Fiziologia sistemului endocrin PDF

**SUPORT CURS** **FIZIOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN** Pentru a funcţiona eficient, fiecare celulă din organism trebuie să comunice cu alte celule şi ţesuturi din diferite regiuni ale organismului. Modalităţile de comunicare celulară sunt prezentate în tabelul 1. **1.** ***Comunicarea directă*** are...

**SUPORT CURS** **FIZIOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN** Pentru a funcţiona eficient, fiecare celulă din organism trebuie să comunice cu alte celule şi ţesuturi din diferite regiuni ale organismului. Modalităţile de comunicare celulară sunt prezentate în tabelul 1. **1.** ***Comunicarea directă*** are loc între două celule de acelaşi tip, ele fucţionând ca o singură entitate. Comunicarea directă este înalt specializată şi relativ rară. Majoritatea comunicărilor intercelulare implică eliberarea şi recepţionarea unor mesageri chimici. Fiecare celulă comunică cu celulele vecine prin eliberarea mesagerilor chimici în lichidul extracelular. Aceşti mesageri chimici informează celula, în fiecare moment, despre activitatea celulelor vecine. Rezultatul constă în coordonarea activităţii tisulare la nivel local. **2. *Comunicarea paracrină*** constă în transferul de informaţie de la o celulă la alta în cadrul unui ţesut prin intermediul mesagerilor chimici. Mesagerii chimici implicaţi se numesc *factori paracrini*, cunoscuţi şi sub denumirea de *citokine* sau *hormoni locali* (prostaglandine, diferiţi factori de creştere etc.). Factorii paracrini pătrund în circulaţia sanguină, dar concentraţia lor este foarte mică încât nu afectează celulele şi ţesuturile aflate la o anumită distanţă. Unii factori paracrini, de exemplu prostagalndinele, exercită un efect primar în ţesuturile de origine şi unul secundar în alte ţesuturi sau organe. Când se produce efectul secundar, factorul paracrin acţionează ca un hormon. 3\. ***Comunicarea endocrină*** constă în coordonarea activităţii tisulare în diferite regiuni ale organismului prin intermediul unor mesageri chimici numiţi *hormoni*. *Hormonii* sunt substanţe reglatoare eliberaţi în fluxul sanguin de glandele endocrine. Ei sunt eliberaţi de un ţesut şi transportaţi prin sistemul sanguin către celulele altor ţesuturi. Majoritatea celulelor eliberează factori paracrini, însă hormonii sunt produşi numai de celule specializate. Hormonii acţionează asupra unor *celule-ţintă*. *Tabel 1* **Mecanisme de comunicare intercelulară** +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Mecanism** | **Transmitere** | **Mediatori | **Efecte** | | | | chimici** | | +=================+=================+=================+=================+ | Comunicare | Direct de la | Ioni, substanţe | Limitate la | | directă | celulă la | liposolubile | celula | | | celulă prin | | adiacentă | | | intermediul | | interconectată | | | joncţiunilor | | prin conexiuni | | | gap | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Factori | Iniţial | | paracrină | intermediul | paracrini | limitate în | | | lichidului | | zona în care | |  | extracelular | | este relativ | | | | | mare; celulele | | | | | ţintă trebuie | | | | | să prezinte | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Hormoni | Celulale-ţintă | | endocrină | intermediul | | sunt localizate | | | sistemului | | în alte | | | circulator | | ţesuturi şi | | | | | organe | | | | | prezentând | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Comunicare | Prin | Neurotransmiţăt | Limitate la o | | sinaptică | intermediul | ori | zonă specifică; | | | fantelor | | celulele-ţintă | |  | | | prezinte | | | | | receptori | | | | | specifici | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ Deoarece celulele-ţintă se pot afla în diferite zone din organism, un singur hormon poate afecta activitatea diferitelor ţesuturi şi organe în acelaşi timp. Anumiţi neuroni specializaţi, în special cum sunt cei din hipotalamus, secretă mesageri chimici ce se vor elibera în fluxul sanguin şi nu la nivelul unei fante sinaptice. Aceşti mesageri chimici sunt *neurohormoni*. În unele cazuri, anumiţi mesageri chimici (adrenalina, noradrenalina) sunt secretaţi atât ca neurotransmiţători cât şi ca hormoni. Se poate vorbi astfel de existenţa unui *sistem neuro-endocrin*. Prin intermediul sistemului nervos (SN) are loc transmiterea rapidă a mesajelor de la un organ la altul, în timp ce prin sistemul endocrin (SE) mesajele ajung lent, dar pot manifesta un efect de lungă durată. **4. *Comunicarea sinaptică*** constă în eliberarea mediatorului în fanta sinaptică, după care el acţionează strict localizat. **CLASIFICAREA CHIMICĂ A HORMONILOR** Hormonii secretaţi de diferitele glande endocrine se deosebesc între ei prin structura lor chimică. Din punct de vedere chimic, principalii hormoni pot fi: **1. *Hormoni derivaţi din aminoacizi***. Aceşti hormoni sunt derivaţi din aminoacizii *tirozină* şi *triptofan*: a\) *[derivaţi din tirozină]*: - ***catecolamine***: adrenalina, noradrenalina (secretate de glandele suprarenale) şi dopamina (secretată de hipotalamus); - ***hormonii tiroidieni***: tiroxina (T~4~) secretată de tiroidă. b\) *[derivaţi din triptofan]*: - ***melatonina*** secretată de hipofiză. 2**. *Hormoni polipeptidici şi hormoni glicoproteici***. a\) *[hormonii polipeptidici]* au în structura lor mai puţin de 200 de aminoacizi. Din această categorie fac parte: - hormonul antidiuretic (ADH), oxitocina, hormonii reglatori (secretaţi de hipotalamus); - corticotropina (ACTH), somatotropina (STH), melatonina (MSH), prolactina (PRL) secretaţi de adenohipofiză; - insulina, glucagonul (secretaţi de pancreasul endocrin); - parathormonul (PTH) şi calcitonina (CT) (secretaţi de paratiroide); - peptidul atrial natriuretic (ANP) secretat de fibrele miocardice. b\) *[hormonii glicoproteici]* au în structura lor un lanţ polipetidic (ce conţine mai puţin de 100 de aminoacizi) legat de una sau mai multe grupări glucidice. Din această categorie fac parte: - tirotropina (TSH), lutropina (LH) şi folitropina (FSH) secretate de hipofiză; - eritropoietina (EPO) secretată de rinichi; - inhibina secretată de gonade. **3. *Hormoni derivaţi din lipide.