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VACCINAZIONI Luca Arnoldo Un po’ di storia Jenner, medico inglese, aveva osservato che i mungitori colpiti dal vaiolo delle mucche (cowpox) rimanevano indenni al vaiolo umano (smallpox)...

VACCINAZIONI Luca Arnoldo Un po’ di storia Jenner, medico inglese, aveva osservato che i mungitori colpiti dal vaiolo delle mucche (cowpox) rimanevano indenni al vaiolo umano (smallpox) Edward Jenner (1749-1823) Nel 1796 effettua la prima vaccinazione inoculando pus di vaiolo prelevandolo da una pustola vaccina, in un bambino di 8 anni (James Phipps) rendendolo immune alla malattia Un po’ di storia Il vaiolo è stata una delle malattie più terribili dell’umanità. Quando scoppiavano epidemie di vaiolo 1 persona su 3 moriva e chi sfuggiva alla morte portava segni indelebili sul corpo o rimaneva cieco. Il WHO ha dichiarato ufficialmente eradicata la malattia nel mondo nel 1980. Data l’eradicazione della malattia, la vaccinazione obbligatoria è stata sospesa dagli anni’70 (Italia 1977) e poi abrogata negli anni ‘80 (Italia 1981)  Un po’ di storia Dopo quasi un secolo furono fatti progressi nel campo delle vaccinazioni Oltre all’individuazione delle cause delle malattie infettive, Pasteur sviluppò le tecniche di manipolazione dei microrganismi Sviluppo di vaccini contro la rabbia, il colera, la varicella, il carbonchio Louis Pasteur (1822-1895) Un po’ di storia  Emil Behring (1854-1917), allievo di Robert Koch, fu il primo a mettere a punto un’antitossina difterica capace di neutralizzare la tossina circolante nel sangue prodotta dai batteri  Nel 1923 Léon Gaston Ramon (1886-1923) dell’istituto Pasteur di Parigi, riuscì a mettere a punto un vaccino contro la difterite inattivando la tossina  Il 6 giugno 1939 il DL891 rendeva tale vaccinazione obbligatoria in Italia  Un po’ di storia  Di particolare difficoltà fu la messa a punto di un vaccino per la poliomielite, causata da decine di virus  Il primo vaccino efficace fu messo a punto da Jonas Salk (1914-1995) nel 1953, si trattava di un virus inattivato  Successivamente Albert Sabin (1906-1993) nel 1958 ottenne il nuovo vaccino con virus vivi attenuati Impatto vaccinazione Impatto vaccinazione Matthew Herper. How Vaccines Have Changed Our World In One Graphic. Forbes 2013 Introduzione Sistema immunitario dal latino immunis, che significa “esonerato”  Insieme di  Organi (milza, midollo osseo, linfonodi, timo, tonsille ecc.)  Cellule  Molecole circolanti  Distribuiti in tutto il corpo e in comunicazione tra loro, in grado di intervenire in difesa di un organismo in presenza di infezioni prodotte da virus, batteri, parassiti e molecole da loro prodotte Immunità Individuale Innata Di specie Immunità Passiva Naturale Attiva Acquisita Passiva Artificiale Attiva Alcune definizioni  Antigene  molecola capace di interagire col sistema immunitario adattivo e suscitare una risposta  Epitopo  la porzione di antigene che viene riconosciuta dal recettore delle cellule T o dall’anticorpo  Anticorpi  Molecole prodotte dai linfociti B i quali, durante la loro maturazione, diventano capaci di produrre un’ immunoglobulina con una singola specificità antigenica cioè in grado di legarsi ad un singolo epitopo Immunità Innata  Non è specifica  Prima risposta  Non ha memoria  Composta da  Barriere fisico-chimiche (pelle, apparato gastrointestinale, mucosa vaginale, mucosa bronchiale, mucosanasale, saliva, lacrime)  Proteine (es. lisozima)  Cellule dendritiche  Neutrofili  Cellule monocitico-macrofagico  Natural Killer-cells Introduzione Cellule immunità innata  Fagociti: cellule che con movimenti ameboidi di tutto o di parte del loro protoplasma inglobano e digeriscono microrganismi, corpi estranei, altre cellule dello stesso organismo destinate alla morte  Polimorfonucleati (PMN) o granulociti sono cellule fagocitiche (short-lived) che contengono granuli (lisosomi) in cui vengono prodotti enzimi idrolitici, radicali perossidi e superossidi (tossici per qualsiasi microrganismo) e anche proteine battericide  Monociti/Macrofagi fagocitici circolanti e hanno pochi