Hematología - Grado en Medicina - UCM PDF

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Universidad Complutense de Madrid. HCSC. Grado en Medicina. Sexto Curso. María Contreras de Santos. PATOLOGÍA MÉDICA III. HEMATOLOGÍA T1. Repaso Fisiopatológico. Hematología y Hemoterapia. Hematopoyesis. _______________________________________3 T2. Hemoterapia____________________________________________________________________________________ 11 T3. Insuficiencias medulares. Aplasia medular y eritroblastopenias____________________________________________19 T4. Síndromes mielodisplásicos. ________________________________________________________________________29 T5. Anemia ferropénica. ______________________________________________________________________________43 T6. Anemias megaloblásticas. __________________________________________________________________________51 T7. Anemia de las enfermedades crónicas. Anemia sideroblástica______________________________________________59 T8. Anemias hemolíticas intraeritrocitarias _______________________________________________________________69 T9. Anemias hemolíticas extracorpusculares _____________________________________________________________ 81 T10. Fisiopatología de la coagulación____________________________________________________________________91 T11. Diátesis trombótica: trombofilia. Terapéutica antitrombótica____________________________________________105 T12. Neoplasias mieloproliferativas (NMPs) I: PV, TE, MF___________________________________________________119 T13. Neoplasias mieloproliferativas (NMPs) II: LMC. Neoplasias Mielodisplásicas-MP: LMMC______________________129 T14. Leucemias Agudas ______________________________________________________________________________137 T15. Síndromes Linfoproliferativos Crónicos con Expresión Leucémica _________________________________________149 T16. Linfoma No-Hodgkin de Bajo Grado________________________________________________________________159 T17. Linfoma No-Hodgkin de Alto Grado ________________________________________________________________169 T18. Linfoma de Hodgkin ____________________________________________________________________________175 T19 y 20. Gammapatías monoclonales. Mieloma múltiple. GM de significado incierto_____________________________181 T21. Terapia celular: trasplante de progenitores hematopoyéticos y células CAR ________________________________195 T22. Púrpuras: PTI. _________________________________________________________________________________203 SEMINARIOS. S1. Evaluación de un paciente con anemia _______________________________________________________________211 S2. Manejo de las trombosis en hipercoagulabilidad adquirida _______________________________________________213 S3. Biología Molecular en oncohematología _____________________________________________________________218 S4. Seminario de casos clínicos ________________________________________________________________________221 UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. 2  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. T1 – REPASO FISIOPATOLÓGICO. HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA. HEMATOPOYESIS. Dr. Eduardo Anguita 11/11/2022 Esta es una clase de recuerdo, dice que por él la eliminaría, es más para nosotros. ÍNDICE. ▪ LA HEMATOPOYESIS: ONTOGENIA. ▪ LA HEMATOPOYESIS: MORFOLOGÍA. ▪ La HSC (Hematopoietic Stem Cell): AUTORRENOVACIÓN/QUIESCENCIA/DIFERENCIACIÓN. ▪ PURIFICACIÓN DE LAS HSC Y SU PROGENIA (marcadores de superficie) ▪ MECANISMOS MOLECULARES DE LA HEMATOPOYESIS. Factores de transcripción, citocinas, factores de crecimiento, hormonas. ▪ APLICACIONES TERAPÉUTICAS. ▪ APLICACIONES CIENTÍFICAS. HEMATOPOYESIS. Hablar de hematopoyesis es hablar de la CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA. Lo importante es que es una célula que tiene capacidad para autorrenovarse y para diferenciarse en todos los tipos de células del tejido (CÉLULA CLONAL). Esto le va a permitir mantenerse durante toda la vida del individuo, a la vez que dar lugar a muchas otras células. El acceso a este tejido hematológico será una oportunidad muy útil para la investigación. Esto nos da clave de cómo se forman las enfermedades hematológicas, y cómo