*** Din această categorie fac parte: a\) *[eicosanoidele]* derivate din acidul arahidonic: - leukotrienele, prostaglandinele, tromboxanii şi prostaciclinele. b\) *[steroizii]* derivaţi din colesterol: - hormonii sexuali: androgeni, estrogeni şi progesteron; - hormonii corticosuprarenalieni: mineralocorticoizi, glucocorticoizi şi androgeni; - calcitriolul secretat de rinichi. - **HIPOFIZA** Hipofiza este localizată în partea inferioară a creierului, în regiunea diencefalului. Are un diametru de aproximativ 1,3 cm fiind ataşată de hipotalamus printr-o tijă numită *infundibulum* (Fig. 8). Structural şi funcţional, hipofiza este împărţită în lobul anterior sau *adenohipofiza* şi în lobul posterior sau *neurohipofiza*, având origine embriologică diferită. Între ele se află o zonă slab vascularizată numită *lob intermediar*, care, la mamifere spre deosebire de vertebratele inferioare, este slab dezvoltată, iar la păsări lipseşte. --------------------- Structura hipofizei --------------------- **Hormonii hipofizari** Hormonii secretaţi de adenohipofiză se numesc *hormoni trofici*. Termenul de „trofici" se datorează faptului că în doze ridicate aceşti hormoni determină hipertrofia organelor-ţintă, iar în doze scăzute determină atrofierea lor. În categoria hormonilor secretaţi de *adenohipofiză* se încadrează: 1\. ***Somatotropina*** (STH) sau hormonul de creştere, stimulează dezvoltarea celulară şi replicarea prin accelerarea ratei de sinteză a proteinelor. Deşi teoretic fiecare ţesut răspunde la acţiunea STH-ului, cele mai sensibile sunt fibrele musculare scheletice şi condrocitele. Acţiunea stimulativă a STH-ului implică două mecanisme. Primul mecanism, indirect, este cel mai bine cunoscut. Hepatocitele răspund la acţiunea STH-ului prin sinteza şi eliberarea *somatomedinelor*, sau a *factorilor de creştere insulin-like* (IGF). La nivelul fibrelor musculare scheletice, sau condrocitelor, somatomedinele intensifică rata de absorbţie a aminoacizilor şi proteinosinteza. Acest efect se manifestă destul de repede după eliberarea STH-ului. Acţiunile directe ale STH-ului sunt mai selective şi apar în momentul în care concentraţia glucozei şi a aminoacizilor revine la valori normale: - *În epitelii şi ţesuturile conective*, STH-ul stimulează diviziunea celulelor stem şi diferenţierea celulelor rezultate în urma diviziunii acestora. Creşterea şi dezvoltarea celulelor rezultate prin diviziunea celulelor stem este stimulată de somatomedine. - *În ţesutul adipos*, STH-ul stimulează hidroliza trigliceridelor din adipocite, urmată de creşterea concentraţiei plasmatice a acizilor graşi. Creşterea concentraţiei acizilor graşi activează transportul lor în scop energetic, ceea ce determină un regim de cruţare a aminoacizilor şi a glucozei ca material energetic. - *În ficat*, STH-ul stimulează degradarea glicogenului din hepatocite, urmată de creşterea concentraţiei glucozei în sânge. Datorită faptului că majoritatea ţesuturilor utilizează acizii graşi, concentraţia glucozei creşte peste valorile normale. Acest efect de creştere a concentraţiei sanguine a glucozei indus de acţiunea STH-ului se numeşte *efect diabetogenic*. Reglarea secreţie de STH este controlată de somatoliberina şi somatostatina hipotalamică. 2\. ***Tirotropina*** (TSH) stimulează sinteza şi secreţia de către tiroidă a tiroxinei (tetraiodotironinei sau T~4~) şi a triiodotironinei (T~3~). Reglarea secreţiei TSH-ului este realizată de tiroliberina hipotalamică. 3\. ***Corticotropina*** (ACTH) stimulează secreţia de către corticosuprarenale a glucocorticoizilor (cortisol), care afectează metabolismul glucidic. Reglarea secreţiei ACTH-ului este realizată de corticoliberina hipotalamică. 4\. ***Folitropina*** (FSH) stimulează dezvoltarea foliculului ovarian şi în combinaţie cu LH stimulează secreţia de estrogeni. Estradiolul este cel mai important estrogen. La masculi, FSH-ul stimulează spermatogeneza. Secreţia FSH-ului este inhibată de inhibină, un hormon peptidic eliberat de celulele din testicule şi ovare (rolul inhibinei în inhibarea eliberării gonadoliberinei, precum şi a FSH-ului este încă discutat). 5\. ***Lutropina*** (LH) stimulează ovulaţia şi producerea ovulelor. De asemenea, stimulează secreţia de către ovare a estrogenilor şi a progesteronului, care pregătesc organismul pentru posibila sarcină. La masculi, LH stimulează sinteza androgenilor de către celulele interstiţiale ale testiculelor. Cel mai important androgen este testosteronul. Sinteza LH-ului este stimulată de gonadoliberina hipotalamică. Sinteza gonadoliberinei este inhibată de estrogeni, progesteron şi androgeni. 6\. ***Prolactina*** (PRL) sau mamotropina, acţionează împreună cu alţi hormoni, stimulând dezvoltarea glandelor mamare. În timpul sarcinii şi a perioadei postpartum, prolactina stimulează lactaţia. Funcţia prolactinei la mascul este puţin cunoscută, determinând reglarea secreţiei androgenilor prin creşterea sensibilităţii celulelor interstiţiale la LH. Sinteza prolactinei este inhibată de prolactostatină (dopamina). Hipotalamusul, de asemenea, secretă o prolactoliberină, a cărei identitate este necunoscută. Prolactina, estrogenii, progesteronul, glucocorticoizii, hormonii pancreatici, şi hormonii placentari cooperează în vederea pregătirii glandelor mamare pentru lactaţie, ejecţia laptelui având loc sub acţiunea oxitocinei eliberată de neurohipofiză. ***Lobul intermediar hipofizar*** secretă *melanotropina* (MSH) întâlnit în concentraţii crescute la peşti, amfibieni şi