granuli, contengono molti lisosomi e la loro attivazione comporta un incremento della fagocitosi con ingestione dei batteri. Svolgono un ruolo importante nella processazione e presentazione dell’antigene  Linfociti Natural Killer (NK): grossi linfociti granulari  particolarmente importanti nel riconoscimento e distruzione di cellule tumorali e infette da virus. Le NK non necessitano di attivazione, avendo un sistema di riconoscimento del target del tutto diverso e indipendente dal "riconoscimento dell'antigene“ caratteristico degli altri linfociti (T e B)  Immunità Acquisita  risposta immunitaria caratterizzata dal suo adattamento a ciascuna infezione. Si divide a sua volta in immunità umorale e in immunità cellulo-mediata  Mediata dai linfociti (T & B)  Più specifica dell'innata  Indotta dal patogeno o dalla sostanza estranea  Aumenta la protezione mediata dall’immunità innata  Comparsa relativamente tardi, in termini evolutivi  Presente solo nei vertebrati;  H "memoria" (la seconda risposta è più rapida e più efficace) Immunità acquisita Immunità acquisita Anticorpi Immunoglobuline  Molecola a forma di Y  2 catene leggere e 2 catene pesanti  Catene pesanti danno la caratteristica specifica della classe:  IgM  IgG  IgD  IgE  IgA Anticorpi IgM  Immunoglubuline della reazione acuta  Indicano un’esposizione all’antigene/infezione recente IgG  Più presenti circa 70-80% nel sangue  Attraversano placenta  Responsabili della protezione a lungo termine Anticorpi IgA  Molto presenti nelle secrezioni (es. saliva, lacrime, secrezioni gastriche)  Maggiore protezione a livello delle mucose  Passaggio attraverso allattamento IgE  Coinvolte soprattutto nelle reazioni allergiche e nelle infezioni parassitarie IgD  Presente quasi esclusivamente sulla superficie dei linfociti B e funge da recettore Anticorpi Risposta primaria e secondaria Introduzione Naturale  Passiva: passaggio anticorpi materni al feto  Attiva: immunizzazione dopo infezione Artificiale  Passiva: gamma globuline  Attiva: vaccinazione Le vaccinazioni La vaccinazione  Obiettivo è quello di creare in un soggetto recettivo ad una determinata malattia infettiva, una immunità attiva provocando le modificazioni necessarie per assicurare la difesa specifica dell’organismo contro l’agente della infezione  Non produrre gli effetti della patologia  Stimolare risposta immunitaria Le vaccinazioni Obiettivi  Controllo  Insieme delle misure per ridurre drasticamente i casi di una malattia prevenibile, evitando lo sviluppo di epidemie  Eliminazione  Insieme delle misure per eliminare con una specifica strategia vaccinale i casi indigeni, in una determinata area geografica di una malattia prevenibile. In una fase di eliminazione i casi di malattia possono ancora essere importati da altre aree  Eradicazione  Strategia globale di eliminazione di una malattia e del suo agente patogeno attraverso la vaccinazioni Introduzione Protezione individuale  Protegge il soggetto dalla malattia (ciò è importante per i soggetti per i quali le complicanze sarebbero particolarmente gravi) Protezione della collettività  Riduce il numero di malati e, conseguentemente, la diffusione del batterio/virus agli altri componenti della collettività Immunità di gregge L’ immunità di gregge, o immunità di gruppo, si intende quel fenomeno per cui, una volta raggiunto un livello di copertura vaccinale (per la singola infezione) considerato sufficiente all’interno della popolazione, si possono considerare al sicuro anche le persone non vaccinate Immunità di gregge Herd = (1-1/R0) R0 = numero dei casi secondari = DCβ D = durata contagiosità C = numero di contatti nell’unità di tempo β = probabilità di trasmissione per singolo contatto RE = R0 * St St = frazione suscettibile di popolazione Fine PE. Epidmiol. Rev. 15 (1993), 265-302 EPIDEMIOLOGIA VACCINAZIONI Luca Arnoldo  Epidemiologia vaccinazioni Il numero di persone che viene contagiata dal singolo malato rappresenta un parametro importante per il calcolo dell’impatto della strategia vaccinale. Questo parametro si chiama tasso di riproduzione di base e si riferisce a una situazione (ideale) nella quale tutta la popolazione è suscettibile. Epidemiologia vaccinazioni R0 = β * C * D Dipende  D = durata periodo di contagiosità  C = numero medio di contatti per tempo  Β = probabilità di trasmissione per singolo contatto Epidemiologia vaccinazioni Epidemiologia vaccinazioni Nella realtà capita raramente che la popolazione sia completamente suscettibile perciò RE = tasso di riproduzione effettivo RE = R0 * S(t)  S(t) = proporzione di soggetti suscettibile al tempo t Epidemiologia vaccinazioni RE ???  