tiempo, las lesiones premalignas del epitelio SIL o LIE de alto grado), que incluyen el CIN II y CIN III de la cervical fueron conocidas como displasias y carcinoma in situ clasificación de Richart, en coincidencia con el sistema Bethesda, (CIS). utilizado a partir de 1988 para el informe citológico. El CIS fue definido como una lesión en la cual todo el espesor Para algunos autores, el punto de inflexión debe estar del epitelio mostraba atipia celular, es decir, signos celulares de entre aquellas lesiones menores, diploides o poliploides, carcinoma, mientras que las displasias eran todos los demás cam- y las lesiones con figuras mitóticas anómalas, que indican bios en la diferenciación del epitelio escamoso, de menor grado aneuploidia, asociadas a HPV de alto riesgo oncogénico. que el carcinoma in situ. Las displasias fueron frecuentemente Este último grupo de lesiones (LIE de alto grado, CIN 11-111) consideradas como cambios epiteliales benignos y el CIS, una es considerado precursor del cáncer invasor, mientras que lesión potencialmente maligna. el primero (condiloma viral plano-CIN 1) tendría un bajo Esta definición, basada exclusivamente en la morfología, potencial de progresión a la malignidad. Para otros, el con- presentaba imprecisión y subjetividad en los informes de las diloma viral plano (CVP) y la CIN I presentan una clara anormalidades epiteliales, lo cual a su vez llevaba a errores en diferencia, ya que en los estudios de Ostor se ha demostrado el manejo clínico y terapéutico. que la CIN no tratada progresa a CIN IT en un 10% de los En las últimas décadas se ha definido que el rango de anor- casos y a cáncer invasor en el 1%. malidades epiteliales del cuello uterino pertenece a un proceso La división de la neoplasia cervical intraepitelial en aquellas patológico, cuyos componentes varían en grado. Se sugirió el lesiones que tienen un alto riesgo de progresión a invasión y término neoplasia intraepitelial cervical (CIN, cervical intrae- aquellas de aparente bajo riesgo facilita muchas veces una co- pithelial neoplasia) para definir este grupo de lesiones. Este rrecta y cuidadosa elección terapéutica. concepto de CIN, propuesto a fines de la década de 1960 por Ralph Richart, sugiere que todos los grados de anormalidades deberían tener el mismo nombre, como parte de un espectro Diagnóstico de la lesión intraepitelial cervical continuo de lesiones, siendo el grado menor CIN 1 el equiva- lente a la displasia leve, el grado intermedio CIN II a la displasia Citología moderada mientras que la CIN 111 incluiría la displasia severa y el carcinoma in situ, lo cual evita a los patólogos el problema El examen citológico cervicovaginal se basa en la exfoliación de la distinción entre ambas entidades. Esta terminología faci- espontánea o inducida de células normales o patológicas del litaría el manejo clínico y coloca al CIN como una verdadera cuello uterino. enfermedad, siendo más reconciliable con el conocimiento de su historia natural y su biología. Por otro lado, se criticó la utilización del término neoplasia en Este examen se efectúa en población asintomática en cam- lesiones menores, frecuentemente reversibles, lo que aumentaba pañas masivas de detección o pesquisa del carcinoma de cuello la aplicación de tratamientos, a veces innecesarios. uterinoy de sus precursores, es decir, la neoplasia intraepitelial Hace más de dos décadas se acepta que tanto el carcinoma cervical. Además se efectúa en pacientes portadoras de algún escamoso como el adenocarcinoma y sus precursores son cau- síntoma ginecológico, tanto como en el control ginecológico sados por tipos específicos de HPV, que infectan el epitelio del rutinario en la paciente asintomática. tracto anogenital de la mujer. La obtención de la muestra para examen citológico exocervical La identificación del HPV en condilomas cervicales, lesiones y endocervical se efectúa de preferencia en fase intermenstrual, precursoras y en el cáncer invasor dio lugar a la introducción considerando que no se hayan realizado en las 24 horas previas de un sinnúmero de términos tales como condiloma plano, lavados vaginales, terapia intravaginal ni se hayan mantenido infección subclínica por HPV, atipia coilocitótica, etc., lo cual relaciones sexuales. causó considerable confusión en las clasificaciones