reptile, determinând pigmentarea pielii. La om, concentraţia plasmatică a MSH-ului este nesemnificativă, având valori ridicate în timpul sarcinii, dezvoltării fetale, la copii sau în unele maladii. Semnificaţia funcţională a secreţiei MSH-ului în aceste circumstanţe nu este cunoscută. Unele celule ale adenohipofizei, sintetizează un polipeptid numit *proopiomelanocortina* (POMC). POMC este un prohormon din care derivă beta-endorfinele, MSH şi ACTH. Deoarece ACTH-ul conţine secvenţe de aminoacizi ale MSH-ului, concentraţiile crescute ale ACTH-ului (ca în boala Addison) determină pigmentarea profundă a pielii. **Neurohipofiza,** depozitează şi eliberează doi hormoni, secretaţi de neuronii hipotalamici. **1. Hormonul antidiuretic (ADH)** cunoscut şi sub denumirea de *arginin-vasopresină* (AVP). Este eliberat ca răspuns la acţiunea unor stimuli, precum creşterea presiunii osmotice a sângelui sau scăderea presiunii sanguine. ADH-ul stimulează absorbţia apei la nivel renal, având ca rezultat creşterea concentraţiei urinei şi a presiunii arteriale. În doze mari, acest hormon are un efect „presor", determinând vasoconstricţie la animalele de laborator. La om, semnificaţia fiziologică a efectului presor este destul de controversată. Secreţia ADH-ului este inhibată de alcool. **2. Oxitocina**. La femeie, oxitocina stimulează contracţia uterului în timpul travaliului, fiind necesar parturiţiei (naşterii). De asemenea, oxitocina stimulează contracţia celulelor mioepiteliale din canalele galactofore ale glandelor mamare, determinând ejecţia laptelui. La bărbat, un nivel crescut al oxitocinei a fost semnalat în actul ejaculării, însă semnificaţia fiziologică a acestui hormon la bărbaţi rămâne controversată. **Controlul hipotalamic al neurohipofizei** Hormonii neurohipofizari -- *ADH* şi *oxitocina* -- sunt neurosecreţii sintetizate de *nucleul supraoptic* şi *nucleul paraventricular* din hipotalamus. Aceşti nuclei hipotalamici au funcţie endocrină. Neurosecreţiile sunt transportate de-a lungul axonilor tractului hipotalamo-hipofizar (Fig. 9) până la nivelul neurohipofizei, unde sunt depozitate şi eliberate mai târziu. Eliberarea ADH-ului şi a oxitocinei de la nivelul neurohipofizei este controlată prin *reflexe neuroendocrine*. Eliberarea oxitocinei se realizează datorită semnalelor senzitive apărute ca urmare a stimulării mecanice a glandelor mamare în actul suptului. Secreţia ADH-ului se produce prin stimularea osmoreceptorilor hipotalamici ca urmare a creşterii presiunii osmotice sanguine; inhibarea secreţiei ADH-ului se produce prin stimularea mecanoreceptorilor din miocardul atrial stâng ca urmare a creşterii presiunii sanguine. **Controlul hipotalamic al adenohipofizei** Adenohipofiza a fost denumită „*glandă master*" deoarece hormonii hipofizari reglează majoritatea activităţii glandelor endocrine. Corticotropina (ACTH), tirotropina (TSH) şi gonadotropinele (FSH şi LH) controlează activitatea corticosuprarenalei, tiroidei şi a gonadelor, intervenind în controlul secreţiei hormonilor acestor glande.  ----------------------------------------- Controlul hipotalamic al neurohipofizei **Liberinele şi statinele hipotalamice** Controlul activităţii adenohipofizei se realizează pe cale preponderent umorală şi mai puţin nervoasă. Liberinele şi statinele hipotalamice (*factori eliberatori*) (tabel 2) sunt transportate de-a lungul axonilor neuronilor hipotalamici până în porţiunea bazală a hipotalamusului. Această regiune este cunoscută sub denumirea de *eminenţa mediană* (Fig. 11). Eminenţa mediană reprezintă o parte a neurohipofizei, care conţine ansele capilare ale plexului capilar primar din sistemul porthipofizar. La acest nivel, neurosecreţiile depozitate în terminaţiile axonice sub forma granulelor cu miez dens, trec în spaţiul perivascular, de unde străbat membrana bazală şi pătrund în capilarele fenestrate din sistemul porthipofizar. ***Sistemul vascular porthipofizar*** La om, eminenţa mediană primeşte sânge din arterele hipofizare superioare, care provin din trunchiurile carotidelor interne. Din aceste artere, la nivelul eminenţei mediane se formează anse capilare, care în totalitatea lor formează *primul plex capilar* al sistemului port. Ansele sunt drenate de *vase portale lungi*, care trec de-a lungul tijei hipofizare şi care ajunse în hipofiză se capilarizează din nou, formând *plexul capilar secundar*. -------------------------------------------------------- Hormonii hipofizari şi organele ţintă (după Fox, 2003) -------------------------------------------------------- Sângele capilar drenează în canalele venoase, care în cele din urmă se varsă în vena jugulară. Sistemul porthipofizar a fost descoperit de *Gr. T. Popa* şi *U. Fielding* (1930). Deci, sângele înainte de a iriga adenohipofiza trece prin hipotalamus, unde se încarcă cu neurosecreţiile hipotalamice. Sistemul vascular reprezintă singura cale prin care informaţiile hipotalamice sunt transmise adenohipofizei. În unele vase portale sângele curge în direcţie inversă spre hipotalamus (Török). *Tabel 2* **Hormonii hipotalamici implicaţi în controlul adenohipofizei** **Hormoni hipotalamici** **Structură** **Efecte** -------------------------- --------------- ------------------------------- Corticoliberina (CRH) 41 aminoacizi Stimulează secreţia ACTH Gonadoliberina (GnRH) 10 aminoacizi Stimulează secreţia FSH şi LH Tiroliberina (TRH) 3 aminoacizi Stimulează secreţia TSH Somatoliberina (GHRH) 44 aminoacizi Stimulează secreţia STH Prolactostatina (PIH) Dopamina Inhibă secreţia PRL Somatostatina 14 aminoacizi Inhibă secreţia STH Aceste vase ar putea constitui un canal rapid de transmitere a informaţiei de la sistemul reglat (hipofiza) spre sistemul reglator (hipotalamusul) în cadrul mecanismului de control prin feedback scurt. Hormonii hipofiziotropi (liberinele şi statinele) sunt descărcaţi