Igiene e Vaccini 2022/2023 PDF

2022/2023 Biotecnologie 1° semestre  Indice I vaccini e le vaccinazioni............................ 2-7 I vaccini........................................8-11 Il tetano.........................................12 L’epatite B..........................

2022/2023 Biotecnologie 1° semestre  Indice I vaccini e le vaccinazioni............................ 2-7 I vaccini........................................8-11 Il tetano.........................................12 L’epatite B....................................... 13 L’influenza..................................... 14-16 L’HPV.........................................17-19 Le malattie esantematiche.......................... 20-23 1  I vaccini e le vaccinazioni L’epidemiologia delle malattie infettive è estremamente moderna, il primo caso di malattie infettive risale al 1876 (Londra) con il Colera, quando un medico cercò di capire a cosa fossero dovute determinate morti sospette. L’unica cosa che notò era che tutti i morti per questa patologia erano concentrati in una determinata zona di Londra e non in zone periferiche a queste. Nel suo studio epidemiologico scrisse che tutti i soggetti si erano riforniti di acqua dalla stessa fontanella presente appunto in questa zona di Londra; con studi successivi vide che, a differenza delle altre fontanelle presenti lì che pescavano acqua al nord del Tamigi, l’unica che si riforniva di acqua dal sud del Tamigi era questa. La patologia che si scoprì fu la dissenteria data dal Colera. Nel corso degli anni la distribuzione delle varie patologie è cambiata: se si osservano le principali cause di morte del XVIII secolo si vede che per la maggior parte sono cause infettive come peste, vaiolo, colera, malaria e tubercolosi, se osserviamo invece quelle che sono le cause di morte del XX secolo vediamo che sono malattie cardiovascolari, tumori maligni, HIV, incidenti stradali…, quindi per la maggior parte elementi che non hanno a che fare con infettività. Al giorno d’oggi le malattie infettive sono causa di morte solo per l’1%. Se siamo riusciti ad avere questo cambio drastico è proprio grazie a quella che è stata la scoperta dell’epidemiologia e del trattamento per mezzo di misure di sanità pubblica quali acqua potabile, uso di vaccini e uso di antibiotici, tre elementi estremamente reversibili. È per questo che è estremamente importante continuare a mantenere per il futuro costante questa determinata posizione sanitaria. Eliminazione, eradicazione e contenimento Quale è l’obiettivo finale dell’epidemiologo delle malattie infettive? Quando possibile è eradicare una malattia infettiva, quando non è possibile eradicarla tende ad eliminarla o quando non è possibile eliminarla tende a contenerla.  Contenimento: contenere una malattia corrisponde ad una fase intermedia durante la quale il medico della sanità pubblica ha messo in atto tutte le tipologie di prevenzione, si ha a che fare con una condizione in cui la malattia non costituisce più un pericolo di sanità pubblica;  Eliminazione: non ho più casi della patologia ma il microrganismo allo stesso tempo continua a circolare, questo mi porta a dover continuare la vaccinazione in tutti i vari soggetti;  Eradicazione: eradicare una malattia infettiva significa non avere più casi clinici e non avere più il microrganismo in circolo. L’unica malattia che fino ad ora è stata eradicata è il Vaiolo. Eradicazione L’eradicazione rappresenta l’obiettivo a lungo termine di diversi programmi vaccinali, ma perché questo obiettivo sia perseguibile è necessario che siano soddisfatti alcuni requisiti; un microrganismo per essere definito come eradicabile deve avere le seguenti caratteristiche: ▪ immunità permanente, ovvero deve esistere un vaccino in grado di indurre immunità permanente; ▪ microrganismo geneticamente stabile, quindi non deve mutare in quanto altrimenti elude la risposta immunitaria (es. mutazione continua del Covid); ▪ assenza di serbatoi non umani (es. il Tetano possiede principalmente serbatoi non umani in quanto batterio sporigeno che appunto una volta morto crea spore che rimangono per sempre in ambienti non umani); ▪ non devono esserci portatori cronici (es. l’epatite B pur avendo tutte le caratteristiche precedenti pecca dell’ultimo, ecco perché non è eradicabile). Un aspetto indispensabile del successo di una strategia di eradicazione è rappresentato inoltre dalla sorveglianza della malattia, che deve essere in grado di identificare rapidamente i casi. Se la malattia della quale ci occupiamo non ha un quadro clinico specifico ed è spesso asintomatica, non sarà facile mettere in atto le relative attività di sorveglianza e sarà difficile essere sicuri di averla eliminata. 2 Vie di Trasmissione La trasmissione di una malattia infettiva richiede il passaggio di un agente infettante da una sorgente di infezione ad uno o più individui recettivi, cioè in grado di contrarre l'infezione. Questo passaggio avviene con modalità che possono essere differenti a seconda del tipo di microrganismo e della sua diffusione ambientale. Le malattie infettive sostanzialmente si trasmettono in 5 modi principali: aerodiffusione (via aerea), in quanto i recettori di attacco del microrganismo si trovano a livello delle vie aeree quindi nell’albero respiratorio; parlando, starnutendo o tossendo possono essere eliminati da un soggetto infetto minuscole goccioline che oltre a contenere muco possono contenere anche microrganismi patogeni. Sono le malattie infettive più difficili da contrastare, basti pensare al SarsCov-2 in quanto l’aria essendo respirata da tutti riesce a sviluppare il contagio più facilmente. es. nell’influenza la trasmissione avviene per contatto diretto con goccioline espulse con la tosse, lo starnuto e parlando (ma anche attraverso oggetti contaminati con le secrezioni delle vie respiratorie); catena oro-fecale e veicoli sono la maggior parte dei microrganismi che colonizzano il tratto gastroenterico, attraverso la cavità orale possono penetrare nell’uomo microrganismi patogeni veicolati con gli alimenti o portati alla bocca con le mani o con oggetti contaminati e la contaminazione si ha spesso attraverso le feci. È più facile bloccarne la contaminazione. Il veicolo è semplicemente un qualcosa che veicola il microrganismo. es. il colera e l’epatite-a o la salmonellosi. penetrazione parenterale, ovvero attraverso il sangue o i fluidi corporei, sono microrganismi che attaccano tessuti che vengono irrorati dal sangue; l’infezione proviene dal sangue effetto di un ulteriore persona per passaggio professionale, casuale, per via sessuale…. Sono quindi infezioni che si trasmettono per lo più da uomo a uomo. es. l’epatite B e l’HIV, microrganismi che non si trattano allo stesso modo (per l’epatite B esiste un vaccino, per l’HIV no). Nell’epatite B il virus è stato identificato in tutti i liquidi organici ma la sua infettività è stata dimostrata soltanto nel sangue, nella saliva, nello sperma e nel secreto vaginale; la trasmissione avviene quindi per via sessuale (la trasmissione da uomo infetto a donna è 3 volte più efficiente di quella da donna infetta a uomo), ma anche per via verticale e attraverso la via parenterale (scambio di siringhe infette nei tossicodipendenti, trasfusioni di sangue infetto, utilizzo di rasoi, forbicine…). trasmissione verticale da madre a feto, durante lo stato di gravidanza. es. solo le malattie denominate “TOLC” vengono trasmesse per via verticale (Rosolia, Varicella, Toxoplasmosi, Morbillo) vettori o veicoli all’interno dei quali il microrganismo è in grado di completare il suo ciclo vitale. I veicoli sono gli oggetti inanimati che trasportano l’agente patogeno. es. l’acqua è uno dei principali veicoli di molte malattie enteriche, quali le salmonellosi, il colera, e così via, che per lo più si manifestano con il sintomo della diarrea. es. per i vettori, uno dei più diffusi è la zanzara che trasporta il virus della malaria. Infezione e malattia infettiva L’infezione è l’interazione tra il microrganismo e l’ospite ricettivo, la malattia infettiva è invece l’espressione clinica dell’infezione. L’infezione più prendere 3 vie: 1. via abortiva, secondo la quale la penetrazione del microrganismo non segue la moltiplicazione; 2. via inapparente o asintomatica, secondo la quale alla moltiplicazione del microbo non segue una sintomatologia evidente; 3. malattia, secondo la quale alla moltiplicazione del microbo segue la comparsa della sintomatologia clinica. 