Dipende dalla proporzione di suscettibili che a sua volta dipende da immunità/copertura vaccinale RE < 1 L R0 * S(t) < 1  p = proporzione di immuni  pc = proporzione critica di immuni R0 (1-p) < 1 per interrompere trasmissione pc > 1-(1/R0) Epidemiologia vaccinazioni Modificata da Nokes DJ, Anderson RM, The use of mathematical models in the epidemiological study of infectious diseases and in the design of immunization programmes. Epidemiology and Infection 1988; 101: 1-20. Epidemiologia vaccinazioni Epidemiologia vaccinazioni Epidemiologia vaccinazioni Epidemiologia vaccinazioni Epidemiologia vaccinazioni Le vaccinazioni Prevenzione Definizione Finalità Esempi Modifica la prevalenza dei Evitare, posticipare o Vaccinazioni fattori di rischio o dei ridurre la probabilità Primaria fattori protettivi nella dell’insorgenza della Promozione della popolazione malattia salute Diagnosi precoce, durante Migliorare la prognosi Screening Secondaria il periodo pre-clinico della della malattia oncologici malattia Prevenire le Trattamento medico, Trattamento del Terziaria chirurgico e riabilitativo complicanze, le recidive diabete e ridurre la disabilità I vaccini Requisiti per l’efficacia di un vaccino  Innocuità  Specificità: si devono individuare determinanti antigenici specifici  Protezione: i determinanti antigenici devono indurre immunità protettiva  Immunogenicità: la formulazione deve indurre il sistema immunitario a montare una risposta effettrice  Induzione di memoria: la risposta immunitaria deve portare alla costituzione di memoria immunologica di lunga durata I vaccini  Per alcune vaccinazioni, la protezione immunitaria indotta dura tutta la vita  In altri casi, per ottenere una immunità protratta, sono necessari periodici richiami  I vaccini Tipologia Meccanismo d’azione Tipi di vaccino Contengono microrganismi uccisi. Non possono Inattivati causare malattia, ma i loro componenti (antigeni) Epatite A, poliomelite (Salk) (uccisi) stimolano la risposta immunitaria Contengono microrganismi “indeboliti”, che non Morbillo, rosolia, parotite, varicella, rotavirus, Attenuati sono in grado di causare malattia, ma mantengono poliomelite (Sabin) la capacità immunogena Contengono virus frammentati, ma senza A frazione purificazione degli antigeni protettivi, che risultano Influenza (SPLIT) meno reattogeni e sufficientemente immunogeni I vaccini Tipologia Meccanismo d’azione Contengono solo parti del microrganismo, quindi non causano malattia e non possono Antigeni purificati moltiplicarsi. Possono essere purificati a partire Influenza, peumococco, meningite da sub-unità da culture del microrganismo, prodotti con meningococco C tecniche di del DNA ricombinante o ottenuti tramite peptidi sintetici Clonare e produrre una grande quantità di un DNA determinato antigene in un sistema ospite di Epatite B, HPV ricombinante facile moltiplicazione Contengono le tossine,prodotte dal Anatossine microrganismo, purificate e rese non tossiche Difteria, Tetano Anticorpi anti-idiotipo sono in grado di mimare Anti-idiotipo l’antigene originale sostituendolo nei processi di immunizzazione mRNA Contengono piccoli segmenti di mRNA COVID-19 Utilizza un virus (generalmente un adenovirus incompetente per la replicazione) per portare Vettore virale all'interno della cellula la sequenza del codice COVID-19, ebola genetico che codifica per la proteina Vaccini a mRNA Vaccini a mRNA DNA  ha le informazioni base per la sintesi delle proteine Citoplasma Sintesi proteica DNA mRNA (ribosomi) Nucleo  Vaccini a mRNA