în sistemul porthipofizar de către neuronii hipotalamici. Aceştia reglează secreţia hormonilor produşi de adenohipofiză (tabel 2). **Tiroliberina (TRH)** stimulează secreţia tirotropinei (TSH), **corticoliberina (CRH)** stimulează secreţia corticotropinei (ACTH), iar **gonadoliberina (GnRH)** stimulează secreţia hormonilor gonadotropi (FSH şi LH) de la nivelul adenohipofizei. Secreţia prolactinei şi a somatotropinei la nivelul adenohipofizei este reglată şi de statine cunoscute sub denumirea de **prolactostatină (PIH)** şi respectiv **somatostatină (GHRH)**. A fost identificată şi o **somatoliberină (GHRH)** care stimulează secreţia somatotropinei, de natură apolipeptidică, formată din 44 de aminoacizi. Prin studii experimentale s-a sugerat existenţa unui posibil hormon eliberator al prolactinei, nedescoperit până în prezent. **Controlul feedback al adenohipofizei** Sub aspectul secreţiei liberinelor şi statinelor, hipotalamusul poate fi considerat o „glandă master". Activitatea hipotalamusului şi a adenohipofizei este controlată prin efectele acţiunilor lor proprii. Astfel, secreţia hormonilor ACTH, TSH şi a gonadotropinelor (FSH şi LH) este controlată printr-un mecanism de **feedback negativ** **inhibitor** exercitat de către hormonii glandelor-ţintă.  -------------------------------------------------- Sistemul vascular porthipofizar (după Fox, 2003) De exemplu, secreţia ACTH-ului este inhibată de un nivel crescut al secreţiei de corticosteron, în timp ce secreţia TSH-ului este inhibată de către un nivel ridicat al secreţiei de tiroxină din tiroidă. Existenţa acestui mecanism de feedback negativ este uşor de demonstrat prin îndepărtarea glandelor-ţintă. De exemplu, prin îndepărtarea gonadelor are loc creşterea nivelului de FSH şi LH. În mod similar, prin îndepărtarea glandelor suprarenale sau a tiroidei se produce o creştere anormală a secreţiei de ACTH sau TSH la nivelul adenohipofizei. În condiţii normale, aceste glande-ţintă exercită efecte inhibitoare asupra adenohipofizei. Aceste efecte inhibitoare se produc la două nivele: 1) hormonii glandelor-ţintă acţionează asupra hipotalamusului şi inhibă secreţia liberinelor şi 2) hormonii glandelor-ţintă pot acţiona asupra adenohipofizei şi inhibă răspunsul ei la acţiunea liberinelor. De exemplu, tiroxina, se pare că inhibă răspunsul adenohipofizei la TRH, având ca efect reducerea secreţiei TSH-ului. Hormonii sexuali, reduc secreţia gonadotropinelor prin inhibarea atât a GnRH cât şi a abilităţii adenohipofizei de a răspunde la acţiunea GnRH. Numeroase studii experimentale sugerează existenţa unui transport retrograd de la adenohipofiză spre hipotalamus. Prin acest mecanism de feedback scurt hormonul adenohipofizar îşi poate inhiba secreţia propriului factor eliberator de la nivelul hipotalamusului. Prin acest mecanism, TSH poate inhiba secreţia TRH-ului. În cadrul mecanismului de control feedback negativ al activităţii adenohipofiezi, există un caz particular în care un hormon al unei glande-ţintă stimulează secreţia unui hormon adenohipofizar. ---------------------------------------------------------- Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană (sistemul de control) ---------------------------------------------------------- Astfel, către mijlocul ciclului menstrual, datorită secreţiei crescute de estradiol de către ovare se produce la nivelul adenohipofizei o secreţie abundentă de LH care iniţiază ovulaţia. Acesta este un *mecanism de* *feedback pozitiv*. În mod surprinzător, spre finalul ciclului menstrual, estradiolul exercită efecte opuse - inhibitorii prin feedback negativ -- asupra secreţiei de LH. **Activitatea nervoasă superioară şi secreţiile adenohipofizei** Interrelaţia dintre adenohipofiză şi o anumită glandă-ţintă este descrisă drept *axă*. De exemplu, *axa hipofizo-gonadală* se referă la acţiunea hormonilor gonadotropi asupra testiculelor şi ovarelor. Această axă este stimulată de GnRH hipotalamică. Deoarece hipotalamusul primeşte semnale nervoase de la centrii nervoşi superiori, activitatea axei hipofizo-gonadale poate fi influenţată de emoţii. Este bine cunoscută abilitatea emoţiilor intense de a altera perioada ovulaţiei sau a menstruaţiei. Stresul psihologic stimulează o altă axă -- *axa hipofizo-suprarenaliană*. Factorii de stres, determină stimularea secreţiei hipotalamice a CRH-ului, care în schimb va stimula secreţia ACTH-ului şi a corticosteronului. Sub acţiunea centrilor nervoşi superiori se induc ritmurile circadiene ale secreţiei multor hormoni adenohipofizari. De exemplu, secreţia somatotropinei este intensă în timpul somnului şi scade în starea de veghe, deşi secreţia sa este stimulată de absorbţia aminoacizilor din principiile alimentare.  -------------------------------------------------------- Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (sistemul de control) **TIROIDA** Toate vertebratele conţin ţesut tiroidian adaptat secreţiei interne. Din punct de vedere filogenetic, tiroida provine din endostilul observat la larva *Amocetes*. Endostilul este un organ cu un intens metabolism al iodului, secretând *triiodotironina* (T~3~) şi *tiroxina* (T~4~). Compuşi ai iodului cu aminoacidul tirozina sunt larg răspândiţi în tot regnul animal, cu excepţia protozoarelor şi a echinodermelor, dar numai cordatele sintetizează T~3~ şi T~4~. **Formarea hormonilor tiroidieni** Tiroida cuprinde un număr mare de *foliculi tiroidieni*, delimitaţi de un epiteliu cuboidal. Celulele foliculare înconjură *cavitatea foliculului*. Această cavitate conţine un coloid vâscos de natură proteică. Fiecare folicul este înconjurat de o reţea de capilare, la nivelul cărora se realizează schimbul de nutrienţi şi hormoni, precum şi produşi de secreţie şi de metabolism. Celulele foliculare sintetizează o proteină globulară numită *tiroglobulina*, care este eliberată în coloidul folicular. Fiecare moleculă a tiroglobulinei conţine un aminoacid numit *tirozina*, care stă la baza formării hormonilor tiroidieni. În formarea hormonilor tiroidieni distingem 3 etape de bază (Fig. 16): 1\. Ionii de iod (I^-^) sunt absorbiţi de la nivelul intestinului şi ajung în tiroidă prin intermediul circulaţiei sanguine. Proteinele transportoare ale membranei bazale a celulelor foliculare vor transporta ionii de iod în citoplasmă. În celulele foliculare, concentraţia iodului este de câteva ori mai mare decât în mediul extracelular. 