evolucionan a lo largo de los procesos embrionario y adulto. La HEMATOPOYESIS es el proceso por el cual se producen todos los elementos formes de la sangre (no solo las células con núcleo, por eso usa el termino de ‘’forme sanguíneo’’, porque las plaquetas, por ejemplo, también se incluirían aquí). Es el proceso más regenerativo del organismo, la médula ósea de un adulto humano es capaz de producir 1012 células al día. CÉLULA TRONCAL HEMATOPOYÉTICA (HSC). Célula capaz de una autorrenovación prolongada. Da lugar a una célula igual a sí misma y esa es la clave fundamental. Además, es capaz de diferenciarse en todos los tipos de célula de un tejido, en este caso de la sangre. Ambas propiedades se encuentran en una única célula (CLONAL), que nos va a dar una gran cantidad de células idénticas por su ASPECTO y por sus MARCADORES, que sin embargo serán diversas en cuanto a su epigenética y otros aspectos. Además, esta célula madre tiene muchísimas implicaciones no hematológicas. LUGAR DE LA HEMATOPOYESIS. Hay una región del EMBRIÓN TEMPRANO que se llama AORTA-GÓNADA-MESONEFROS (AGM), donde se forman las primeras células madre hematopoyéticas que podemos identificar, concretamente en la PARED DE LA AORTA DORSAL. En el embrión se da una hematopoyesis un poco especial, sobre todo la eritropoyesis embrionaria. Estas células anidan en el SACO VITELINO, pero la hematopoyesis aquí rápidamente decae. Poco después del nacimiento, la hematopoyesis empieza a ocurrir en el HÍGADO FETAL y en el BAZO (en menor proporción). Progresivamente, estos órganos empiezan a ser sustituidos por la MÉDULA ÓSEA, en el interior de los huesos. Pero tampoco es igual en todos los huesos a lo largo de la vida (procedimiento de centralización). Poco a poco se va limitando, va desapareciendo de las diáfisis y va quedando en las epífisis, y finalmente donde más permanece es en las vértebras, aunque también en esternón y costillas. Por ello las biopsias de hueso se realizan sobre todo en esternón y vértebra. Consiste en punción, extensión en el porta y nos quedarían grumos de tejido con sangre alrededor. Además, tenemos los órganos hematopoyéticos secundarios, que son el TEJIDO LINFOIDE. 3  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. Los linfocitos T van a emigrar de una manera muy precoz al timo como células precursoras desde la médula ósea. Su entrenamiento y su diferenciación inicial ocurren fundamentalmente en el timo y éste empieza a decaer a partir de la adolescencia. Igualmente, los linfocitos B se van a desarrollar en el tejido linfoide además de en la médula. ¡! CD34, CD45 y ACE + son los marcadores más importantes de la célula hematopoyética. LINEAS CELULARES HEMATOPOYÉTICAS (MORFOLOGÍA NORMAL). Diferenciación de las células que se observan al microscopio. La célula madre hematopoyética o HEMOCITOBLASTO es el elemento común, a partir de ella se forman los dos progenitores: MIELOIDE y LINFOIDE. Vemos que el MEGACARIOCITO es una célula multinucleada porque sólo se divide su núcleo y no su citoplasma y da lugar a las PLAQUETAS. Son células basófilas porque tienen componentes ácidos en su citoplasma. También vemos como en la SERIE ROJA se va produciendo cada vez más hemoglobina, que se tiñe de rojo, porque es eosinófila, y cómo el núcleo se va compactando hasta que se pierde. Procesos: ❖ ERITROPOYESIS (izquierda). Es un islote eritroide, en el centro hay un macrófago. Vemos células muy grandes con el núcleo muy abierto, que expresan muchas cosas y que no tienen hemoglobina (se ven muy azules). Las células son cada vez más pequeñas y con el núcleo más compacto y llega un momento en el que ya no se dividen, ya solo madura el núcleo que cada vez está más lleno de hemoglobina, hasta que se elimina y se forma un hematíe. ❖ GRANULOPOYESIS (centro). Serie mieloide. Vemos las células grandes tipo “huevo frito”, con cromatina muy abierta, el núcleo más aplastado y cada vez más condensado. ❖ MEGACARIOPOYESIS (derecha). Aquí tenemos un megacariocito, una célula enorme con muchos núcleos y poco citoplasma. El citoplasma no se divide. Se ven las plaquetillas que va soltando. 