de las lesiones Es requisito fundamental para una buena toma la entera intraepiteliales. visualización del cuello uterino, que se logra con la correcta Del conocimiento de la patogénesis del cáncer invasor y colocación del espéculo. En la actualidad se utiliza un método sus precursores, parecería desprenderse que el término CIN mixto de obtención del material citológico, del exocérvix y del es incorrecto, ya que ese espectro de cambios histológicos no endocérvix. representa una sola enfermedad en diferentes estadios, sino dos Existen diferentes variedades de instrumentos para la toma diferentes entidades biológicas. Una es una infección viral pro- de la muestra. booksmedicos.org  CAPÍTULO33 | PATOLOGÍA CERVICAL BENIGNA Y LESIONES INTRAEPITELIALES 711 Clásicamente se emplea la espátula de Ayre para la toma exo- se encuentran células pavimentosas, superficiales acidófilas y cervical y de la unión escamocilíndrica. En los casos de grandes cianófilas y células intermedias, con citoplasma bien desplegado, cuellos de multíparas, las muestras obtenidas son satisfactorias; y aisladas. Durante la fase progestacional, en cambio, predomi- por el contrario, en pequeños cuellos de nulíparas en la meno- nan las células intermedias, con escasas células superficiales; pausia o en los cuellos posconización, la unión escamocilíndrica hay tendencia al agrupamiento y plegamiento celulares. En la no es visible y se hace necesario un muestreo del canal endo- menopausia o en distintas formas de hipoestrogenismo, la des- cervical con un cepillo endocervical (citobrush). En forma ideal camación se produce a un nivel más profundo del epitelio, con debería asociarse la espátula de Ayre con el cepillo endocervical escasas células superficiales y aparición de células parabasales, para la obtención de una muestra citológica satisfactoria, es decir, las cuales no se descaman normalmente en un epitelio trófico. que presente células pavimentosas en buen número y estado de La proporción de intermedias y parabasales dependerá del grado conservación, células metaplásicas de la unión escamo-columnar de atrofia epitelial; en los extendidos más atróficos se observa y células cilíndricas del endocérvix. un predominio de estas últimas (fig. 33-2). Las muestras obtenidas de esta forma se extienden en un Las células cilíndricas pueden ser endocervicales o endo- portaobjetos y deben ser fijadas inmediatamente en una mezcla metriales. Las primeras se presentan aisladas o en colgajos, en partes iguales de alcohol y éter, o en alcohol etílico al 95%. con un citoplasma más abundante y cargado de vacuolas de Para mayor comodidad y facilidad del transporte al laboratorio, mucus, mientras que las endometriales tienen menor cantidad se puede usar rocío fijador o laca para el cabello, que fijan por de citoplasma y este es basófilo. Cuando los colgajos de células su contenido en etanol. cilíndricas se hallan aplastados, pueden presentar un caracterís- En el laboratorio de citopatología se colorean los preparados tico aspecto de “panal de abeja”, por la imagen que forman sus con el método de Papanicolaou, que clasifica los extendidos en membranas celulares. Las células cilíndricas endocervicales se 5 clases: observan enla toma con cepillo del endocérvix o cuando hay un ectropión de la mucosa endocervical. Las células endometriales Clase 1: Hallazgos normales se descubren con poca frecuencia en los extendidos tomados del Clase II: Hallazgos inflamatorios (células anormales, pero no exocérvix, pero pueden encontrarse en material tomado en el malignas) premenstruo o posmenstruo inmediato. Clase III: Hallazgos sospechosos (células atípicas probable- Además de los elementos epiteliales descritos, en los exten- mente malignas pero no concluyentes) didos normales se encuentran algunos leucocitos y ocasio- Clase IV: Hallazgos positivos (células firmemente demostra- nalmente eritrocitos (estos últimos previos o posteriores a la tivas de malignidad) menstruación). Clase V: Hallazgos positivos (células concluyentes de malignidad) Extendidos inflamatorios. Los distintos cuadros inflamatorios producen extendidos con abundantes leucocitos, a veces pioci- En 1988, en Estados Unidos, el Instituto Nacional del Cáncer tos, histiocitos y células epiteliales con alteraciones morfológi- publicó una nueva clasificación