3 La differenza tra via abortiva e via inapparente è estremamente importante, anche se in entrambi i casi non si genera sintomatologia: per quanto riguarda la via asintomatica porta a moltiplicazione del microbo, quindi pur non avendo sintomatologia si sviluppa comunque una risposta immunitaria, infatti facendo il test degli anticorpi questi risultano elevati, quindi il soggetto che ha contratto il microbo sintomaticamente ha sviluppato una resistenza ad esso. I microrganismi possiedono: il serbatoio di infezione (reservoir), che corrisponde a dove il microrganismo vive, quindi possono essere animali, piante, individui; la sorgente di infezione corrisponde al sito dal quale il microrganismo passa immediatamente ad un ospite. Nel momento in cui conosco entrambi gli elementi posso agire direttamente sul microrganismo. La catena principale seguita dal microrganismo è: serbatoio - sorgente - ospite. es. Salmonellosi: galline – tiramisù – individuo; in questo caso per bloccarla basta non mangiare quel determinato tiramisù che potrebbe essere contaminato. es. Influenza umana: uomo – aria – uomo; in questo caso diventa più difficile contenere la malattia perché, essendo passata per via aerea, è una condizione non bloccabile, e anche se agisco con contenimento o con mascherine non riesco a bloccare la diffusione del microrganismo. Ecco che si interviene con quella che è la prevenzione direttamente sull’ospite per mezzo di vaccini. es. Influenza aviaria: gallina – aria – uomo (1997 Vietnam); essendo un virus animale che si trasmette per via aerea posso intervenire sulla sorgente per mezzo di contingentamento, mascherine… ma non riesco a prevenire bene la diffusione della malattia, in quanto non posso agire neanche sull’ospite perché non sono presenti vaccini, quindi occorre intervenire su quella che è la sorgente e cercare di sterminare quelle che ad esempio potevano essere le galline che diffondevano tale microrganismo. es. Virus ebola (virus emorragico africano): uomo – aria – uomo; caso estremamente difficile da affrontare in quanto non abbiamo vaccini e quindi non possiamo intervenire sull’ospite, essendo un virus aereo non possiamo avere più di tante misure di contingenza a livello della sorgente ed avendo come serbatoio l’individuo non possiamo cercare di eliminale il serbatoio stesso, ecco che si cerca di intervenire con un isolamento a livello dell’individuo serbatoio. Epidemia, endemia e sporadicità Le malattie infettive, come conseguenza dell’infezione, nella popolazione possono manifestarsi in maniera epidemica, endemica e sporadica: epidemica: il verificarsi in una comunità o area geografica di un numero di casi di malattia maggiore rispetto alle aspettative (n.casi rilevato > n.casi atteso). Nell’epidemia c’è un caso particolare ed è la pandemia, una diffusione epidemica che va oltre i confini di un paese attraverso i continenti; endemica: quando una malattia, e quindi l’agente responsabile, è costantemente presente nella popolazione residente in una determinata area geografica, manifestandosi con un numero di casi più o meno elevato ma complessivamente costante nel tempo (n.casi rilevato = n.casi atteso). Anche se il numero di casi è estremamente elevato viene comunque definita malattia ad andamento endemico se segue sempre questa precedente correlazione del n. di casi; sporadica: i casi di malattia si manifestano isolatamente senza apparenti rapporti con alti casi. Epidemia Il numero di casi necessario a dar luogo ad una epidemia dipende da numerose variabili, fra cui le più importanti sono: ▪ il tipo di agente; ▪ il tipo di popolazione; ▪ il periodo di tempo considerato (es. stagione) Come detto, nell’epidemia è raggruppato un caso particolare corrispondente alle pandemie. Le pandemie sono epidemie di proporzioni molto ampie che si verificano su scala mondiale; sono più gravi delle epidemie perché sono causate da virus molto diversi da ciò che il sistema immunitario ha già conosciuto: sono originate infatti da rimescolamenti tra virus che infettano specie diverse, ecco perché la trasmissione tra gli animali e i mammiferi è un passaggio chiave per lo sviluppo delle pandemie umane. 4 Nel corso di una pandemia il tasso di infezione è molto più elevato del solito, tanto che può essere contagiato più del 50% della popolazione; questa elevata percentuale si verifica in genere quando la popolazione è priva di protezione immunitaria, vale a dire che mancano gli anticorpi contro quel particolare virus. Un ceppo virale completamente nuovo che si diffonde in una popolazione senza le opportune difese immunitarie può avere infatti conseguenze gravi. es. la spagnola, pandemia influenzale avvenuta nel 1918, ebbe conseguenze drammatiche in termini di mortalità. La diffusione, la cui origine non è nota, causò più di 20 milioni di vittime. Endemia La malattia endemica è una forma morbosa che è costantemente presente in una popolazione o in una determinata area geografica. Vi sono due tipi di endemie: endemie discrasiche che derivano da particolari forme di alimentazione delle popolazioni; endemie infettive come la peste e il colera in India, la febbre gialla in America, la malattia del sonno in Africa, la malaria nelle regioni paludose…, che sono in rapporto con le condizioni ambientali che si prestano alla conservazione e alla diffusione dei germi agenti di queste malattie. Mentre le endemie discrasiche non hanno mai carattere invasivo e non provocano epidemie, quelle infettive tendono invece a propagarsi per contaminazione in zone molte lontane dai loro focolai di origine. Nei paesi in cui una malattia infettiva è endemica, la maggior parte dei soggetti presentano un’immunità acquisita, anche se individualmente non sono mai stati colpiti da una forma clinica percettibile dell’infezione (si tratta di uno stato di infezione latente). I soggetti sani provenienti da altri paesi, al contrario, sono facilmente preda dell’infezione e possono presentare forme cliniche più o meno gravi. Da qui discende la vaccinazione per tutti coloro che si recano in zone dove esiste un’endemia infettiva. Se la prevalenza della malattia è bassa, si tratta di malattia ipoendemica, se invece è alta la malattia è iperendemica (es. di malattia endemica è la malaria). Sporadicità Si definisce sporadica una malattia che si presenta irregolarmente ed imprevedibilmente nello spazio e nel tempo, generalmente con bassa frequenza. Si manifesta in una popolazione in cui essa stessa è assente da tempo e che non si trasmette ad altri individui, rimanendo isolata. Il vaiolo L’ultimo caso di vaiolo al mondo risale al 1977 ed è stato registrato su un uomo di 23 anni somalo “Ali Maow Maalin”; è stato l’unico virus eradicato nella storia, dopo questo non si è avuto più nessun caso da virus selvaggio in tutto il mondo. L’ultimo focolaio di vaiolo in Europa è stato in Jugoslavia (attuale Serbia) nel 1972 a causa di un pellegrino kosovaro ritornato dal medio oriente, dove aveva contratto il virus, e causò l’infezione di circa 175 persone e la morte di 35 di queste; si ebbe un focolaio epidemico. Ufficialmente è stato dichiarato eradicato nel 1982. Le uniche due fiale di virus selvaggio di vaiolo, ancora presenti al mondo, si trovano in unione sovietica; vengono mantenute perché nel caso in cui si manifesti nuovamente un caso affetto da esso dobbiamo essere prontamente attivi nella reintroduzione di vaccini. Il vaiolo è stato eradicato grazie ad un vaccino molto efficace che proteggeva in maniera estesa dall’infezione, un vaccino vivente attenuato al quale l’organismo rispondeva con l’attivazione dell’intera immunità in quanto il virus, pur non essendo più virulento perché attenuato, era pur sempre sempre vivo; l’organismo risponde quindi immunologicamente come se fosse stato colpito dal virus selvaggio. Essendo attenuato ci potevano essere effetti collaterali per i quali alcune persone (1 su un milione) potevano contrarre il virus e avere manifestazione su varie parti del copro. Essendo stato eradicato intorno all’ ’82, tutte le persone nate prima di questo anno in teoria dovrebbero aver ricevuto almeno una somministrazione di vaccino, un vaccino accettato al tempo da tutti malgrado ci fosse stata la consapevolezza che qualcuno poteva avere effetti collaterali. 