2\. Ionii de iod (I^-^) difuzează către regiunea apicală a fiecărei celule foliculare, unde sunt convertiţi în forma activă de către enzima *tiroid-peroxidaza.* Iodul oxidat se combină cu tirozina din molecula tiroglobulinei şi mai puţin cu tirozina liberă, formând mono- şi diiodotirozina (MIT, DIT). 3\. Prin cuplarea a două molecule de DIT ia naştere T~4~, sau *tetraiodotironina.* --------------------------------------------------- Reprezentarea schematică a foliculilor tiroidieni --------------------------------------------------- Reacţia de cuplare este catalizată de tiroid-peroxidaza în prezenţa H~2~O~2~. T~3~ se sintetizează, probabil, printr-o reacţie de condensare a MIT şi DIT în prezenţa tiroid-peroxidazei şi a H~2~O~2~ sau prin deiodarea T~4~ sub acţiunea enzimei *5'-deiodaza*.  ---------------------------------------- Etapele formării hormonilor tiroidieni Factorul major care controlează rata de secreţie a hormonilor tiroidieni este concentraţia sanguină a tirotropinei (TSH). TSH-ul stimulează transportul iodului în celulele foliculare şi de asemenea va stimula sinteza tiroglobulinei şi a tiroid-peroxidazei. De asemenea, TSH-ul va stimula eliberarea hormonilor tiroidieni. Sub influenţa TSH-ului au loc următoarele procese: 1. Prin endocitoză, tiroglobulina va pătrunde în celula foliculară. 2. Enzimele lizozomale vor degrada tiroglobulina, iar aminoacizii şi hormonii tiroidieni vor pătrunde în citoplasmă. Aminoacizii vor fi utilizaţi pentru sinteza tiroglobulinei. ------------------------------------------ Reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni ------------------------------------------ 3. Hormonii tiroidieni T~3~ şi T~4~ difuzează prin membrana bazală şi pătrund în circulaţia sanguină. Aproximativ 90% din totalul hormonilor tiroidieni este reprezentată de T~4~; T~3~ este secretată în cantităţi mai mici. 4. Aproximativ 75% din T~4~ şi 70% din T~3~ intră în circulaţia sanguină unde se ataşează de proteine transportoare numite *globuline cu afinitate pentru hormonii tiroidieni* (thyroid-binding globulins - TBGs). Restul procentelor celor doi hormoni se ataşează de *transtiretina*, cunoscută sub denumirea de *prealbumina cu afinitate* *pentru hormonii tiroidieni* (thyroid-binding prealbumin - TBPA) sau de *albumină*. Doar aproximativ 0,03% din T~4~ şi 0,3% din T~3~ se găsesc în stare liberă, putând acţiona asupra ţesuturilor. TSH-ul joacă un rol esenţial atât în sinteza cât şi în eliberarea hormonilor tiroidieni. În absenţa TSH-ului, foliculul tiroidian devine inactiv, iar hormonii tiroidieni nu se mai sintetizează. Prin cuplarea TSH-ului cu receptorii membranari, se produce activarea adenilatciclazei, activându-se un întreg sistem enzimatic implicat în sinteza hormonilor tiroidieni. **Efectele hormonilor tiroidieni asupra ţesuturilor periferice** +-----------------------------------------------------------------------+ | 1. efect calorigen prin intensificarea la nivelul ţesuturilor a | | ratei de consum a oxigenului şi a energiei; | | | | 2. intensifică rata de contracţie şi forţa de contracţie a inimii; | | în general determină creşterea presiunii sanguine; | | | | 3. intensifică sensibilitatea la stimularea simpatică; | | | | 4. menţine activitatea normală a centrilor respiratori în condiţiile | | modificării concentraţiilor oxigenului şi a dioxidului de carbon; | | | | 5. stimulează eritropoieza şi transportul oxigenului; | | | | 6. stimulează activitatea altor glande endocrine; | | | | 7. accelerează reabsorbţia mineralelor în oase. | +-----------------------------------------------------------------------+ **PARATIROIDELE** Glandele paratiroide sunt în număr de două perechi, situate pe suprafaţa posterioară a tiroidei. Celulele glandulare sunt separate de fibre dense, capsulare ale tiroidei. Cele 4 glande paratiroidiene cântăresc aproximativ 1,6g şi sunt alcătuite din cel puţin două populaţii de celule: 1. *celulele principale* care sintetizează parathormonul şi 2. *celulele oxifile* a căror funcţie nu este cunoscută. **Parathormonul (PTH)** Celulele principale ale paratiroidelor monitorizează concentraţia ionilor de Ca^2+^ din plasmă.  -------------------------------------------- Vedere posterioară a glandelor paratiroide În momentul în care concentraţia Ca^2+^ plasmatic scade sub valori normale, celule principale secretă *parathormonul* (PTH). PTH are ca efect principal creşterea concentraţiei Ca^2+^ plasmatic şi manifestă 4 efecte majore: 2\. inhibă activitatea osteoblastelor, reducând rata de depozitare a Ca^2+^ în oase. 3\. la nivelul rinichiului, stimulează reabsorbţia Ca^2+^. 