citológica de los extendidos cer- cas por la acción irritativa de la inflamación o por la actividad vicovaginales conocida como “Bethesda System” en un intento de regenerativa de los epitelios. Estas alteraciones corresponden reclasificar la terminología hasta entonces usada y reemplazarla a discretas anomalías celulares de distinto tipo: vacuolización por otra más útil para el manejo de las pacientes. del citoplasma, alteración de la relación nucleocitoplasmática, Es una clasificación descriptiva que introdujo como inno- multinucleación, etc. En los extendidos correspondientes a vación la definición de muestra satisfactoria o insatisfactoria, endocervicitis o ectropionitis hay también abundante mucus, considera como lesiones de bajo grado a las alteraciones celu- células cilíndricas endocervicales con alteraciones irritativas y lares debidas al HPV y unifica como lesiones de alto grado a la células epiteliales metaplásicas, las cuales pueden tener diferen- displasia moderada, severa y carcinoma ín situ. Puede abreviarse tes grados de madurez. como sigue: En la inflamación causada por agentes microbianos o parasi- Citología dentro de límites normales tarios pueden observarse extendidos con cuadros característicos Cambios celulares benignos, inflamatorios y reactivos para determinada infección. Células escamosas atípicas de significado indeterminado Citología de SIL (LIE). La citología evalúa los cambios indivi- (ASCUS) duales de las células en lo referente a las alteraciones nucleares y Lesiones intraepiteliales de bajo grado citoplasmáticas que definen los grados de lesión intraepitelial. Lesiones intraepiteliales de alto grado Los cambios nucleares comprenden: agrandamiento, variación Alteraciones de células glandulares del tamaño y forma de los núcleos, hipercromasia, anormal dis- Otras neoplasias malignas tribución de la cromatina, irregularidad en la membrana nuclear, presencia de nucléolos y mitosis. Enlos preparados citológicos, según el caso, puede observarse Los cambios citoplasmáticos son menos importantes que los lo siguiente: nucleares; uno de los de mayor valor es la relación núcleo-cito- Elementos celulares normales. En los extendidos se encuen- plasma, en la definición del grado de discariosis. tran células pavimentosas y cilíndricas, además de algunos Las células que constituyen el cuadro citológico del LIE de bajo elementos no epiteliales; los distintos tipos celulares observados grado son de modo exclusivo de tipo superficial o intermedio, dependerán del trofismo del epitelio. Durante la fase estrogénica si bien en el cuadro histológico correspondiente al CIN 1, las booksmedicos.org  712 PARTEX | PATOLOGÍA UTERINA FIG. 33-2. Tipos celulares benignos de un extendido cervical. A, célula pavimentosa superficial con núcleo picnótico; B, célula pavimentosa inter- media; C, células pavimentosas parabasales; D, células cilíndricas endocervicales (pueden ser ciliadas); E, células metaplásicas. (Modificada de Koss.) alteraciones se encuentran en los estratos más profundos. Puede La citologíaes el método de pesquisa poblacional por excelen- haber células superficiales fusiformes, nucleadas o no, con cito- cia, que evalúa los cambios morfológicos de las células exfoliadas, plasma eosinófilo, que expresan el componente paraqueratósico mientras que la colposcopia es un método clínico que permite o hiperqueratósico de la lesión. determinar el lugar y extensión de la lesión, no utilizado para el Las modificaciones citológicas inducidas por HPV compren- screening poblacional. den la koilocitosis, multinucleación, disqueratosis, escamas Permite sospechar la posibilidad de una lesión precursora córneas y células queratinizadas anucleadas. (LIE), a través de hallazgos de imágenes blancas fácilmente El coilocito es el cambio más patognomónico de la infección evidenciables con ácido acético (mosaico, leucoplasia, puntilla- subclínica por HPV, definida como una célula con núcleo gran- do o base), o de vascularizaciones anómalas, que en conjunto de, distribución anormal de la cromatina, rodeada por un gran constituyen la zona de transformación anómala o atípica. halo perinuclear. Facilita la búsqueda de la lesión responsable de un estudio El cuadro citológico del LIE de alto grado presenta alteraciones citológico anormal, pero además determina