5 Il vaccino Jenner nel 1782 poteva distinguere e riconoscere tre forme di vaiolo: lo smallpox, il più comune, che colpiva gli esseri umani; il cowpox che colpiva le mucche da latte e contagiava i mungitori; il grease che colpiva i cavalli. Da questi studi deriva l’idea che forse l’iniezione del cowpox poteva sostituire quella dello smallpox. Jenner aveva bisogno di sperimentare il nuovo vaccino e visto che la moglie Katherine era incinta, decisero insieme di provare sul nascituro, ma per i diciotto mesi successivi alla nascita non vi furono casi di cowpox, così Jenner decise di provare lo stesso sul piccolo ma con il grease, che però non diede risultati paragonabili a quelli che Jenner si aspettava dal cowpox. Una nuova idea nella mente di Jenner era quella di scoprire se il contagio del cowpox poteva avvenire oltre che dall'animale all'uomo anche tra due uomini. Nel 1796, Sarah Nelmes, una lattaia locale, contrasse il cowpox e andò da Jenner per il trattamento. Jenner colse l'occasione per testare la sua teoria, egli infatti inoculò James Phipps (8 anni), figlio del suo giardiniere, con il materiale prelevato dalle lesioni del vaiolo bovino che aveva colpito Sarah; dopo un lieve rialzo febbrile ed aver sviluppato la lesione locale, come per altro preventivato, James recuperó prontamente la salute in un paio di giorni. Circa due mesi dopo Jenner inoculò James su entrambe le braccia con materiale prelevato da un caso di vaiolo senza che si verificasse alcun effetto: il ragazzo era immune al vaiolo. Jenner era riuscito quindi ad attenuare il virus. La poliomelite L’ultimo caso di polio fu nel 1997 in Turchia, mentre in Italia nel 1982 si è verificato l’ultimo caso di poliomelite indigena (Napoli) e l’ultimo caso importato nel 1988. I virus della Polio sono tre virus che colpiscono principalmente il midollo spinale portando a paralisi o danni muscolari, attacca il tessuto nervoso e può determinare malattie di gravità variabile, delle quali la più grave è la poliomielite anteriore acuta, caratterizzata da paralisi flaccida degli arti. Negli anni ’60 la poliomelite era una malattia endemica in tutto il mondo, fino a che non si è iniziato ad inserire programmi di vaccinazione per mezzo dei quali intorno agli anni ’80 si è iniziato a liberare parte dell’America del Nord e dell’Europa, procedendo ed arrivando ai giorni d’oggi dove questa malattia è rimasta endemica in soli tre paesi: Nigeria, Pakistan e Afghanistan ed anche altri minimi casi nei paesi confinanti con questi. Ma perché proprio in questi tre paesi? In Nigeria c’è un cerchio di persone, un clan di circa 500.000 persone che per motivi etici e religiosi non accettano il vaccino. Certo è che la Nigeria non rappresenta in questo momento un paese che crea preoccupazione, in quanto vale quello che è il principio dell’immunità di gregge dato che l’intera Africa è vaccinata, quindi questo gruppo di persone continuerà a passarsi la malattia fino a che questa non imploderà su se stessa (quando tutti si saranno ammalati). In Afghanistan il problema sta nel fatto che il Governo afghano non si rende disponibile fisicamente a fare da interlocutore con l’OMS (organizzazione sanità mondiale) per poter attuare campagne vaccinali o comunque sistemi di prevenzione per poter eradicare la malattia. L’unica cosa che in questo momento induce preoccupazione è la modalità di trasmissione della malattia mediante via feco-orale: avviene attraverso l’ingestione di acqua o cibi contaminati o tramite la saliva e le goccioline emesse con i colpi di tosse e gli starnuti da soggetti ammalati o portatori sani. Il poliovirus si moltiplica nella mucosa oro-faringea, nell’intestino e nei tessuti linfatici sottostanti. Essendoci molti profughi che cercano di scappare da questi paesi, diventa ovvio che, non essendo vaccinati, rischiano di continuare a portare il virus fuori dal loro paese; ecco perché in Italia, essendo uno dei maggiori porti di ingresso dell’Europa, è presente un altissimo tasso di rischio di reinfezione da polio. Questo spiega perché è importante continuare a mantenere alto il tasso vaccinale e quindi continuare a somministrare il vaccino anche ai nuovi nascituri, pur essendo una malattia attualmente non presente ed essendo l’ultimo caso risalente all’82. 6 L’Italia, essendo una delle maggiori porte aperte in Europa, risulta un paese estremamente suscettibile ad una possibile nuova infezione, soprattutto se si decidesse di bloccare la vaccinazione verso i neonati, infezione che risulterebbe importata. Il Vaccino: IPV e OPV Jonas Salk (IPV injective/inactivated polio vaccin) e Albert Sabin (OPV oral polio vaccin) portarono alla scoperta del vaccino per la polio. La differenza tra i due non è tanto nella via di somministrazione ma nell’attivazione/inattivazione del virus presente all’interno: il vaccino IPV è un vaccino con virus inattivato mentre quello OPV è un vaccino con virus vivente attenuato. Dopo un primo utilizzo del vaccino di Salk, somministrato per via iniettiva, la strategia vaccinale di massa, in Italia come in altri paesi, fu indirizzata al vaccino di Sabin, il quale era anche in grado di aumentare la protezione "di popolazione”. Dopo la scomparsa della poliomielite naturale, causata dai virus cosiddetti "selvaggi", la vaccinazione con il vaccino antipoliomielitica orale, a causa della seppur remota possibilità di causare paralisi vaccinale da parte dei virus viventi attenuati del vaccino Sabin, è stata parzialmente modificata con la reintroduzione del vaccino di Salk, non gravato da questo effetto avverso. Per l'immunizzazione dei nuovi nati di solito oggi viene utilizzato il vaccino esavalente, che oltre a proteggere contro la polio (componente inattivata tipo Salk) previene anche la difterite, il tetano, l’epatite virale B, la pertosse e infezioni invasive da HIB. In Africa è stata fatta una campagna di vaccinazione esclusivamente con l’OPV (virus vivo attenuato), ecco perché la Nigeria in questo momento non desta estrema preoccupazione. Diventa ovvio il fatto che, essendo il vaccino somministrato per via orale, il virus attenuato presente al suo interno seguirà la stessa strada di tutto ciò che viene ingerito, quindi prima o poi raggiungerà il tratto gastro-intestinale dei soggetti che ne hanno ricevuto la somministrazione, “contaminerà” le feci e conseguentemente “contaminerà” acque e falde acquifere da cui prima o poi, anche chi per motivi etici e religiosi non si vaccina, prenderà acqua e quindi riceverà in modo indiretto il virus attenuato. Il vaccino OPV, anche solo una dose tra tutti i richiami, è stato utilizzato fino ai primi anni del 2000 circa. Il calendario della vaccinazione antipolio in Italia consisteva nella somministrazione di due dosi di vaccino Salk (ucciso) seguite da due di vaccino Sabin (vivo attenuato). La prime due dosi di vaccino Salk erano somministrate per via intramuscolare, generalmente in forma combinata con altri vaccini pediatrici rispettivamente nel corso del terzo e del quinto mese di vita del bambino, mentre le altre due dosi di vaccino antipolio erano somministrate per bocca nel corso dell'undicesimo mese e del terzo anno. Oggi il ciclo di base è costituito da tre dosi di vaccino di Salk, da praticare entro il primo anno di vita, contemporaneamente alle altre vaccinazioni infantili; una quarta dose di richiamo viene praticata nel corso del terzo anno. Non sono previsti attualmente altri richiami. Oggi il vaccino utilizzato è quindi l’IPV: si fanno tre dosi a distanza di 3 mesi nei primi 12 mesi di vita ed un richiamo al sesto anno di vita. 7  I vaccini Un vaccino è una preparazione farmaceutica che ha finalità preventive e che protegge da malattie infettive dal forte impatto sulla salute dei singoli individui e della popolazione; i vaccini sono dei preparati costituiti da una piccolissima quantità di microrganismo ucciso o attenuato o da una parte di essi, in grado di stimolare un’attiva risposta da parte del sistema immunitario. La caratteristica principale è la specificità: a ogni patogeno corrisponde un preciso vaccino che è in grado di conferire immunità contro quel determinato microrganismo. Rientrano nella prevenzione primaria, ossia qualcosa che deve essere attuato su una popolazione sana per prevenire l'insorgenza di una malattia infettiva. es. altri tipi di prevenzione primaria sono la potabilizzazione dell'acqua, la disinfezione e la sterilizzazione delle superfici di lavoro, la notifica1 di una malattia infettiva da parte di un medico. Essendo prevenzione primaria, i vaccini non sono farmaci, i quali invece vengono somministrati nel momento in cui si verifica il dolore. Farmaco Vaccino Costo Mercato pubblico → ridotto Mercato limitato a poche aziende → elevato Pagamento Privato → individuo affetto dalla Pubblico → non lo paghiamo patologia direttamente ma attraverso le tasse per la sanità Modalità azione Singolo → agisce solo su chi Gruppo → se una cerchia prende il farmaco ristretta non si vaccina comporta dei danni anche per i vaccinati La pratica della vaccinazione comporta notevoli benefici in quanto protegge in maniera diretta i soggetti vaccinati e, al contempo, favorisce la protezione indiretta dei soggetti non vaccinati; si parla così di effetto gregge, in quanto si favorisce la limitazione della diffusione delle infezioni nella comunità. La vaccinazione è quindi una tappa fondamentale per permettere l’eradicazione della malattia. Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando una risposta immunologica (immunità umorale e cellulare) simile a quella causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze. Il principio alla base di questo meccanismo è la memoria immunologica, ossia la capacità del sistema immunitario di ricordare quali microrganismi estranei hanno attaccato il nostro organismo in passato e di rispondere velocemente. Vi sono vari tipi di vaccini, costituiti da diverse componenti del microrganismo, a cui è stata aggiunta acqua sterile o soluzione fisiologica e un adiuvante per migliorare la risposta del sistema immunitario.  