4\. la nivelul rinichiului, stimulează formarea şi secreţia *calcitriolului*. În general, efectele calcitriolului le completează sau le intensifică pe cele ale PTH, dar unul din efectele sale majore constă în intensificarea absorbţiei la nivelul tubului digestiv a Ca^2+^ şi a PO~4~^3-^. Efectele PTH sunt reprezentate schematic în figura 20. **Calcitonina (CT)** Calcitonina este sintetizată de *celulele C* sau *parafoliculare* ale tiroidei. Rolul ei constă în reglarea concentraţiei ionilor de Ca^2+^ în lichidele organismului. Rolul efectiv al CT constă în reducerea concentraţiei ionilor de Ca^2+^ în lichidele organismului. Acest proces se realizează prin: 1) inhibarea activităţii osteoclastelor, determinând diminuarea ratei de eliberare a Ca^2+^ din oase, 2) diminuarea excreţiei Ca^2+^ la nivelul rinichilor. Controlul secreţiei CT se face pe cale umorală, fără participarea hipotalamusului sau a hipofizei. Celulele C răspund direct concentraţiei Ca^2+^ din plasmă. Creşterea calcemiei stimulează secreţia CT. Calcitonina este probabil cel mai important hormon din perioada copilăriei, când are loc creşterea şi mineralizarea oaselor. Se pare că intervine în diminuarea pierderii masei osoase în timpul perioadelor prelungite de inaniţie şi în stadiile finale ale sarcinii. Rolul calcitoninei la adult nu este cunoscut. La peşti, rolul CT nu este cunoscut. Se pare că nu intervine în osteogeneză, deoarece CT este prezentă şi la peştii cartilaginoşi, iar la cei osoşi oasele apar în ontogenie mai repede decât glandele ultimobranhiale. Probabil că rolul iniţial al CT era acela de a îndepărta excesul de Ca^2+^ de la nivelul membranelor celulare a organismelor care trăiau în ape foarte sărate. ------------------------------------------- Acţiunile PTH şi controlul secreţiei sale ------------------------------------------- *Corpusculii lui Stannius* de la teleosteeni sunt asemănători cu glandele paratiroide şi secretă un hormon numit *paratirina*, asemănător cu PTH. La peşti, acest hormon determină *hipocalcemie*. Secreţia de PTH este controlată de nivelul calciului din sânge: creşterea calcemiei inhibă secreţia de PTH, în timp ce scăderea calcemiei intensifică secreţia. Deşi concentraţia fosfaţilor este afectată de PTH, aceştia nu exercită un efect reglator asupra secreţiei de PTH. **GLANDELE SUPRARENALE** Glandele suprarenale sunt glande perechi, situate la polii superiori ai rinichilor. La vertebratele superioare, şi în special la mamifere, glandele suprarenale conţin o *porţiune medulară*, situată central, de origine ectodermică, şi una *corticală*, de origine mezodermică, situată periferic. Ca o consecinţă a originii sale ectodermice, medulosuprarenala secretă catecolamine (în special adrenalină şi mai puţin noradrenalină) ca răspuns la stimularea ei prin fibre nervoase simpatice preganglionare. Corticosuprarenala nu prezintă inervaţie nervoasă fiind stimulată pe cale hormonală de către ACTH sintetizat de adenohipofiză. Corticosuprarenala prezintă 3 zone morfologice, care secretă predominant câte una din cele 3 grupe de hormoni: **zona glomerulară,** care secretă *mineralocorticoizi*, **zona fasciculată** şi **zona reticulată**, care secretă *glucocorticoizi* şi *sexosteroizi.* Divizarea hormonilor în *mineralocorticoizi* şi *glucocorticoizi* se bazează pe efectul dominant al hormonilor, deoarece fiecare hormon dintr-o grupă posedă şi efecte ale hormonilor din grupa opusă, dar într-un grad mult mai redus. **Funcţiile corticosuprarenalei** Corticosuprarenalele secretă hormoni steroizi numiţi *corticosteroizi* sau *corticoizi*. În sânge, aceşti hormoni sunt ataşaţi de proteine transportoare numite *transcortine*. Există 3 categorii funcţionale de corticosteroizi: 1) *mineralocorticoizi*, care reglează balanţa Na^+^ şi K^+^; 2) *glucocorticoizi*, care reglează metabolismul glucozei şi a altor molecule organice; şi 3) *sexosteroizii* (incluzând *dehidroepiandrosteron*) care au aceleaşi efecte cu androgenii produşi de testicule. Aceste 3 categorii de hormoni sunt derivaţi din acelaşi precursor şi anume colesterolul. Căile de biosinteză a acestora din colesterol sunt caracteristice fiecărei zone în parte, astfel încât fiecare categorie de hormoni este produsă în fiecare zonă specifică a corticosuprarenalei.  --------------------------------------------------------------------------------------------------------- Structura glandelor suprarenale, evidenţiindu-se cele 3 zone ale corticosuprarenalelor (după Fox, 2003) ***Aldosteronul.*** Secreţia aldosteronului stimulează conservarea ionilor de sodiu şi eliminarea ionilor de potasiu. Acest hormon acţionează asupra celulelor care reglează compoziţia ionică a fluidelor excretate. Determină reţinerea ionilor de sodiu la nivelul rinichilor, glandelor sudoripare, glandelor salivare şi pancreasului, prevenind excreţia Na^+^ în urină, transpiraţie, salivă şi secreţiile digestive. Absorbţia Na^+^ este acompaniată de excreţia K^+^. Astfel, reabsorbţia Na^+^ intensifică la nivelul rinichilor, glandelor sudoripare, glandelor salivare şi a pancreasului şi reabsorbţia apei. La nivel renal efectele aldosteronului sunt acompaniate de cele ale ADH-ului. De asemenea, aldosteronul intensifică sensibilitatea sodiu-receptorilor de la nivelul mugurilor gustativi. Secreţia aldosteronului apare ca răspuns la scăderea concentraţiei sanguine a Na^+^, a volumului sanguin sau a presiunii sanguine sau la creşterea concentraţiei plasmatice a K^+^. Sinteza şi secreţia aldosteronului este dependentă în primul rând de sistemul *renină-angiotensină*. Renina este o enzimă produsă de *aparatul juxtaglomerular*. Aceste celule funcţionează ca baroreceptori, determinând eliberarea reninei ca urmare a scăderii presiunii sanguine sau a volumului sanguin, şi ca osmoreceptori de la nivelul *maculei densa*, care declanşează eliberarea reninei în urma modificării compoziţiei urinei de la nivelul maculei densa (scăderea Na^+^). Aparatul juxtaglomerular, prezintă o bogată inervaţie simpatică şi prin receptorii beta-adrenergici, stimulează secreţia reninei; scăderea concentraţiei Na^+^ plasmatic intensifică eliberarea reninei. -------------------------------------------------------------------------------------------- Căile simplificate de sinteză a hormonilor steroizi în corticosuprarenală (după Fox, 2003) -------------------------------------------------------------------------------------------- Renina acţionează asupra angiotensinogenului plasmatic din care, printr-o succesiune de reacţii, se ajunge la *angiotensina II*, cel mai puternic vasoconstrictor natural şi stimulator al secreţiei de aldosteron; *angiotensina III* este de asemenea un potent stimulator al secreţiei de aldosteron. Angiotensinele, prin intermediul aldosteronului sau prin efectul vasoconstrictor, vor readuce la normal stimulii care au declanşat secreţia reninei. Un efect permisiv asupra secreţiei de aldosteron exercită şi ACTH. Prezenţa sa în cantităţi mici este indispensabilă iniţierii biosintezei aldosteronului. În absenţa ACTH-ului se produce o atrofie parţială a zonei glomerulare şi atrofie totală a zonelor fasciculată şi reticulată. La subiecţii normali, *ortostatismul* (perioada de zi când activităţile se desfăşoară în poziţia ortostatică) creşte concentraţia plasmatică a aldosteronului, datorită hipersecreţiei de renină şi a diminuării inactivării aldosteronului la nivelul ficatului. ***Glucocorticoizii.*** Prin stimularea zonei fasciculate de către ACTH se produce secreţia *cortisolului* cunoscut şi sub denumirea de hidrocortizon, precum şi o cantitate mică de *corticosteron*. La nivelul ficatului, o parte din cortisolul circulant este convertit în *cortizon*, un alt glucocorticoid activ. Secreţia glucocorticoizilor este reglată printr-un mecanism de feedback negativ: creşterea concentraţiei glucocorticoizilor din sângele circulat determină un efect inhibitor asupra sintezei corticoliberinei hipotalamice (CRH) sau asupra sintezei ACTH. Glucocorticoizii accelerează rata de sinteză a glucozei şi a glicogenului, în special la nivelul ficatului. De asemenea, glucocorticoizii prezintă efecte antiinflamatorii, prin inhibarea activităţii leucocitelor şi a altor componente ale sistemului imunitar. Glucocorticoizii exercită un efect permisiv pentru catecolamine, glucagon şi STH în mobilizarea acizilor graşi şi a glicerolului din trigliceridele depuse în ţesutul adipos, şi intensifică consumul tisular în scop energetic, diminuând consumul de glucoză. În doze terapeutice, glucocorticoizii inhibă sinteza de ADN, ceea ce determină o formare neadecvată a osului. Cresc sensibilitatea osteoblastelor la acţiunea parathormonului. Prin aceste efecte se intensifică osteoliza. În insuficienţa corticosuprarenaliană apar modificări ale activităţii SN, care pot fi tratate numai cu ajutorul glucocorticoizilor. Apare o creştere a sensibilităţii la stimuli olfactivi şi gustativi şi unele modificări uşoare ale personalităţii, constând în iritabilitate, incapacitate de concentrare şi frică. Glucocorticoizii determină creşterea numărului de hematii, limfopenie şi eozinopenie. De asemenea, stimulează secreţia de HCl şi de pepsinogen. Prin acest mecanism stresurile de lungă durată pot cauza ulcere. La nivelul nefronului intensifică filtrarea glomerulară, scade permeabilitatea membranelor pentru apă şi ca urmare, intensifică diureza. La unii amfibieni metamorfoza continuă şi în lipsa tiroidei, fiind reglată de ACTH şi de hormonii corticosuprarenalieni. ***Sexosteroizii corticosuprarenalieni.*** Suprarenala de la ambele sexe secretă hormoni andogeni, care au aceleaşi efecte cu androgenii produşi de testicule. În cadrul lor intră: *dehidroepiandrosteron* şi *androstendion*. Androgenii adrenalieni prezintă o activitate biologică intrinsecă redusă, devenind activi după transformarea lor, în ţesuturile periferice, în testosteron şi estrogeni. Corticosuprarenale secretă şi cantităţi mici de estrogeni. Progesteronul, care serveşte ca precursor al celorlalţi hormoni steroizi adrenalieni, de regulă, nu pătrunde în sânge sub formă liberă, ci este transformat. Secreţia androgenilor adrenalinei este controlată nu de gonadotropine ci de ACTH şi, probabil, de un hormon hipofizar stimulator al secreţiei de androgeni adrenalieni. ***Unele anomalii ale secreţiei corticosuprarenaliene*** În condiţii de *hipoaldosteronism*, zona glomerulară nu produce suficient aldosteron deoarece rinichii nu sintetizează suficientă renină. Astfel, la nivelul rinichilor se pierde o cantitate mare de apă şi Na^+^, ceea ce determină scăderea volemiei şi a presiunii sanguine. *Aldosteronismul* este cauzat de hipersecreţia aldosteronului. Astfel, are loc absorbţia excesivă de Na^+^ la nivel renal şi excreţia excesivă a K^+^. Ca urmare, se produce perturbarea activităţii cardiace, nervoase şi renale. *Boala Addison* este determinată de sinteza inadecvată a glucocorticoizilor. Apariţia acestei boli se datorează distrugerii zonei reticulate ca urmare a iniţierii unui răspuns autoimun, sau după infecţii cu bacteria responsabilă de apariţia tuberculozei. Subiecţii sunt slăbiţi şi pierd în greutate şi nu îşi pot utiliza rezervele lipidice pentru a genera ATP, iar glicemia scade rapid în câteva ore de la masă. *Boala Cushing* este determinată de hipersecreţia glucocorticoizilor, ca urmare a hipersecreţiei de ACTH. Simptomele apar în urma supunerii subiecţilor la perioade de stres prelungit. Boala se caracterizează prin supresia metabolismului glucidic, prin mobilizarea rezervelor lipidice şi prin degradarea proteinelor. Subiecţii prezintă *faţă de tip „lună"* datorită depunerii lipidelor în ţesuturile subcutanate ale feţii. La om, în condiţii fiziologice normale, androgenii adrenalieni au un efect nesemnificativ. Hiperproducţia lor în primii ani de viaţă provoacă la băieţi *pseudopubertate* precoce, iar la fete - *pseudohermafroditism* şi *sindromul adrenogenital* (mărimea clitorisului, intensificarea dezvoltării musculaturii, creşterea părului pe faţă). **Funcţiile medulosuprarenalei** Celulele medulosuprarenalei secretă *adrenalină* şi *nordarenalină* în proporţie de aproximativ 4:1. Efectele acestor catecolamine sunt similare cu cele ale stimulării sistemului nervos simpatic, fiind de zece ori mai intense. Hormonii medulosuprarenalieni intensifică frecvenţa cardiacă, dilată vasele coronare, intensifică frecvenţa respiratorie şi cresc rata metabolică. Medulosuprarenala este inervată de axonii neuronilor preganglionari simpatici. Prin activarea medulosuprarenalei se produc următoarele procese: - adrenalina şi noradrenalina determină mobilizarea rezervelor de glicogen în muşchii scheletici şi accelerează degradarea glucozei, în vederea producerii de ATP. - degradarea lipidelor din ţesuturile adipoase şi eliberarea acizilor graşi în circulaţia sanguină, fiind utilizaţi de alte ţesuturi în vederea producerii de ATP. - degradarea glicogenului la nivelul ficatului. - stimularea forţei şi ratei de contracţie a inimii. **PANCREASUL** Pancreasul este o glandă mixtă, cu funcţie exocrină şi endocrină. Porţiunea endocrină a pancreasului este formată din grupe de celule numite *insule pancreatice* sau *insulele Langerhans*. Hormonii pancreatici sunt: *insulina* şi *glucagonul*.  ---------------------------------------------------- Pancreasul şi insulele Langerhans (după Fox, 2003) La fel ca alte glande endocrine, insulele pancreatice sunt înconjurate de o reţea de capilare fenestrate, prin care hormonii sunt eliberaţi în circulaţia sanguină. Fiecare insulă este formată din 4 tipuri de celule: 1\) **Celulele alfa** secretă *glucagonul*. Glucagonul determină creşterea glicemiei prin intensificarea ratei de degradare a glicogenului şi prin eliberarea glucozei din ficat. 2\) **Celulele beta** secretă *insulina*. Insulina determină scăderea glicemiei prin intensificarea pătrunderii glucozei în celule şi prin intensificarea sintezei glicogenului în teritoriul muscular şi hepatic. Celulele beta secretă şi *amilina*, un hormon peptidic descoperit recent, a cărui rol este necunoscut. 3\) **Celulele delta** sintetizează un hormon peptidic identic cu un hormon hipotalamic reglator al secreţiei hormonului de creştere (STH), respectiv cu somatostatina (GHIH). Acest hormon pancreatic inhibă eliberarea glucagonului şi a insulinei şi determină diminuarea ratei de absorbţie şi a activităţii enzimatice de-a lungul tubului digestiv. 4\) **Celulele F** sintetizează hormonul pancreatic polipeptidic (PP). Acesta inhibă contracţiile veziculei biliare şi reglează sinteza unor enzime pancreatice. De asemenea, controlează rata de absorbţie a unor nutrienţi la nivelul tubului digestiv. În continuare vom descrie acţiunile insulinei şi ale glucagonului, hormoni responsabili de reglarea glicemiei. **Insulina** Insulina este un hormon peptidic eliberat de celulele beta pancreatice atunci când glicemia depăseşte valorile normale (70-110 mg/dl). Secreţia insulinei este stimulată prin creşterea nivelului aminoacizilor, incluzând arginina şi leucina. Insulina îşi exercită efectele sale asupra metabolismului celular, încă din momentul fixării sale de receptorii membranari. Fixarea insulinei de receptorii membranari determină activarea acestora, care funcţionează ca o kinază şi ataşează grupările fosfat la enzimele intracelulare. Prin fosforilarea enzimelor se produc efectele primare şi secundare în celulă. Detaliile biochimice rămân însă nerezolvate. Unul dintre cele mai importante efecte ale insulinei constă în absorbţia şi utilizarea glucozei. Receptorii pentru insulină sunt prezenţi în majoritatea membranelor celulare. Aceste celule se numesc *insulino-dependente*, excepţie făcând celulele din creier, rinichi, eritrocitele. Aceste din urmă celule sunt *insulino-independente* deoarece ele pot absorbi şi utiliza glucoza fără a fi necesară stimularea insulinei. Principalele efecte ale insulinei sunt: - ***creşterea transportului intracelular al glucozei.*** Acest efect rezultă din creşterea numărului de proteine transportoare ale glucozei în membrana celulară. Aceste proteine transportă glucoza în celulă prin procesul de difuziune facilitată. Acest transport se desfăşoară în sensul gradientului glucozei fără consum de ATP. - ***stimularea metabolizării glucozei în ţesuturi şi intensificarea sintezei ATP-ului.*** Acest efect necesită două etape: 1) rata de metabolizare a glucozei este direct proporţională cu cantitatea de glucoză; 2) mesagerii secundari activează o enzimă-cheie implicată în etapele iniţiale ale glicolizei. - ***favorizarea depunerii glucozei sub formă de glicogen*** în muşchii scheletici şi în ficat. - ***stimularea absorbţiei aminoacizilor şi a proteinosintezei.*** - ***intensificarea transformării glucidelor în lipide la nivelul ţesutului adipos*** În concluzie, insulina constituie hormonul hipoglicemiant de bază. **Glucagonul** Când glicemia scade sub valorile normale, celulele alfa pancreatice eliberează glucagonul şi are loc mobilizarea rezervelor energetice. Prin cuplarea glucagonului cu receptorii membranari, se produce activarea adenilatciclazei, iar AMP~c~ acţionează ca mesager secundar activând enzimele citoplasmatice. Principalele efecte ale glucagonului sunt: - ***stimularea glicogenolizei hepatice şi musculare.*** Glucoza eliberată va fi metabolizată, fiind utilizată ca suport energetic (în fibra musculară scheletică) sau va fi eliberată în circulaţia sanguină (hepatocite). - ***stimularea lipolizei în ţesutul adipos.*** Adipocitele vor elibera acizii graşi în circulaţia sanguină, fiind utilizaţi de alte ţesuturi. - ***stimularea gluconeogenezei în ficat.*** Hepatocitele absorb acizii graşi din circulaţia sanguină şi îi convertesc în glucoză pe care o eliberează în circulaţia sanguină. Acest proces de sinteză a glucozei în ficat este denumit *gluconeogeneză*. În concluzie, glucagonul este principalul hormon hiperglicemiant de bază al organismului. Atât secreţia insulinei, cât şi a glucagonului este controlată de sistemul nervos vegetativ. Stimularea parasimpatică intensifică secreţia insulinei, în timp ce stimularea simpatică o inhibă. În condiţii de solicitare intensă apare o hipersecreţie de glucagon prin activarea simpaticului şi a catecolaminelor medulosuprarenaliene.