su extensión y más notables que involucran el estrato superficial intermedio localización, la definición de colposcopia satisfactoria o insatis- y parabasal. El agrandamiento nuclear es marcado; la relación factoria basándose en la visualización del límite escamocilíndrico nucleocitoplasmática se presenta a favor del primero. Se obser- o zona de lucha epitelial. Define además un gradiente de sos- va membrana nuclear engrosada multilobular y cromatina de pecha basándose en criterios topográficos, morfológicos o de distribución granular. Es rara la multinucleacion, al igual que la asociación de imágenes, hechos establecidos en las diferentes presencia de nucléolos (CIN II-III). clasificaciones de imágenes colposcópicas o en las puntuaciones Al igual que en la histología, en los extendidos citológicos se (scores) de imágenes, tales como el índice de Reid y Scalzi que, encuentran casos limítrofes que dificultan la exacta gradación valorando los márgenes, el color, los vasos y la tinción al yodo de citológica de la neoplasia intraepitelial. las lesiones, permite establecer un grado de sospecha, de valor en la normatización del diagnóstico colposcópico. La colposcopia guía la biopsia, seleccionando las áreas de Colposcopia mayor sospecha incluso dentro de una imagen patológica. La colposcopia, junto con la citología, es el método aceptado Una biopsia cervical efectuada sin control colposcópico lleva para el diagnóstico temprano de las lesiones preneoplásicas al riesgo de diagnósticos falsos negativos en un alto porcentaje del cuello uterino y el resto del tracto genital inferior. Cada de casos. uno de estos métodos tiene sus limitaciones en la detección Los tratamientos conservadores de las LIE pueden ser toma- del cáncery es evidente que ambos se complementan. dos en consideración solo cuando la colposcopia ha permitido definir con precisión la extensión, la localización y los límites booksmedicos.org  CAPÍTULO 33 | ERVICAL BENIGNA Y de la lesión. Bajo control colposcópico se realizan con mayor epitelio anormal y el cilíndrico endocervical, dada la carencia precisión los tratamientos de las lesiones intraepiteliales, como de este polisacárido, se destacan netamente por su color blanco la diatermocoagulación, la criocirugía, la laserterapia y el trata- o amarillo rosado. La prueba de Schiller es positiva cuando hay miento escisional con asa de radiofrecuencia (LEEP). zonas que no se colorean con el yodo, es decir que son yodo La valoración colposcópica ha ampliado sus límites de investi- negativas, mientras que cuando todo el exocérvix es yodo posi- gación al estudio de todo el tracto genital inferior, es decir, vagina tivo, la prueba de Schiller es negativa, lo cual permite descartar y vulva, dada la conocida y frecuente asociación de lesiones en la existencia de lesiones epiteliales exocervicales. el tracto genital inferior. Las zonas yodo negativas son muy frecuentes, sin que im- Por último, la colposcopia, junto a la citología, es el método pliquen necesariamente la existencia de un epitelio atípico. La obligado de seguimiento de las pacientes con SIL. positividad de la prueba de Schiller solo indica que en ese lugar hay un epitelio que carece de glucógeno, lo cual muchas veces se acompaña también de queratinización. Esta aglucogenia del epitelio puede ser la única anormalidad, sin que sus células Técnica tengan otras características patológicas, como ocurre en un a Es el estudio de la superficie epitelial cervicouterina mediante epitelio anómalo no displásico, pero también hay que recordar e... el empleo del colposcopio (fig. 33-3). Este es un aparato óp que los epitelios atípicos, en la mayoría de los casos, carecen de tico que consiste en una lupa estereoscópica montada sobre glucógeno y es lo que obliga a investigar adecuadamente una un estativo, con una fuente de luz potente, la cual permite zona yodo negativa. observaren detalle los aspectos normales y patológicos de la mucosa cervical. El colposcopio tiene habitualmente distintas Imágenes colposcópicas combinaciones de lentes, que en los diversos modelos oscilan La observación del cuello uterino mediante el colposcopio entre 10 y 40 aumentos. También dispone de la posibilidad ofrece una serie de imágenes, algunas normales o fisiológicas de usar una luz le para la mejor observació