https://medicinaonline.co/2021/01/25/differenza-tra-tra-sintesi-proteica-trascrizione-e-traduzione-in-genetica/  Vaccini a mRNA  Piccolo segmento di mRNA che contiene le istruzioni per produrre temporaneamente la proteina Spike, una proteina presente sulla superficie del coronavirus SARS-Cov-2  In questi vaccini, il piccolo segmento di mRNA del virus è inserito all’interno di microscopiche vescicole lipidiche che, fondendosi con le cellule umane, lo conducono all’interno della cellula  Qui, il segmento di mRNA virale avvia la produzione temporanea delle proteine Spike che, riconosciute come estranee, stimolano la risposta immunitaria, con l’attivazione dei linfociti e la produzione di anticorpi https://www.aifa.gov.it/domande-e-risposte-su-vaccini-mrna I vaccini Singoli  Un unico vaccino per somministrazione Combinati  Vari antigeni di microorganismi diversi nella stessa formulazione. Sono utili poiché permettono di ridurre il numero delle somministrazioni I vaccini Vaccinazione combinata  Multipatologia: più patologie Difterite-tetano-pertosse Morbillo-rosolia-parotite  Multivalente: differenti ceppi dello stesso patogeno, es: S. pneumoniae Influenza Vaccinazione simultanea  Difterite-tetano-pertosse + polio attenuato  Difterite-tetano-pertosse + morbillo-rosolia- parotite La somministrazione simultanea di vari vaccini non compromette l’efficacia di ciascuno Adiuvanti Gli adiuvanti  Sostanze che aumentano l’immunogenicità degli antigeni attraverso l’attivazione o il prolungamento dell’effetto stimolante  Potenziano la risposta in soggetti con immuno-compromissione  Potenziare risposta in soggetti con patologie croniche  migliorare immunogenicità di vaccini purificai o ricombinati  Stimolare più efficacemente risposta a livello mucosale  Ridurre la quantità di antigene per dose e numero dosi  Poter favorire le cross-reattività per diversi ceppi I vaccini Vie di somministrazione La via di somministrazione dei vaccini è di solito quella intramuscolare o sottocutanea La via orale è disponibile per il vaccino antipolio e la Salmonella typhi La via intramuscolare si preferisce per la vaccinazione contro difterite-tetano- pertosse, epatite B, influenza, infezione da pneumococco e meningococco La via sottocutanea si preferisce per le vaccinazioni contro il morbillo, la rosolia e la parotite Vaccinazioni Fattori che condizionano la risposta  Genetici  Età  Condizione immunitaria  Febbre  Adiuvanti  Dose  Via di somministrazione  Conservazione Le vaccinazioni  Alcuni vaccini devono essere periodicamente somministrati per mantenere un’immunità protettiva (antidifterico e antitetanico)  Completato il ciclo primario occorrono ulteriori dosi che inducono una “risposta anamnestica” o effetto booster  Si definiscono booster naturali le esposizioni all’agente infettivo circolante ancora presente nella popolazione. Queste garantiscono una prolungata protezione del soggetto nel tempo Le vaccinazioni Catch-up  Schema dei recuperi (catch up) vaccinali del calendario dell’età evolutiva per i soggetti ritardatari, inadempienti parziali o totali nella somministrazione delle dosi riviste  Ritardatario: soggetto che ha iniziato in ritardo il ciclo primario di vaccinazione  Inadempiente parziale: soggetto che ha iniziato il ciclo primario di vaccinazione ma non lo ha completato nei tempi previsti dal calendario  Inadempiente totale: soggetto che non ha mai iniziato il ciclo primario di vaccinazione I vaccini Possibili complicanze Sono spesso dovute non alle caratteristiche intrinseche del vaccino, ma a particolari situazioni di alterata reattività del soggetto vaccinato Nella maggior parte dei casi sono reazioni locali (dolori in sede di inoculo o sistemiche generali come febbre per circa 24-48 ore) L’insorgenza di manifestazioni cliniche dopo la vaccinazione non deve indurre alla conclusione affrettata che il vaccino sia stato la causa Il rapporto causa effetto va valutato attentamente I vaccini vivi attenuati I vaccini Controindicazioni Malattie acute febbrili (ma solo per la singola seduta vaccinale) Disordini immunitari Reazioni allergiche gravi a precedenti vaccini o loro componenti