Vaccini vivi attenuati È costituito da microrganismi interi che, pur mantenendo la capacità di moltiplicarsi nell'organismo del vaccinato e di stimolare la risposta immunitaria, non sono in grado di dare luogo alla malattia. es. vaccino vivo attenuato di Sabin per la polio, un vaccino OPV (oral polio vaccin) somministrato per via orale; morbillo; rosolia; parotite; varicella; febbre gialla; tubercolosi. L'attenuazione dei virus avviene mediante delle modifiche in laboratorio a partire dal virus vivo per attenuarne la virulenza: si utilizzano delle linee cellulari specifiche e si infettano delle cellule, dopo che il virus è cresciuto si preleva una parte di esso e si inserisce in un nuovo medium; si continua con questi passaggi seriali, in modo tale da "stancare" il virus e far perdere la virulenza (es. per il vaccino del morbillo sono serviti 10 anni di passaggi seriali).  Vaccini inattivati Questi sono costituiti da microrganismi uccisi o inattivati attraverso agenti fisici (calore) o chimici (formalina), perciò mantiene la sua struttura tridimensionale ma non danneggia l'organismo. es. vaccino per la polio di Salk; influenza; rabbia; pertosse; epatite A 1 Notifica: compilazione di moduli riguardanti la malattia che il medico deve inviare al ministero 8   Vaccini a subunità Sono vaccini costituiti da componenti del microrganismo, quindi contengono solo antigeni purificati o antigeni di superficie e non il microrganismo intero. es. il virus dell'influenza è formato dalla proteina emoagglutina H e neuramidasi N; il virus per l'epatite B presenta la proteina SSB, ossia la proteina di superficie; il vaccino dell'HPV presenta le proteine oncogeniche 16 e 18; vaccino per la meningite, dove troviamo i polisaccaridi dei batteri Nella sintesi di questi vaccini si parte dal virus vivo wild-type e si cerca di purificare la proteina o il polisaccaride necessario.  Vaccini a DNA ricombinante Questi contengono solo gli antigeni di superficie purificati che vengono sintetizzati utilizzando tecniche di DNA ricombinante. es. epatite B presenta la proteina di superficie S; papilloma, che espone la proteina di superficie 16 e 18 In questo caso si prende in laboratorio il DNA del virus che esprime la proteina di superficie S, questo viene inserito in un plasmide e a sua volta in un vettore di espressione, in questo modo viene espresso e, una volta purificato, possiamo ottenere l'antigene a partire da DNA ricombinante.  Anatossine I vaccini per la difterite e per il tetano contengono le tossine detossificate, in particolare prendono il nome di anatossina o tossoide. Il vaccino per il Covid Pfizer è costituito da mRNA, un tratto del genoma che permette la produzione delle proteine all'interno dell'organismo in cui viene iniettato; in particolare il genoma trasporta l'informazione per la proteina di superficie Spike. Il vaccino Astrazeneca presenta invece il cDNA all'interno di un vettore virale realizzato utilizzando l’adenovirus di scimpanzè. Calendario delle vaccinazioni Per calendario delle vaccinazioni si intende la successione cronologica con cui vanno effettuate le vaccinazioni. Qui troviamo sia i vaccini obbligatori sia quelli raccomandati, in particolari quelli obbligatori sono: 1. antidifterite (legge 6/06/1939, n°891); 2. antipoliomelitica (legge 4/02/1966, n°51); 3. antitetanica (legge 5/03/1968, n°292); 4. antiepatite virale B (legge 27/05/1991, n°165); 5. anti-pertosse (legge 7/07/2017, n°73); 6. anti-morbillo (legge 7/07/2017, n°73); 7. anti-varicella (legge 7/07/2017, n°73); 8. anti-rosolia (legge 7/07/2017, n°73); 9. anti-parotite (legge 7/07/2017, n°73); 10. anti-Haemophilus influenzae di tipo B (legge 7/07/2017, n°73). ‼ Fino al 2017 erano obbligatorie solo le prime 4, poi con la legge Germini dal 2017 sono divenuti obbligatori tutti questi sopra elencati. Per i nuovi nati le vaccinazioni raccomandate sono: pneumococco; meningococco; rotavirus; HPV. Analizziamo adesso il calendario vaccinale nel dettaglio,  Il vaccino esavalente per difterite, tetano, pertosse, epatite B, vaiolo e Haemophilus influenzae viene somministrato al terzo mese di vita, a 5 mesi di vita e a 11 mesi. 9  Il richiamo, abbandonando epatite B e Haemophilus, viene effettuato prima di iniziare la scuola primaria a 6 anni, quindi solo per difterite, tetano, pertosse e polio. Un altro richiamo si può fare dai 12 ai 18 anni per difterite, tetano e pertosse; qui la dose principale è di tetano, mentre pertosse e difterite sono in concentrazione minore.  Il vaccino MPRV riguarda morbillo, parotite, rosolia e varicella e si tratta di un vaccino vivo attenuato; si somministra tra il 13° e il 15° mese e può essere o quadrivalente o trivalente con quello per la varicella separato, per poi fare il richiamo finale a 6 anni.  Quello per il meningococco è un vaccino quadrivalente perché presenta quattro polisaccaridi diversi di quattro batteri diversi: polisaccaride del tipo A, del tipo C, del tipo Y e del tipo W135; viene somministrato tra il 13° e il 15° mese e vengono fatti dei richiami successivamente. Per il meningococco B invece esiste un vaccino monovalente che si effettua già dal 3°/4° mese di vita.  Il vaccino per l’HPV viene effettuato in 2/3 dosi in funzione dell’età e si somministra quando la vita sessuale inizia ad essere attiva, quindi tra 12-18 anni. Il vaccino influenzale si può fare in età pediatrica in condizioni particolari (es. asma) e durante tutto il resto della vita, specialmente nei soggetti anziani. Ma perché è importante avere un calendario delle vaccinazioni? es. analizziamo in un grafico il numero di casi di morbillo in Toscana nel corso degli anni. Considerando che nascono 10mila nuovi nati all'anno e che il virus necessita di 20mila soggetti suscettibili per dare epidemia, evidenziamo una ricorrenza di 2 anni del morbillo nel caso non ci sia il vaccino. Se consideriamo invece di somministrare il vaccino mediante il principio di anarchia vaccinale, dove quindi non vi è l'obbligo e il soggetto può decidere se vaccinarsi o meno e quando preferisce, vacciniamo circa il 50% dei nuovi nati e quindi abbiamo solo 5mila soggetti suscettibili; in questo caso avremo un’epidemia ogni 4 anni perché riduciamo la corte del 50%. Nel primo caso senza vaccinazione il morbillo colpisce i bambini di 1-2 mesi con un tasso di mortalità 1/40.000, mentre nel secondo caso con il vaccino nei bambini di 1-4 anni abbiamo una mortalità di 1/25.000; la ricorrenza dell’epidemia con il vaccino è minore ma la mortalità è più elevata, questo perché abbiamo sbagliato il periodo di vaccinazione ottenendo delle morti maggiori rispetto a quello senza vaccinazione, quindi è essenziale rispettare il calendario vaccinale e mettere l'obbligo di vaccinazione per rispettare le giuste tempistiche. 10  n.casi 2 4 6 8 10 anni Prendendo un bambino nato nel 1970, questo nei primi 8 anni di vita ha assistito a 4 ondate di morbillo. Vaccinando però siamo riusciti a coprire circa l'80% dei nuovi nati, così i casi sono scesi e infatti dal 1998 non abbiamo più assistito a nuovi casi. Lasciando però il 20% dei soggetti non vaccinati abbiamo assistito ad una nuova apparizione nel 2002, con sintomi molto più gravi che colpivano un'età media di 14 anni, quindi anche persone di età adulta e non solo bambini nei primi anni di vita. Dopo l'epidemia la vaccinazione è risalita fino a raggiungere un massimo del 90%, ma per il morbillo che è una malattia altamente trasmissibile non è ancora abbastanza. 11  Il tetano La patologia tetanica è data dal Clostridium Tetani, un batterio sporigeno anaerobio obbligato: ▪ anaerobo obbligato significa che vive in assenza di ossigeno; ▪ sporigeno perché quando muore il batterio crea delle spore, una forma di sopravvivenza che rimane nell'ambiente per sempre; le spore vanno a contaminare le ferite, per questo è necessario curare con acqua ossigenata in modo tale da uccidere la spora, altrimenti sottopelle si forma una condizione anaerobica in cui la spora inizia a germinare e ricreare la forma vegetativa che si riproduce molte volte fino a morire, rilasciando la tetanospasmina estremamente tossica perché si sostituisce all'acetilcolina nelle sinapsi a livello della giunzione neuromuscolare, quindi si ha la condizione spastica a livello dei muscoli. Il vaccino deve essere quindi mirato contro la tetanospasmina, infatti il vaccino è realizzato rimuovendo la parte tossica di questa molecola e prende il nome di tossoide o anatossina; in questo modo l'organismo la riconosce come non-self e crea degli anticorpi, perciò nel caso di infezione risulta protetto. La vaccinazione per il tetano in Italia è obbligatoria dal 1967, ad oggi infatti è limitato a soggetti con età maggiore di 55 anni (nati prima del 1967), prevalentemente donne perché gli uomini hanno fatto il vaccino durante la leva militare, perciò la corte realmente scoperta per il tetano sono le donne nate prima del 1967. Il vaccino ha caratteristiche simili all'IPV (vaccino inattivato per la Polio), infatti si tratta di una proteina detossificata, per questo non si ha un'immunizzazione per tutta la vita ed è necessario un richiamo con una cadenza decennale dopo le prime quattro dosi obbligatorie. Nonostante i richiami decennali non si facciano così spesso, i casi rimangono comunque limitati al range visto prima; questo perché durante la nostra vita siamo stati sottoposti a dosi booster naturali, quindi abbiamo contratto il tetano ma il nostro sistema immunitario ci ha protetto e ha sviluppato nuovi anticorpi. es. se in ospedale arriva un soggetto con una ferita è necessario assicurarci che abbia la vaccinazione antitetanica, ma in alcuni casi questo non ha il libretto con sé e quindi non sappiamo se è vaccinato.  