4  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. CÉLULAS DE LA SANGRE: MORFOLOGÍA. La EXTENSIÓN DE SANGRE PERIFÉRICA (imagen) es la prueba prínceps, inicial y más primitiva de la hematología. A partir de una gota de sangre que se extiende en un porta a través de otro porta con un ángulo de 45º, se obtiene una lámina fina unicelular de sangre para que la podamos observar al microscopio. Veremos: ▪ HEMATÍES O ERITROCITOS Y PLAQUETAS: Se ven los hematíes, que no son células propiamente dichas porque no tienen núcleo. Son elementos formes anucleados, “sacos” fundamentalmente de hemoglobina que transportan gases. En la foto vemos un gran mar de hematíes con algún basófilo y neutrófilo. Entre los hematíes hay mini -puntitos azules que son las plaquetas. ▪ SERIE GRANULOCÍTICA. También vamos a ver células. Hoy en día se utiliza la técnica de TINCIÓN MAY GRÜNWALD-GIEMSA que deriva del método de Romanowsky y tiene componentes ácidos y básicos. Las células se ven teñidas con colorantes ácidos cuando tienen elementos básicos fundamentalmente y viceversa. Por ejemplo, el núcleo está formado fundamentalmente por ácidos nucleicos, por lo tanto, es basófilo (se tiñe de azul). Un granulocito es u na célula mieloide (célula blanca) que tiene gránulos citoplasmáticos de secreción. o Un neutrófilo maduro es una célula con varios lóbulos en su núcleo, entre 2 y 5. Más de 5 es un indicador de patología (p.e., de una anemia megaloblástica, en la que no se forma bien el núcleo porque hay una falta de ácido fólico o de vitamina B12). Los gránulos del neutrófilo fijan colorantes ácidos y básicos. o Un eosinófilo tiene unos gránulos más gruesos que fijan eosina, es acidófilo, y tiene un núcleo normalmente bilobulado. o El basófilo tiene gránulos también gruesos que fijan colorantes básicos. Los granulocitos median la inmunidad innata y actúan principalmente mediante fagocitosis. Un neutrófilo va a fagocitar, va a “explotar” y va a dar lugar a mallas de ADN que se van a pegar a las plaquetas y a las bacterias y van a formar pus. Esto viene muy bien para que luego venga un monocito y se lo coma todo. Un eosinófilo va a mediar acciones antivirales y anti-parasitarias, y como mediador de la inflamación que es, va a aparecer también aumentado en alergias. Un basófilo tiene funciones parecidas. Las imágenes de abajo son el elemento más grande en el centro, en cada una de ellas, con diferente morfología de la tinción azul en su interior (fotos: Neutrófilo-Eosinófilo-Basófilo). ▪ MONOCITOS Y LINFOCITOS. o Un monocito es una célula con un núcleo en forma de herradura, con un citoplasma amplio que se tiñe de azul grisáceo “de la marina”. Realiza la fagocitosis, pasa al tejido y da lugar a los macrófagos. (En la imagen de la izquierda vemos su forma más evolucionada) o Los linfocitos T y B tienen el tamaño casi de un hematíe, muy poco citoplasma e intervienen en la inmunidad adquirida, que tiene que ver con el contacto con antígenos. Los linfocitos NK median la inmunidad innata. (En la imagen de la dcha se ve un linfocito T, un linfocito B sería un poco más grande y con más gránulos). 5  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. R EPASO DE TINCIONES. ▪ TINCIÓN DE PEROXIDASA (arriba izq): mielocitos, sobre todo granulocitos marcan con peroxidasa +, si tienes LMA (hasta M3) esta técnica sirve mucho. ▪ TINCIÓN DE AZUL DE PRUSIA (tinción de hierro) (arriba dcha): patología de la serie roja, muy importante para los síndromes mielodisplásicos. En la imagen se ven mieloblastos en anillos. ▪ TINCIÓN CON ESTERASAS (centro): monocitos, sirve para LMA (M4 y M5). Se le puede añadir fluoruro sódico. C ITOMETRÍA DE MÉDULA ÓSEA HUMANA. Para ver la diferenciación de las células que se reconocen ya al microscopio, podemos hacer una punción -aspiración de médula ósea en el esternón o en la cresta iliaca para después extenderlo y verlo al microscopio: nos quedarían grum os de tejido con sangre alrededor. O también podemos sacar un trozo de hueso (2 cm) para extenderlo o para hacer un corte y mandarlo a anatomía patológica (biopsia ósea). A partir de aquí no entra en el examen, dice que lo leamos y que sepamos un poco de marcadores y trasplantes. Solo saberse un par de cosas que marco en negrita. PURIFICACIÓN DE CÉLULAS MADRE O TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS. ▪ CFU-S - Colony