Non costituisco controindicazioni Allergie Precedenti familiari di convulsioni Gravidanza Trattamenti in corso con antibiotici Dermatosi, eczema, infezioni cutanee localizzate Affezioni croniche cardiache, polmonari, al fegato e ai reni Ittero neonatale Malnutrizione Allattamento al seno Incubazione di una malattia I vaccini  Un vaccino è considerato efficace se diminuisce l’incidenza della malattia nel gruppo di soggetti vaccinati rispetto alla popolazione di controllo  La valutazione della sicurezza viene effettuata con studi caso-controllo o a coorte, dove i sintomi insorti nel gruppo di vaccinati sono confrontati con quelli che si sono verificati nel gruppo di controllo Vaccini Valutazione efficacia  Efficacia immunizzante:  capacità di indurre una risposta del Sistema Immunitario (produzione di anticorpi specifici)  Efficacia protettiva:  capacità di proteggere dall’infezione (si misura in % di individui protetti) 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑧𝑎 𝑛𝑜𝑛 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖 −𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑧𝑎 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖  𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑧𝑎 𝑛𝑜𝑛 𝑣𝑎𝑐𝑐𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖 Alcuni esempi Il caso del vaiolo Negli anni '80 l’OMS ha dichiarato la completa eradicazione del vaiolo L’OMS ha raccomandato la distruzione delle riserve globali di vaccino entro il 1993, dal momento che l'ultimo caso endemico si era verificato 10 anni prima. Questa data venne successivamente posticipata al 30 giugno 1999 Il virus del vaiolo non è stato completamente distrutto. Nel mondo se ne conservavano dei campioni in almeno due laboratori: uno presso il CDC di Atlanta, in Georgia (USA) e uno presso lo State Research Center of Virology and Biotechnology (Russia) Ufficialmente queste nazioni giustificano la conservazione dei loro campioni di vaiolo considerando prematura la distruzione del virus in caso di una eventuale guerra biologica, per motivi di ricerca, ed in caso in futuro venissero scoperte eventuali focolai di riserva di vaiolo naturali Alcuni esempi Le condizioni affinché sia possibile tentare l’eradicazione di una malattia sono  La malattia colpisca gli uomini e non abbia serbatoi animali  Esista un vaccino sicuro ed efficace  L’immunità conferita dal vaccino sia prolungata nel tempo  Non esistano portatori cronici  Il virus sopravviva per poco tempo nell’ambiente Malattie attualmente eradicate: vaiolo (1980), peste bovina (2011)  Le vaccinazioni  Il grafico mostra come ci sia stata una riduzione dei casi di difterite in seguito all’introduzione della vaccinazione  Tuttavia la difterite non è una patologia scomparsa, e si verificano ancora dei casi sporadici, anche mortali (maggio 2015 e marzo 2016) Le vaccinazioni Valutazione Evidenze Risorse bisogni di scientifiche disponibili salute Pianificazione della strategia nazionale (azioni), degli obiettivi da raggiungere e delle modalità di verifica Strategia vaccinale Insieme delle misure intraprese per arrivare al controllo o all’eliminazione di una malattia attraverso la vaccinazione basate su  Conoscenza epidemiologica della malattia  Gruppi a rischio  Età di massima incidenza  Endemo/epidemia  Valutazione economica  Analisi costo-beneficio  Analisi costo-utilità Le vaccinazioni  Le vaccinazioni  Il calendario vaccinale nazionale riporta le vaccinazioni offerte in maniera attiva e gratuita, in quanto nei LEA, nonché quelle indicate per determinate categorie di soggetti, perché a maggiore rischio di esposizione o di sviluppare una malattia grave https://www.salute.gov.it/portale/vaccinazioni/dettaglioContenutiVaccinazioni.jsp?lingua=italiano&id=4829&area=vaccinazioni&menu=vuoto Le vaccinazioni Sperimentazione Sperimentazione dei farmaci  Fase preclinica  Fase 1 = farmacologia umana  Fase 2 = trials terapeutici esplorativi  Fase 3 = trials terapeutici confermativi  Fase 4 = uso terapeutico  Sperimentazione Fase pre-clinica  Studio delle caratteristiche della molecola:  Farmacocinetica: studia gli effetti