Una prima opzione è somministrare le immunoglobuline, degli antigeni non self prodotti da un organismo esterno (es. cavallo) che permettono la produzione di anticorpi contro il tetano. Il problema è che vanno somministrate delle dosi elevate per contrastare l'effetto, perciò si sviluppano rischi elevati di importanti effetti collaterali.  Se sono state fatte già delle dosi si effettua una dose di richiamo che dà effetti immediati.  Le γ-globuline vanno somministrate immediatamente ad una signora con età maggiore di 55 anni, che quindi sappiamo quasi con certezza non essere vaccinata, e successivamente deve effettuare il vaccino. Questo perché le immunoglobuline sono one-shot, cioè possono essere somministrate una sola volta perché aumenterebbe ancora di più il rischio di sviluppare effetti collaterali. ‼‼ La vaccinazione per la polio è stata resa obbligatoria due anni prima rispetto a quella del tetano e si è verificata una discesa dei casi fino ad arrivare allo 0, mentre con il tetano ancora sono presenti casi. Questo perché la vaccinazione per il tetano si effettua solo sui nuovi nati e quindi riduco la corte di 1 anno ogni anno, mentre la vaccinazione per la polio essendo una malattia eradicabile è stata somministrata a tutti e quindi la corte è stata subito azzerata. ‼‼ 12  L’epatite B La vaccinazione per l’epatite B è obbligatoria in Italia al terzo, sesto e dodicesimo mese di vita. Questa malattia non è eradicabile perché sono presenti portatori cronici e si trasmette per via parenterale, perciò il picco di infezione si ha nel periodo 13-17 anni, infatti durante l'adolescenza inizia il rischio di contrarre l'epatite B. Il vaccino è stato reso obbligatorio nel 1992 ma la situazione era complicata: era difficile vedere risultati vaccinando i nuovi nati perché i casi si manifestano nell'adolescenza, ma allo stesso tempo era costoso vaccinare la popolazione intera per una malattia non eradicabile. Perciò nel 1992 è stata resa la vaccinazione obbligatoria per i nuovi nati e per i 12enni, poi dal 2004 solo per i neonati perché in quest'anno i 12enni sono quelli nati nel 1992 e quindi sono stati già vaccinati. Il virus dell'epatite B presenta una proteina di superficie HBsAg codificata da un codone, quindi una volta noto questo è stato reso plasmidico e inserito nel nucleo di una cellula eucariotica di lievito, dove replica e quindi si può raccogliere e isolare. Il vaccino è una proteina del virus clonata in una cellula eucariotica, perciò è impossibile che qualcuno contragga l'epatite mediante il vaccino perché in questo processo non viene creato un DNA virale. L'efficacia è del 95% perché vi sono dei soggetti no-responder che non rispondono al vaccino. ‼ La vaccinazione non deve essere somministrata a soggetti allergici a lievito di birra. Noi siamo a rischio di contrarre l’epatite B perché lavoriamo nei laboratori e a contatto con sieri, perciò è necessario essere vaccinati e monitorare il decorso mediante marker dell'epatite. I principali marker sono: HBsAg, quindi se risulta positivo significa che è presente l'antigene ed è necessario andare dall'infettivologo per ulteriori accertamenti, se negativo invece si continua con i marker successivi; HBsAb rappresenta l’anticorpo, che di normale con la vaccinazione è 10UI (unità internazionali), quindi se la dose è molto maggiore (es. 1000UI) dobbiamo sapere se questi derivano dal vaccino o se abbiamo avuto contatto con il virus e siamo portatori cronici, perciò passiamo al punto dopo; HBc rappresenta gli anticorpi anti-core, quindi se positivo significa che abbiamo contratto il virus perché nel vaccino non c'è il core. 13  L’influenza L’influenza è una malattia infettiva causata da virus appartenenti alla famiglia Orthomyxoviridae. È un virus che vive a 37°C nell’ospite e sopravvive a 4°C nell’ambiente, a differenza del Sars CoV-2 che vive a 37°C nell’ospite e sopravvive a 15°C nell’ambiente. È importante ricordare che l’influenza è caratterizzata da continue mutazioni, specialmente determinate dal “passaggio di bocca in bocca”, tanto da far sì che non si possa essere mai coperti al 100%. Generalmente si tende a fare molta confusione quando si parla del termine “influenza” perché, a differenza delle altre malattie infettive come la Varicella e la Rosolia, richiede un’analisi molto più accurata e spesso viene confusa e associata a malattie (es. può essere scambiata per un Rhinovirus). Tutti gli anni l’influenza causa in tutto il mondo fino a 500.000 morti, di cui spesso è in realtà la causa iniziale: per esempio quando si sente parlare di morte per arresto cardiocircolatorio è possibile che in realtà la causa iniziale della morte fosse proprio un’infezione influenzale. Oggi giorno contiamo addirittura un numero pari a 5 milioni di ospedalizzazioni al mondo, motivo per il quale viene considerata una malattia estremamente rilevante. Colpisce soprattutto i bambini tra gli 0 e i 4 anni e gli anziani ultra 65enni, questa però è un’informazione importante ma non sufficiente perché il virus può comunque colpire tutte le fasce d’età. Normalmente colpisce dalla 50° alla 7°/8° settimana dell’anno nuovo, ovvero le settimane in cui generalmente comincia ad arrivare il freddo e di conseguenza trova terreno fertile (persone scoperte). È un virus a RNA a filamento segmentato ovvero un virus con 8 segmenti di RNA, di cui due particolarmente interessati: il numero 4 codifica per la emoagglutinina HA (trimero); il numero 6 codifica per la neuraminidasi NA. L’emoagglutinina esiste in 18 differenti tipi che variano a seconda della struttura del virus, mentre di neuraminidasi ne esistono 9 tipi; questi nei vari virus si possono ricombinare in conformazioni differenti. Quando avvengono le mutazioni?  L’antigenic drift è una mutazione minore che colpisce alcune basi e si verifica di continuo, ad un intervallo di circa 2-3 anni, ed è generalmente responsabile delle epidemie di tipo stagionale. Questa si ha quando il virus viaggia di persona in persona attraverso vari paesi ed ogni volta subisce delle lievi mutazioni in alcuni alleli, quindi anche se siamo vaccinati rispetto al virus originale non abbiamo copertura totale perché il virus è mutato ma una lieve copertura di base.  L’antigenic shift è una mutazione di maggiore entità che comprende l’intero codone e compare ad intervalli maggiori, circa ogni 10-12 anni, causando epidemie e pandemie. La mutazione in questo caso può causare la comparsa di una nuova variante che a sua volta possederà una nuova emoagglutinina e neuraminidasi. Il serbatoio naturale del virus dell’influenza non è l’uomo, ma in generale sono i volatili, in particolare le galline. Ci sono però animali intermedi, come il maiale, che si possono infettare sia con virus aviari che con virus umani: se lo stesso animale nello stesso momento si infetta a livello della stessa cellula dell’epidermide con entrambi i tipi di virus si verifica una ricombinazione genetica che determina una mutazione dell’intero codone, perciò si crea un virus completamente nuovo in grado di trasmettersi all’uomo, il quale non presenta una copertura vaccinale perché si discosta completamente da quello originale. L’andamento nel nostro emisfero dal 1998 al 2019 ha visto circolare virus differenti: virus di tipo A isolato a Pechino nel 1995, virus di tipo A isolato in Australia nel 1997 e un virus di tipo B isolato nel 1997 a Pechino. In base a alla costituzione dell’antigene interno, nucleoproteina e proteina M si distinguono 3 ceppi: A: classificati a loro volta in base alla struttura antigenica delle glicoproteine di superficie, è il ceppo che ci interessa maggiormente e infetta sia gli animali che l’uomo (circolano H1N1 e H3N2); B: presenta un solo tipo di emoagglutinina e neuraminidasi ed ha come serbatoio l’uomo; C: ha come unico serbatoio l’uomo. 14 Quando si legge A/H1N1/Taiwan/97 sta a significare che si ha un virus di tipo A, che porta HA di tipo 1 e NA di tipo 1, la cui variante è stata isolata a Taiwan nel 1997. All’interno di H1N1 avrò di conseguenza differenti sottotipi, come per esempio A/H1N1/Siena/2022 (potrebbe essere un virus che è stato isolato a Siena e che ha presentato una mutazione dal virus precedentemente identificato); si può però trovare anche A/Siena, virus che ha presentato ulteriori mutazioni. Le mutazioni maggiori avvengono perché un animale intermedio genera un nuovo virus ogni 20/30/40 anni, le più famose sono: H1N1: Influenza Spagnola, 1918 (40milioni di morti); H2N2: Influenza Asiatica partita dai pipistrelli, 1955 (5milioni di morti); H3N2: Influenza Hong Kong, 1968; H1N1: Influenza Suina, 2009; mutazione