Forming Units of Spleen/ Unidades formadoras de colonias esplénicas. o GM (Eritroide-megacariocito-granulocítico/macrofágico). ▪ CFU-C - Colony Forming Units in Culture/ Unidades formadoras de colonias en cultivo (in vitro). ▪ LTC-ICS - Long Term Culture initiating cells/ Células iniciadoras de cultivos a largo plazo (in vivo) CITOMETRÍA DE FLUJO. La citometría de flujo supone conocer una célula por sus características morfológicas, o por las proteínas que expresa. Se trata de un aparato que te da unos datos informáticos. ¿Cómo funciona? Nuestro objetivo será identificar una célula (normal, leucémica o de cualesquiera características). Pero no solo me interesa su tamaño y su complejidad, sino que además me interesa saber sus marcadores, porque me van a decir qué célula es, más allá de su morfología. Para ello, tenemos un anticuerpo dirigido contra distintas proteínas fundamentalmente de superficie y marcado con un componente fluorescente (fluorocromo). Se pueden utilizar fluorocromos que emiten ante la incidencia de rayos láser a distinta longitud de onda, y esto nos permite marcar con distintos colores. Las células ya marcadas se hacen pasar por un flujo continuo, célula a célula, de forma individual. De esta manera obtenemos células aisladas. Pasa una luz láser y tenemos un receptor que está justo detrás. La “sombra” que se obtiene con la luz del láser que viene de frente nos da una idea del volumen celular y se llama Forward (FSC). Es un marcador de tamaño celular. Luego hay un detector a 90º, perpendicular, que indica cómo se refleja la luz y nos da una idea de la complejidad de la célula. Es el Side scaper (SSC). 6  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. La citometría de flujo, junto con los marcadores, nos permite identificar una célula, que visualmente sería indistinguible o que, como célula tumoral, no sabemos muy bien qué célula es. LA HSC Y SU PROGENIE ESTUDIOS DE CÉLULA ÚNICA. ▪ Scid: ratón con inmunodeficiencia combinada. ▪ NOD-Scid: diabético no obeso, no tiene capacidad de fagocitosis, pero tiene células NK. ▪ NSG: ratón que se cruza con los anteriores, tiene además una deleción de IL-2. Sabemos que hay una célula que cuando la trasplantamos es capaz de reproducir la hematopoyesis completa durante más de 12 semanas, la célula troncal hematopoyética de largo plazo. Además, hay otras células que comienzan con esta capacidad, y la van perdiendo hasta llegar al progenitor multipotente. Progresivamente, la célula cada vez se autorrenueva con más dificultad. Las células de madurez intermedia no se renuevan, se dividen, y las células que ya son maduras del todo no se dividen nada. Esto tiene su parte buena porque normalmente cuando recibimos una radiación o un tóxico en una célula madura, esta muere por apoptosis. Entonces estas células se autorrenuevan y dan lugar a células más diferenciadas (se dividen dando lugar a sí misma y a una célula hija diferente). MARCADORES DE SUPERFICIE (HUMANOS). Hay marcadores específicos de cada tipo de célula (marcadores de línea), que también los tendrán las células leucémicas (por eso se las denomina leucemia de tipo eritroide, leucemia de tipo megacarioblástico...). Las HSC en humanos no tienen marcadores de línea, presentan CD34, pero son negativas aún para CD38 (Lin-CD34+CD38- ). Se trata de células capaces de autorrenovarse durante toda la vida de una persona. Analizando los marcadores de las células, podremos identificar a estos progenitores con gran detalle (con CD34 y CD90 en general podremos diferenciar la mayoría de los progenitores). Sin embargo, los PROGENITORES INTERMEDIOS ya positivizan CD38. ¿Y cuál es la diferencia con las HSC? Los progenitores intermedios serán células capaces de autorrenovarse, pero van perdiendo poco a poco esta capacidad, y se van diferenciando. Tradicionalmente siempre se había visto aquí una frontera entre linfoide y mieloide (entre células de la inmunidad adquirida y células de la inmunidad innata, hematíes y plaquetas). En la parte de abajo de la diapositiva tenemos un PRECURSOR MIELOIDE COMÚN (CMP) que proviene de una CÉLULA PROGENITORA MULTIPOTENTE (MPP). Esta célula dará: ▪ Por un lado, un precursor gránulo-monocítico (GMP) que a su vez dará lugar a los