dell'organismo sul farmaco  Farmacodinamica: studia gli effetti del farmaco sull'organismo  Studi “in vitro” per comprendere le caratteristiche della molecola chimica da cui si ritiene di poter ricavare un farmaco  Se si scoprono potenziali effetti terapeutici  Sperimentazione sugli animali (studi “in vivo”) www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 1  Inizio sperimentazione del principio attivo sull’uomo  Scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale  Numero limitato di volontari sani per i quali è documentata l’assenza e la non predisposizione a malattie  L'obiettivo principale è la valutazione dei potenziali effetti collaterali sulla basa della valutazione della modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 1  I volontari vengono divisi in più gruppi, ciascuno dei quali riceve una diversa dose di farmaco, per valutare gli eventuali effetti indesiderati della sostanza in relazione alla quantità somministrata  In caso di gravi patologie, questi studi possono essere condotti direttamente su pazienti che ne sono affetti e per i quali il farmaco è C stato pensato  Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (profilo beneficio/rischio) fase 2 Cre sperimentali www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 2  Inizio indagine sull’attività terapeutica della molecola  Importante per testare la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare l’effetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (es. pressione sanguigna) considerati indicatori della salute del paziente  Negli studi di fase 2 la sostanza è somministrata a soggetti volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 2  I soggetti “arruolati” divisi solitamente in più gruppi, a ciascuno dei quali è somministrata una dose differente del farmaco e, quando eticamente possibile, un placebo (una sostanza priva di efficacia terapeutica)  Per evitare che la somministrazione del placebo influenzi le aspettative dei partecipanti, le valutazioni dei parametri di attività e sicurezza sono condotte in  Cieco: il paziente non conosce il tipo di trattamento  Doppio cieco: il medico e paziente non conoscono il tipo di trattamento  Questa fase dura circa un paio d'anni www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 3  Serve determinare quanto è efficace il farmaco anche in relazione a eventuali farmaci simili già in commercio e valutare il rapporto tra rischio e beneficio  Numero maggiore di pazienti arruolati, centinaia o migliaia  L’efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita o sulla sopravvivenza è confrontata con un placebo, con altri farmaci già in uso o con nessun trattamento www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 3  Solitamente sono studi clinici controllati randomizzati:  ai pazienti viene assegnato casualmente (random) il nuovo principio attivo o un farmaco di controllo (in genere il trattamento standard usato per la patologia oggetto della ricerca)  L’attribuzione casuale garantisce che i due gruppi siano simili per tutte le caratteristiche salvo che per il medicinale assunto  Ciò permette di attribuire con più forza statistica ogni differenza nella salute dei partecipanti al trattamento e ridurre eventuali bias  Particolare importanza anche alla valutazione di eventuali effetti indesiderati.  Durata variabile dipendente dagli scopi e dalle applicazione del farmaco ma in genere mesi, mentre il periodo di monitoraggio degli effetti del farmaco è invece spesso più lungo fino a 3-5in alcuni casi www.aifa.gov.it  Sperimentazione Fase 4  Chiamata anche farmacovigilanza o sorveglianza post-marketing  Include gli studi condotti dopo l’approvazione del farmaco nell’ambito delle indicazioni approvate e in piena osservanza di quanto contenuto nelle caratteristiche del prodotto  In questa fase, che può durare anni, si acquisiscono ulteriori e nuove informazioni e vengono valutate le reazioni avverse più rare, quelle che negli studi clinici non potevano emergere, ma che con l’uso di massa del nuovo farmaco possono diventare rilevabili www.aifa.gov.it Sperimentazione