minore in un epitopo specifico. Se tra qualche anno ci fosse una nuova variante, come per esempio H7N9, non avremmo anticorpi specifici per neutralizzare il virus, tanto da poter scatenare una nuova pandemia. Come detto precedentemente, l’influenza colpisce maggiormente i bambini in termini di incidenza, ma in termini di ospedalizzazione e di mortalità gli anziani (negli ultra 65enni si registrano i maggiori picchi). Per cercare di limitare questi picchi già a partire dal 1936 venne introdotta la vaccinazione, che ancora oggi risulta essere lo strumento di prevenzione più efficace. L’organizzazione mondiale della Sanità ha dato come obiettivo minimo una percentuale di vaccinazione pari al 75%, mentre come obiettivo ottimale una percentuale del 95%. In Italia non abbiamo una strategia di vaccinazione condivisa, infatti si registra una media del 53,1% con valore più alto in Umbria (65%) e più basso nella Provincia Autonoma di Bolzano (38,3%), mentre la Toscana oscilla intorno al 55%. In Italia la maggior parte dei vaccini influenzali è prodotta dalle uova embrionate di pollo: 1. i ceppi virali vengono isolati dai pazienti; 2. vengono successivamente riassortiti con un ceppo altamente infettivo per le uova; 3. viene fatto crescere il virus nella cavità allantoica di uova embrionate; 4. incubazione di qualche giorno; 5. rimozione dei fluidi amniotici; 6. purificazione delle particelle virali. ‼ Ovviamente questo vaccino non può essere somministrato a soggetti con allergia alle proteine dell’uovo Una delle limitazioni è che per permettere la produzione di questo vaccino in grande quantità dovremmo avere un numero di uova elevatissimo (per 1 fiala di vaccino sono necessarie ½ uova). Qui questo tipo di vaccino veniva prodotto a Rosia, ma dal momento che anche lo smaltimento delle uova rappresentava una grande limitazione in quanto si parla di uova contaminate, la ditta è stata chiusa. Il limite principale però si ha nel caso di epidemia, quando è necessario uccidere le galline per interrompere il ciclo serbatoio-sorgente-ospite, ma così non abbiamo più le uova per produrre il vaccino. Un’alternativa è stata offerta dalle colture cellulari, sicuramente più flessibile nella disponibilità cellulare, ma nonostante ciò si ha ancora una grande produzione di vaccini prodotti da uova embrionate di pollo. Attualmente in Italia abbiamo quattro tipologie di vaccini:  vivi attenuati: virus trattato affinché possa essere ancora capace di replicarsi;  inattivati: sono più sicuri dei precedenti, infatti abbiamo l’intero virus ucciso e isolato;  split: ottenuto degradando il contenuto isolato dal liquido amniotico in una centrifuga, separando così HA e NA dal resto;  a subunità: si elimina anche i tratti di membrana che legano HA e NA, quindi si ha pochi effetti collaterali ma sono poco immunogenici; Nell'anziano immunosenescente il vaccino a subunità non funziona molto bene perché quando qualcosa è "troppo pulito" rischia di passare inosservato dal sistema immunitario; per questo vengono utilizzati gli adiuvanti, delle sostanze che fanno da doping per il sistema immunitario: il vaccino per gli ultra 65enni prevede l’aggiunta dello squalene che stimola in maniera specifica il sistema immunitario. 15 L'influenza non dà segni visibili, per questo è necessario effettuare un tampone; i tamponi positivi vengono mandati al centro Europeo a Londra e vengono analizzati per identificare le mutazioni e dare la formulazione per il vaccino dell'anno successivo. L'HA iniettata con il vaccino non è uguale a quella originale perché è realizzata con la gallina, perciò è diversa da quella ideata per l'uomo, quindi quella che otteniamo con il vaccino è diversa molto spesso dal virus che circola perché muta e discosta anche da quella ideata. Malgrado ciò, il vaccino antinfluenzale ha una copertura dell'80%. 16  L’HPV I papilloma virus appartengono alla famiglia dei Papillomaviridae, che comprende 39 generi e 50 specie e 200 tipi differenti di virus in grado di infettare l’uomo. Questa classificazione è stata effettuata sulla proteina maggiore del capside (L1) che è molto stabile e viene quindi utilizzata per la classificazione genetica, ma è anche una proteina particolarmente immunogena e quindi utilizzata come base per la composizione di vaccini. I papillomavirus umani hanno un tropismo nei confronti della cute, ma anche mucose sia genitali che orali. Essi esistono sottoforma di diversi generi: α β γ μ e ν; tuttavia quelli che destano maggiore interesse dal punto di vista clinico sono gli α papilloma virus che sono in grado di determinare la comparsa di lesioni benigne o maligne a livello degli epiteli. In particolare, gli α papilloma virus sono stati classificati in genotipi a basso o alto rischio in base alla loro capacità di determinare o meno lo sviluppo di una lesione precancerosa e successivamente cancro.  Genotipi a basso rischio, associati quasi esclusivamente a lesioni benigne. I sierotipi 6 e 11 si sono rivelati da soli responsabili di circa il 90% delle verruche genitali o lesioni benigne, come i condilomi genitali.  Genotipi ad alto rischio, associati soprattutto a lesioni di alto grado e carcinoma invasivo e sono perciò detti tipi ad alto rischio oncogeno. Dei 12 ceppi classificati ad alto rischio, due (HPV 16 e 18) si sono rivelati i principali responsabili dell’evoluzione tumorale dell’infezione. Poter definire se un genotipo è ad alto o basso rischio dipende da: tropismo: o i genotipi a basso rischio determinano la comparsa di verruche a livello della cute (sulle mani, sulla pianta dei piedi e sulla pelle in generale), però sono in grado di determinare, quando sono presenti dei cofattori a livello individuale, delle verruche anogenitali e ricorrenti crisi respiratorie che si verificano soprattutto nei bambini da madri infette; o i genotipi ad alto rischio sono più propensi ad infettare le mucose, dove ci sono cellule più sensibili, dando vita a tumori a livello della cervice, ano, pene, vagina. Si fa riferimento anche all’insorgenza di tumori testa-collo che comprendono le vie aeree superiori; struttura molecolare: il genoma del papilloma virus è caratterizzato da una serie di open reading frames. La differenza tra un genotipo ad alto rischio (es. 16) e uno a basso rischio (es. 6) sono le mutazioni a carico di un’oncoproteina (E7) che: o nel caso del genotipo ad alto rischio presenta in posizione 21 un acido aspartico; o nel genotipo a basso rischio l’acido aspartico in posizione 21 viene sostituito con la glicina. Questa semplice mutazione, nel caso del genotipo ad alto rischio, determina maggiore capacità di arrivare a determinare delle mutazioni genetiche favorendo lo sviluppo del cancro. Il virus Esso ha un capside icosaedrico e un DNA circolare. Il capside è costituito da 72 capsomeri composti dalle proteine maggiore e minore del capside (L1 e L2), mentre il genoma è caratterizzato da circa 10 open reading frames suddivise in tre macroregioni: geni precoci = E1, E2, E4, E5, E6, E7 (in alcuni genotipi è presente anche E8, di cui non è nota la funzione); geni tardivi = L1 e L2; zona LCR (long control region), regione non codificante ma interviene nelle mutazioni del genoma del virus. Funzioni dei geni E5 ha un importante ruolo sia per la codificazione del genoma ma anche per la proliferazione cellulare, inoltre facilita l’evasione dal sistema immunitario in quanto va a localizzarsi a livello del sistema del Golgi ed impedisce l’esposizione del MHC I, evitando che la cellula infettata da virus possa essere riconosciuta. E1 e E2: codificano per le omonime proteine necessarie per la replicazione virale. 17 E6 e E7: sono definite oncoproteine in quanto mediano la progressione tumorale, essendo in grado di degradare gli oncosoppressori. In particolare, E6 inibisce la P53 e E7 il pRB. L1: proteina maggiore del capside che funge da recettore virale, infatti nel momento in cui il virus riesce ad entrare, in seguito ad una lesione presente a livello delle mucose o cute, giunge nella membrana basale dove sono presenti le cellule staminali e lì L1 lega l’eparan solfato. Replicazione 1. In seguito ad un danno a livello della cute o della mucosa il virus raggiunge la membrana basale, dove si ha il legame di L1 con l’eparan solfato. 2. L’ingresso all’interno della cellula comporta la perdita del capside e l’attivazione dei geni precoci (E1 e E2) che attivano la replicazione del genoma. 3. Successivamente si ha l’attivazione di E5, E6 e E7 che contribuiscono alla proliferazione delle cellule infette. 4. Man mano che avviene la differenziazione delle cellule, queste si spostano verso lo strato basale e spinoso. 