granulocitos y a los monocitos (GMP) y por otro lado, un precursor mielo-eritroide (MEP). Y este precursor común de plaquetas y eritrocitos va a compartir mucho del mecanismo por el cual da células muy distintas, células que no tienen núcleo y células multinucleadas. Es una célula que se divide mucho nuclearmente pero no en cuanto a su citoplasma, y se forma una célula gigante multinucleada. También está la célula dendrítica con funciones de soporte y actividad fagocítica. ▪ Por otro lado, un precursor múltiple linfoide (MLP). Se sabe que hay en los ganglios un porcentaje de células mieloides que derivan de células precursoras linfoides, lo que tiene cierta relevancia fisiológica. Y veréis que hay leucemias con fenotipo mixto. La MLP dará una célula que se diferencia a linfocitos T (ETP) y otra que se diferencia a linfocitos B y NK (B/NK). Los linfocitos T tienen una función reguladora y citotóxica fundamentalmente y los linfocitos B forman los anticuerpos. Aquí también se podrán dar síndromes mieloproliferativos. Además, es importante EL NICHO, que genera una serie de sustancias que requieren estas células. En el nicho estas células sufren tanto la expansión como la quiescencia (recordemos que lo normal de las células madre es estar en quiescencia y dividirse muy poco, p.e., una vez al año). Ojo! estas células madre también son sensibles a la QT, por lo que muchas veces es necesario un autotrasplante. 7  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN. Los factores de transcripción se encargan de guiar todos los procesos de maduración y diferenciación de las células. Son proteínas capaces de unirse al ADN permitiendo que se exprese o no se exprese un gen. Tenemos una célula que expresa un poquito de todo y una célula que se divide. Cuando una célula se divide nunca lo hace simétricamente (solo su ADN que se divide 50/50, pero su citoplasma no). Esto es un factor importante de diferenciación porque sus mitocondrias (y por lo tanto su energía) no son las mismas; y sus factores de transcripción, que son proteínas no serán todos iguales. Esto hace que las células vayan tomando decisiones un poco sin quererlo. Una célula troncal siempre dará lugar a una célula con capacidad de autorrenovación como ella misma, indiferenciada, luego dará una hija que ya va siendo diferente, parece ser que, por su división asimétrica, y ésta a su vez va dando hijas que serán diferentes entre sí. ANTAGONISMO CRUZADO ENTRE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN. Ejemplo de este antagonismo: ¿qué pasa con una célula que produce factores tan importantes como GATA -1 o Pu.1? Pues que uno se opone al otro (hay factores clave que actúan de esta forma). Es decir, que cuando GATA -1 se expresa reprime a Pu.1 y a todo su programa transcripcional, y viceversa. En esta especie de oposición, cuando todo está en una situación ideal de inmadurez la célula se divide, y un poquito más de GATA-1 se va a un lado y un poquito más de Pu.1 se va al otro, se pierde el equilibrio. Esto hace que la célula se vaya diferenciando más y más hacia un tipo concreto de célula, siguiendo un camino. Una célula se divide, y si tiene más GATA -1 va a ir hacia precursor eritroide, y si tiene más Pu.1 va a ir hacia precursor granulo-monocítico. Muchos de estos factores se reutilizan (Pu.1 también está en linfocitos). EPIGENÉTICA. El ADN da una vuelta y tres cuartos alrededor de ocho proteínas globulares que son las histonas (iguales dos a dos) formando el nucleosoma, que es el elemento fundamental del empaquetado del ADN. Las histonas sufren modificaciones que afectan al ADN. La acetilación generalmente activa y la metilación según donde se produzca, activa o reprime. Hoy en día, existen inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), algunos incluso los conocemos de toda la vida como el ácido valproico. No son muy potentes, pero ya se están tratando algunos pacientes con estos inhibidores y se está trabajando en variantes mejores. Cómo actúan. ▪ Empezamos con un gen específico de una línea, que está reprimido y no puede progresar hacia maduración. Esta represión puede deberse a distintos factores, como la deacetillación. Si yo bloqueo el factor represor, en este caso la deacetilación, favorezco