5. Vengono espresse anche E4 e E5 che facilitano l’attivazione dei gei tardivi L1 e L2, che poi determinano la formazione del capside; 6. Infine il virus verrà rilasciato negli strati superiori dell’epidermide. Nei genotipi ad alto rischio il genoma si integra con il DNA dell’ospite, così facendo vi è la perdita di alcuni geni del genoma virale, in particolar modo viene persa l’open reading frame E2, importante nella regolazione della replicazione virale. Pertanto, i geni che effettivamente si replicano sono E6 e E7 (fondamentali per la replicazione del genoma e per la proliferazione cellulare); quindi non essendoci più un sistema di controllo dei geni E6 e E7 ci sarà una proliferazione eccessiva a livello dello strato basale che è alla base del tumore. Trasmissione ▪ Avviene prevalentemente per via sessuale e l’utilizzo del profilattico non è assolutamente in grado di prevenire l’infezione in quanto il virus non va soltanto ad infettare i genitali, ma anche le zone limitrofe al pene e vagina potendola trasmettere comunque oppure per mezzo di verruche presenti sulle mani. Il papilloma virus inoltre è un virus molto resistente ai disinfettanti a base alcolica, quindi è complicato da gestire e la vaccinazione è l’unico mezzo che potrebbe proteggerci veramente dall’infezione. ▪ Avviene anche per altre vie, infatti il virus è stato ritrovato a livello del latte materno, a livello degli spermatozoi e della placenta. È stato dimostrato nei topi che se gli spermatozoi sono infetti daranno luogo ad una fecondazione infetta e quindi la facilitazione di aborti spontanei. ▪ Avviene per contatto diretto con le superfici contaminate, tramite autoinoculazione (chi ha verruche a livello genitale può trasmettersele in qualsiasi altro punto del corpo) o eteroinoculazione e tramite trasmissione verticale (madre→feto e può avvenire in qualsiasi momento della gestazione). ▪ Per trasmissione perinatale attraverso il canale del parto, dimostrato dalla concordanza dei fenotipi materni con quelli del neonato. L’HPV è resistente ai disinfettanti di uso comune come, ad esempio alla glutaraldeide usata in ospedale come antimicrobico ad ampio spettro e anche ai disinfettanti a base di alcool. Manifestazioni cliniche Lesioni benigne come verruche e condilomi acuminati; Lesioni maligne come carcinoma alla cervice, tumore ano-genitale (vulva, vagina, pene, ano), carcinoma testa e collo (bocca tonsille faringe e laringe), carcinomi cutanei e carcinoma esofageo. Per quanto riguarda il tumore alla cervice vi è una differente incidenza tra i paesi sviluppati e i paesi economicamente emergenti; in quest’ultimi abbiamo una maggiore incidenza delle infezioni e una maggiore incidenza del cancro alla cervice e all’ano. Il cancro all’ano è considerato molto raro ma rappresenta comunque il 3% di tumori dell’apparato gastroenterico. In Brasile c’è stato un aumento del 116% dei casi di tumore all’ano dal 1998 al 2007. 18 Nel 99% dei casi di tumore alla cervice si riscontra il papilloma virus, per questo motivo l’organizzazione mondiale della sanità per la prima volta ha confermato la stretta correlazione tra l’infezione virale e l’insorgenza del tumore. La malattia non si sviluppa in tutti i soggetti che entrano a contatto con il virus, perché nel 90% dei casi si hanno delle infezioni asintomatiche (nell’arco di pochi mesi o anni si ha una risoluzione spontanea talvolta anche di lesioni precancerose). La malattia necessita di diversi cofattori (malattia multifattoriale), quindi fare screening periodici ci aiuta a deviare il decorso della malattia perché in media il virus necessita di 10- 30 anni per far sì che si sviluppi il cancro a diverse zone. Fattori che dipendono dal papilloma virus: genotipo virale ad alto rischio, alta carica virale e persistenza; Fattori che dipendono dall’ospite: soggetto immunodepresso o che fa uso di farmaci immunosoppressori, il cambio continuo di partner sessuali ci espone di più al rischio; Fattori esterni: uso prolungato di contraccettivi orali, alcool, fumo di tabacco. Prevenzione Alcool e disinfettanti non sono efficaci. I vaccini recentemente sviluppati sono basati sulla tecnologia del DNA ricombinante e sono costituiti da subunità della particella virale, definite VLP (virus-like-particles), rappresentate dalla proteina capsidica maggiore L1 che contiene gli epitopi virali immunodominanti per la neutralizzazione. La proteina L1 espressa nelle cellule è in grado di autoasseemblarsi in strutture simili alla particella virale completa inducendo alti livelli di anticorpi neutralizzanti. Il primo vaccino ad essere stato approvato è il quadrivalente Gardasil nel 2006, costituito da VLP di HPV16, 18, 6, 11. Nel 2007 è stato approvato il bivalente Cervarix, rivolto verso 16 e 18. Nel 2017 è stato introdotto il nonavalente che oltre ai genotipi già citati nel Gardasil include 31, 33, 45, 52, 58 con l’obiettivo di arrivare a una copertura preventiva del 95%. Le dosi variano a seconda dell’età e del tipo di vaccino: o tra i 9 e i 14 anni due dosi (di cui la seconda dopo 5-7 mesi dalla prima); o dai 14 anni tre dosi (di cui la terza entro 12 mesi dopo la prima); o consigliato anche a donne over 50. Diagnosi C’è una sottostima dei casi di papilloma. Prima si effettua l’HPV DNA test, un test molecolare che va alla ricerca dei genotipi HPV ad alto rischio, ricordando sempre che se è positivo non vuol dire che ha il cancro perché soltanto l’1% che contrae il virus lo sviluppa. a) se risulta negativo si procede con controlli periodici ogni 3-5 anni; b) se è positivo si effettua il Pap test, quindi si fa un prelievo di cellule della cervice e si analizzano per vedere se ci sono delle cellule alterate, e infine si procede con la colposcopia per individuare lo stadio delle lesioni. 19  Le malattie esantematiche Le malattie esantematiche sono malattie infettive che provocano eruzione cutanea accompagnata da sintomi classici come febbre, malessere, mancanza di appetito, mal di testa, dolore addominale, dolore muscolare…; nei lattanti talvolta può provocare anche diarrea. Rientrano tra queste malattie il morbillo, la parotite, la rosolia e la varicella definite anche malattie contagiose dell’infanzia, microrganismi che infettano fascia di età molto giovane compresa tra i 5 e i 10 anni; sappiamo però chela varicella fa eccezione in quanto se il virus si riattiva causa malattia anche nell’uomo adulto, talvolta anche più grave. Per queste malattie non esiste una terapia quindi una volta che il soggetto si infetta, ovviamente se non ha ricevuto una vaccinazione, deve andare incontro ad una risoluzione spontanea della stessa malattia. Virus Morbillo Genere: Morbillivirus Famiglia: Paramixivridae, nella quale rientrano anche altri microrganismi quali il virus della parotite, i virus parainfluenzali, il virus respiratorio sinciziale e il metapneumovirus. Sottofamiglia: Orthoparamyxovirinae Il virus del morbillo ha un genoma a ssRNA, struttura molto simile in tutti i virus ma con una disposizione diversa di geni. Ogni virus codifica per proteine specifiche e presenta due importanti glicoproteine: proteina F che media il processo di fusione con la membrana citoplasmatica; proteina H che lega il recettore CD150 espresso sui linfociti B e T attivati e sulle cellule dendritiche, lega CD46 (cellule epiteliali e tessuto nervoso) e la nectina 4 dell’epitelio e cheratinociti (rash cutaneo). Per quanto riguarda la struttura vera e propria del genoma presenta all’estremità 3’ e 5’ due regioni non codificanti in cui sono presenti la nucleoproteina N, la fosfoproteina F con attività RNAasica, due proteine strutturali e una proteina di matrice che affianca le proteine F e H. Il virus del morbillo è un virus dotato di envelope di natura lipidica. La trasmissione è per lo più aerea, motivo per il quale si infettano maggiormente i bambini in fascia di età scolastica, dove la diffusione è facilitata, tanto che queste malattie sono note come malattie dell’infanzia. È un virus che si presenta sotto forma di epidemie ogni 4-5 anni circa e generalmente in inverno con il freddo. Abbiamo ingresso del virus nella cellula tramite le vie aeree superiori e legame dell’emagglutinina con CD150 a livello dell’epitelio respiratorio. Si ha poi una replicazione locale e una diffusione generica a livello di organi linfonodi regionali. Raggiunge il sistema reticoloendoteliale, sistema che fa parte del SI e comprende le cellule reticolari del polmone, milza, midollo osseo e linfonodi, macrofagi e cellule di Kuppfer nel fegato, fino ad arrivare a diffondersi anche agli epiteli inclusa l’epidermide. Lo sviluppo della malattia si basa su varie fasi: 1. incubazione: varia da 10-12 gg e presenta pochi o nessun sintomo/segno. Può prolungarsi soprattutto nei lattanti che hanno Ab materni (immunità ricevuta durante gestazione e allattamento, ha una durata di circa un anno, ecco perché questo vaccino non viene somministrato prima dell’anno di vita); 2. fase prodromica (o delle mucositi): dura circa 2-4 giorni con comparsa delle macchie di Koplik, macchie di color rosso brillante con un puntino centrale bianco o bluastro; si sviluppano a livello del cavo orale e insorgono 2 giorni prima dell’esantema e scompaiono 1-2 giorni dopo la scomparsa; 3. periodo esantematico: inizia dopo 2-5gg l’esordio prodromico con comparsa di maculopapule, macchie che si manifestano generalmente posteriormente al collo e poi si