la acetilación y por tanto, la progresión hacia madurez. ▪ Otro factor que evita la expresión de los genes será la metilación del ADN que ocurre en las citosinas (sobre todo, en las islas GCG, en las que hay una citosina al lado de una guanina). Esto ocurre en algunos promotores. Hoy en día tenemos agentes desmetilantes, nucleótidos modificados que bloquea la metilación, como la 5-Azacitidina o la Decitabina. CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO. Otro nivel importante es que todo esto se regula desde fuera. Es decir, tenemos los factores de transcripción que guían la epigenética y determinan las proteínas de superficie. Están las interleuquinas y los factores de crecimiento, que vienen del microambiente o de muy lejos como el riñón, como ya veremos. Son fundamentales porque hacen que la célula se mantenga o no en su situación. Por ejemplo, le damos a una HSC trombopoyetina (TPO), IL -3 y factor de célula madre (SCF), favorecemos que se mantenga como célula madre. Si, por el contrario, le damos a la célula un factor de crecimiento granulo-monocítico (GM -CSF), esta crecerá muy bien como precursor gránulo-monocítico (GMP); si le damos M-CSF tendremos un monocito, si le damos G-SCF tendremos un granulocito y si le damos trombopoyetina nos dará plaquetas. La eritropoyetina (EPO), que se produce en el riñón, nos dará los eritrocitos. Se utiliza como tratamiento muy frecuentemente. Su mecanismo de acción se basa en la estimulación de la ertitropoyesis. Hace que la célula eritroide se diferencia hasta dar lugar a los eritrocitos circulantes que transportan el oxígeno. De allí que haya un sensor de oxígeno en el riñón que frena la producción de eritropoyetina mediante un feed-back negativo. 8  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. MOVILIZACIÓN DE CÉLULAS PROGENITORAS DE MÉDULA ÓSEA PARA TRASPLANTE. Las células madre también las podemos encontrar en el cordón umbilical y en la sangre (aunque en poca cantidad) y por eso que se pueden hacer trasplantes de médula ósea, de cordón umbilical o de sangre. Tradicionalmente, en ciertas enfermedades genéticas [p.e. Beta-talasemia grave] se daba quimioterapia intensiva o radioterapia, que se cargaba la médula ósea del paciente y luego se le trasplantaba la médula de otra persona. Hay otras enfermedades, como la leucemia, en las que lo que buscamos es cargarnos con la quimioterapia la célula enferma de la médula, es decir, la hematopoyesis. En estos casos le ponemos al paciente una médula ósea ajena y esto se conoce como TRASPLANTE ALOGÉNICO. El problema en este tipo de trasplantes es que esa médula luchará contra el individuo dando lugar a la enfermedad de injerto contra huésped, que dará muchos problemas. Pero también tendrá un efecto del injerto contra esa leucemia, y ese es el fundamental efecto del trasplante alogénico. TRASPLANTE AUTÓLOGO. Le trasplantamos a una persona su propia médula o células para tratar la leucemia. Primero le damos quimioterapia intensiva y luego le volvemos a meter sus células en el momento en el que se supone que tiene muy poca enfermedad, que está considerada casi indetectable. El hecho de que haya células circulantes CD34 positivas y de cordón umbilical CD34 positivas significa que hay precursores. Y estos los podemos aumentar y trasplantar en lugar de trasplantar médula. Tendremos progenitores maduros, que no son capaces de mantener la hematopoyesis porque no tienen capacidad de autorrenovación, pero que nos servirán de momento para salvarle la vida al paciente. Esas células se van a diferenciar rápidamente y nos van a dar células maduras. De momento le estamos recuperando la hematopoyesis rápidamente; al mismo tiempo que le estamos dando también otras células que, aunque actúen más lento, ya tienen capacidad de autorrenovarse, y que darán lugar a la hematopoyesis a largo plazo. Esto hace que el injerto se mantenga en el tiempo. Lo que pasaba es que se les daba quimioterapia a los pacientes y se veía que las células progenitoras (las CD34) aumentaban en la sangre. No se sabe muy bien por qué, podría ser por la hematopoyesis de rebote. Y lo mismo pasaba si dábamos factores de crecimiento. El G-CSF no actúa sobre la célula madre sino sobre la comprometida serie mieloide (aumentaban los granulocitos y de rebote las células madre). ¿Por qué? Pues porque los neutrófilos tienen metaloproteasas que actúan cargándose a los receptores que unen la célula madre al nicho, al estroma. Además, actúan sobre C-KIT, el receptor del SCF (Stem cell factor) y esto también hace que las células salgan a sangre periférica. Y cuando damos quimio todavía más, porque es más impredecible. Sabemos perfectamente que si se alcanzan más de 10 células CD34 por microlitro vamos a poder trasplantar. ¿QUÉ HACEMOS? Sacarle sangre al paciente y meterla en una centrífuga que selecciona las células mononucleares por centrifugación diferencial y eso lo metemos en una bolsa (con medios de cultivo especiales que las conserva). Y si tenemos más de 2x106 células CD34/Kg del paciente, se lo trasplantamos y recupera la hematopoyesis. Pueden ser del mismo paciente o de otra persona. Algo importante es que ahora tenemos una molécula específica que actúa directamente en la unión del estroma y la célula madre hematopoyética, el Plerixafor. APLICACIONES CIENTÍFICAS. En el laboratorio podemos obtener células CD34+, infectarlas con un virus (que puede hacer que un gen se exprese o no se exprese) y después cultivarlas, expandirlas, y diferenciarlas para poder trabajar con ellas, por ejemplo para saber cómo actúan algunos fármacos. 9 UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. 10  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. T2 – HEMOTERAPIA Dr. Eduardo Anguita 11/11/2022 Índice. 1. DEFINICIÓN Y OBJETIVOS. 2. OBTENCIÓN. 3. FRACCIONAMIENTO. 4. ALMACENAMIENTO. 5. ADMINISTRACIÓN: transfusión de hemoderivados. a. Inmunohematología. Pruebas pretransfusionales. b. Concentrado de hematíes. c. Plaquetas. d. Plasma fresco congelado. 6. REACCIONES TRANSFUSIONALES. a. Agudas: inmunes, no inmunes. b. Crónicas: inmunes, no inmunes. 7. AFÉRESIS. 8. HEMOVIGILANCIA. HEMOTERAPIA CONCEPTO. La hemoterapia es la administración de componentes sanguíneos a un paciente con una finalidad terapéutica. Así, permite realizar otros tratamientos que no serían posibles sin este soporte hemoterápico; y que en situaciones especiales va a salvar la vida del paciente [hemorragia masiva pericirugía, hemorragias postparto…]. Pero, hay que tener en cuenta que no esta exento de riesgo, habrá que valorar la relación riesgo vs beneficio. Los OBJETIVOS de la hemoterapia son: 1. Obtención de componentes sanguíneos (CS) de máxima calidad. 2. Fraccionamiento de la sangre total (ST). 3. Almacenamiento de los componentes. 4. Administración. 5. Estudiar y vigilar sus beneficios y reacciones adversas. A. OBTENCIÓN. Los elementos a transfundir proceden de la donación de personas voluntarias sanas y de forma altruista. La selección de estos donantes se basa en la elección de las personas para las que donar no suponga un riesgo, y con bajo riesgo de trasmitir enfermedades. La actividad transfusional diaria depende de reclutar y mantener donantes sanos con poco riesgo de trasmitir enfermedades infecciosas. ▪ ¿Cómo conseguimos la seguridad del donante? – será esencial la entrevista con personal cualificado y examen previo, que asegure su estado de salud. o REQUERIMIENTOS PREVIOS MÍNIMOS: edad (18-65años), peso (>50kg), Hb, TA. o Máximo de 4donaciones/año en VARONES y 3/año en MUJERES. o Reposo tras donación que evite reacciones adversas. ▪ ¿Cómo conseguimos un producto de calidad y sin riesgos? – seleccionando donantes voluntarios y sanos, que rellenen un cuestionario (AP, AF y toma de fármacos) y den su consentimiento, firmando el cuestionario. Importante hacer hincapié en los mecanismos de transmisión y los periodos ventana. Una vez obtenida la sangre del donante, habrá que llevar a cabo una serie de ESTUDIOS DE LABORATORIO, para garantizar su calidad: Hemograma. Grupo ABO y Rh. Presencia de Ac irregulares. Pruebas serológicas para VHB, VHC, VIH, Sífilis, Chagas, Paludismo y HTLV. Otras opcionales: genotipo eritrocitario, HLA… 11  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. B. FRACCIONAMIENTO. El fraccionamiento es la separación de los componentes sanguíneos y permite almacenar cada hemoderivado en las mejores condiciones para preservar su viabilidad y funcionalidad. De