diffondono; solo poche zone non vengono coinvolte; 4. convalescenza: miglioramento generale ma persistenza di tosse 20 È una malattia caratterizzata da molte complicanze: nei bambini con età minore ai 5 anni o negli adulti con età superiora ai 20 genera solitamente otite media, polmonite, broncopolmonite ed encefalica acuta; durante l’infezione possono insorgere temporaneamente infiammazione del fegato, quindi epatite o diarrea, encefalomielite acuta disseminata o panencefalire sclerosante subacuta. Nelle donne incinte può causare aborto spontaneo, la nascita di un bambino sottopeso o parto prematuro. Caratteristica di questo virus è che può andare a sviluppare una soppressione immunitaria fino all’età di due anni circa; questo fenomeno è noto come amnesia immunitaria ed è stato osservato per la prima volta in bambini olandesi. In seguito all’infezione va a determinare un rese del sistema immunitario quindi tutti gli anticorpi che si sono sviluppati in seguito a vaccinazioni o a diretto contatto con i microrganismi vengono persi. Questo ovviamente espone quindi ad un alto rischio di infezioni. Per quanto riguarda l’immunità abbiamo un processo classico: si ha la comparsa iniziale di IgM che dopo circa tre settimane raggiungono il picco massimo, al 14esimo giorno circa iniziano a comparire le IgG, anticorpi rivolti per lo più verso emagglutinina. L’immunità che questa malattia determina è permanente. Il morbillo rientra fra le malattie di classe II quindi una volta che viene diagnosticata in un soggetto parte una catena di sorveglianza verso chi ha avuto contatto con il soggetto stesso. Vaccinazione Il normale ciclo di vaccinazione prevede una prima dose ad un anno di vita circa ed un richiamo a 5-6 anni. In corso di epidemie si preferisce vaccinare anche bambini con età inferiore ad un anno di vita anche se questa dose non viene praticamente considerata; un bambino dovrà comunque essere nuovamente vaccinato ad un anno di età e ai 5-6 anni. Per quanto riguarda le donne incinte in caso di epidemia si somministrano immunoglobuline. Il vaccino è disponibile dagli anni ’60 circa; in Italia il virus è ancora presente ed è ancora in grado di generare molte morti soprattutto in bambini o comunque soggetti affetti da altre malattie, soggetti che non possono ricevere somministrazione del vaccino in quanto formato da virus vivo attenuato. Parotite (orecchioni) Genere: Rubulavrus Famiglia: Paramyxoviridae È un virus a RNA scoperto per la prima volta nel 1934 circa. Il suo genoma è molto simile a quello del virus del Morbillo: possiede le proteine V e SH che sono coinvolte nell’inibizione della produzione di interferone garantendo così l’evasione del virus dalla risposta immunitaria dell’organismo ospite; la glicoproteina HN con attività emagglutinante e neuraminidasica, rappresenta l’antirecettore virale in quanto riconosce e legga l’acido sialico (recettore) esposto sulla superficie delle membrane cellulare delle cellule bersaglio; la glicoproteina F, di fusione, media invece ingresso del virus nella cellula ospite. Prima dell’arrivo dei vaccini, in Italia si manifestava ogni 4-5 anni sotto forma di endemia (costante). Si manifesta oggi nei mesi tra aprile e maggio. Come il morbillo, è un virus che si trasmette per via aerea. Abbiamo un iniziale ingresso attraverso il tratto respiratorio ed una successiva moltiplicazione a livello del tratto respiratorio superiore e dei linfonodi regionali. Come il morbillo coinvolge successivamente l’intero sistema reticoloendoteliale portando allo sviluppo di una viremia secondaria che causa rigonfiamento di ghiandole (parotiti, testicoli, pancreas e SNC). Essendo un virus neurotropico in alcuni casi rari può determinare comparsa di encefalite o addirittura meningite. La diagnosi è prevalentemente una diagnosi clinica dato che la manifestazione clinica è ben evidente, si possono effettuare anche PCR o ricerca diretta di immunoglobuline. Anche per la parotite, come per il morbillo, il processo di sviluppo di immunità è quello classico. 21 Rosolia Genere: Rubivirus Famiglia: Togaviridae Esiste un solo sierotipo ma se ne conoscono due genotipi: genotipo I diffuso principalmente nel Nordamerica, in Europa e in Giappone; genotipo 2 diffuso principalmente in Cina e in India. La struttura genetica è simile ad un mRNA, possiede al 3’ una coda di Poly-A e al 5’ un CAP di metilguanosina. È caratterizzata da due macroregioni, la regione al 5’ codifica per proteine non strutturali mentre quella al 3’ codifica per tre proteine strutturali: proteina C, proteina E1 e proteina E2. Anche la trasmissione di questo virus avviene per via aerea. Ha un periodo di incubazione iniziale di 15-18gg e la sua patogenesi è basata su un iniziale ingresso tramite vie respiratorie, una successiva replicazione a livello della mucosa del sistema respiratorio superiore e dei linfonodi regionali; nei linfonodi può portare a sviluppo di linfoadenopatia, situazione intermedia che precede l’esantema di 5-10gg. Arriva poi a diffondersi a diversi livelli. Può sviluppare varie complicanze quali porpora trombocitopenica ed encefalite post infettiva e risulta estremamente pericolosa nelle donne in gravidanza in quanto può causare aborto spontaneo in quanto il virus stesso è in grado di interferire direttamente anche con la mitosi. Abbiamo varie complicanze per la rosolia in gravidanza. Durante il primo trimestre si ha un rischio di trasmissione estremamente alto e può provocare aborto spontaneo e/o morte del feto, gravi malformazioni e addirittura sindrome della rosolia congenita Nel secondo trimestre il rischio di trasmissione risulta abbassarsi e può conferire complicanze quali cataratta, sordità o malformazioni cardiache Nell’ultimo trimestre, nonché terzo trimestre, il rischio di trasmissione risulta essere molto più basso ma può sempre comportare complicanze quali infezione senza malformazioni, nascita di un neonato sano con anticorpi, aumento del volume di organi come fegato e milza, ittero o anemia. Per diagnosticare o meno la presenza del virus nelle donne durante lo stato di gravidanza, viene svolto un preciso test su di esse che può avere i seguenti risultati: IgG negative, IgM negative il paziente non è mai venuto in contatto con il virus della rosolia e non è stato vaccinato (quindi non è protetto nei confronti di questo virus); IgG positive, IgM negative il soggetto è stato vaccinato oppure si è verificata un'esposizione all'agente virale in passato (infezione pregressa), c'è immunità nei confronti della rosolia e non si corrono rischi; IgG negative, IgM positive infezione in fase iniziale; la donna in gravidanza dev'essere monitorata, in quanto recettiva (eventuale vaccinazione con controllo dell'efficacia della stessa); IgG positive, IgM positive infezione acuta o comunque recente. La diagnosi generale si basa su diagnosi differenziali svolte in laboratorio per mezzo di RT-PCR. Per quanto riguarda la sua manifestazione clinica risulta essere nel 25% dei casi una malattia asintomatica, in un altro 25% di casi promuove tumefazione linfoghiandole con febbre ma senza esantema ed infine nel 50% dei casi si manifesta come malattia conclamata con un quadro classico completo. Varicella Zooster Famiglia: Herpesviridae Sottofamiglia: Alphaherpesvirinae A differenza degli altri virus ha un genoma a DNA a doppio filamento. La trasmissione come per gli altri virus avviene per via aerea o per contatto diretto con il contenuto delle vescicole. Quando si ha trasmissione per via aerea si ha ingresso del virus attraverso le vie respiratorie tramite le congiuntive, una successiva replicazione a livello del sistema linfatico (tonsille e adenoidi), una prima viremia ed infine una seconda viremia (nel fegato, nella milza ed altri organi). 22 L’esantema è caratterizzato da maculopapule che si manifestano prima su torace e addome e dopo 12-24h coinvolgono anche arti, volto, cuoio capelluto e mucosa orale. Le papule diventano poi vescicole ed infine pustole che possono lasciare una cicatrice residua. Il fuoco di Sant’Antonio è dovuto alla riattivazione del virus latente che si localizza a livello dei gangli nervosi per calo del sistema immunitario. Generalmente si manifesta in età adulta ed in un'unica zona del corpo (unilaterale). Il Vaccino MPVR In corso di epidemie può essere somministrata una dose vaccinale anche a bambini con età inferiore ad un anno, ma come sappiamo il vaccino per le malattie esantematiche, MPRV, è un vaccino che viene somministrato al 13°-15° mese di vita (tetravalente), non prima del compimento del primo anno di vita in quanto fino a quel momento il bambino possiede gli anticorpi che la madre gli ha trasmesso nel momento di gestazione, se somministrato anche il vaccino si potrebbe verificare una perdita di efficacia del vaccino stesso. ‼ Nelle donne in gravidanza in corso di epidemia si somministrano immunoglobuline. Il vaccino è formato da virus vivo attenuato. In Italia è raccomandato dagli anni ’90 ed è stato reso obbligatorio nel 2017 dalla legge Gelmini. 23