una donación se obtienen diferentes preparados para diferentes pacientes: 1 donación = varios tratamientos. Esto nos permite tratar la deficiencia específica y evitar infusión innecesaria de CS. Tipos de hemoderivados. ▪ SANGRE TOTAL: sin fraccionar, recogida en una bolsa con solución anticoagulante-conservadora procedente de una donación. ▪ COMPONENTES SANGUÍNEOS: preparados en centros de transfusión. ▪ Concentrado de Hematíes (CH). ▪ Concentrado de plaquetas. ▪ Plasma fresco. ▪ Hemoderivados preparados por aféresis (CH, plaquetas, PFC). ▪ DERIVADOS PLASMÁTICOS: proteínas plasmáticas preparadas por la industria farmacéutica. ▪ Albúmina. ▪ Concentrado de factores de coagulación. Al centrifugar una unidad de sangre total, los componentes se separan en capas. La sedimentación de los mismos dependerá del TAMAÑO, DENSIDAD, VISCOSIDAD DEL MEDIO y la TEMPERATURA. Además, en todos los hemoderivados se llevará a cabo un procedimiento de LEUCODEPLECIÓN, un filtrado empleado para eliminar la mayoría de los leucocitos. De esta manera, se consigue reducir las reacciones febriles, la aloinmunización por HLA y se previene la transmisión de CMV. C. ALMACENAMIENTO. La FINALIDAD del almacenamiento será asegurar la viabilidad y función de los hemoderivados. Los distintos hemoderivados tendrán diferentes condiciones óptimas de almacenamiento: CONCENTRADO DE HEMATÍES. o CONSERVACIÓN: Tª 4ºC (2-6). o VIABILIDAD: 35 días (21-42, según el conservante, frecuentemente adenina, glucosa y manitol: SAG-M). PLAQUETAS. o CONSERVACIÓN: Tª 18-24ºC (el frío produce daño plaquetar), en agitación suave. o VIABILIDAD: 5-7 días. COMPONENTES IRRADIADOS – reducir linfocitos T en CH y plaquetas (~14 días de donación). o Inmunodeficiencias congénitas. o Neonatos. o Linfoma de Hodgking. o Fármacos que producen inmunosupresión celular. o TPH. PLASMA FRESCO CONGELADO. o CONSERVACIÓN: Tª -25ºC a -18ºC (viabilidad de 3 meses), o Tª 8 gr/dl. ▪ En la AHAI se debe evitar la transfusión. ▪ Como regla general: o < 6 gr/dl Hb: TRANSFUNDIR. o 6-8 gr/dl: solo si signos y síntomas, hemorragia previsiblemente no controlable… o 8-10 gr/dl: no suele ser necesaria. o >10 gr/dl Hb: casi nunca está indicada. TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS. Dependerá de la cifra de plaquetas, pero también deberemos tener en cuenta otros parámetros, como la cifra de Hb y los tiempos de coagulación; así como la situación clínica (hemorragia activa y grado, fiebre, infección). Además, debemos intentar identificar la causa de la trombopenia (déficit de producción medular, consumo periférico...). ▪ TRANSFUSIÓN TERAPÉUTICA – hemorragias por alteración cuantitativa o cualitativa de las plaquetas. ▪ TRANSFUSIÓN PROFILÁCTICA – en pacientes transitoriamente trombopénicos, para evitar la hemorragia hasta que recuperan las cifras normales (QT); o ante procedimientos invasivos. o TROMBOPENIA TRANSITORIA. Plaquetas 30 μg) con levonorgestrel (progestágeno). o Con acetato de ciproterona o drospirenona como progestágeno. ▪ Menor riesgo: o Si estrógenos 35 años. o Trombosis previa 4. CIRUGÍA ETIOPATOGENIA: daño vascular y ↑reactantes de fase aguda (FVIII, Fibrinógeno y FvW), inmovilización por anestesia prolongada, edad avanzada, citoquinas. TVP y EP son las complicaciones trombóticas más frecuentes tras cirugía. NIVELES DE RIESGO: ▪ Bajo riesgo. Menores de 40 años, menos de 30 min, cirugía menor. Riesgo de TVP proximal IAM: ↓ mortalidad fase aguda, recurrencia IAM, angioplastia coronaria y bypass coronario, ictus isquémico: en fase aguda ↓recurrencia. B. Inhibidores del receptor del ADP. Se trata de potentes antiagregantes que bloquean el receptor P2Y12 en la superficie plaquetaria e inhiben la activación y agregación inducidas por ADP. ▪ CLOPIDOGREL: o Más caro que AAS. o Uso en intolerancia a la aspirina. o Variabilidad interindividual en la respuesta. o Eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico, IAM o muerte de causa vascular. o Uso combinado con AAS en stents coronarios. ▪ PRASUGREL Y TICAGRELOR: o Inicio de acción más rápido. o Más potente. o Menor variabilidad interindividual. o Indicados en SCA. C. Antiagregantes via del AMPC. Inhibidores de la fosfodiesterasa PQ, bloquean activación y agregación PQ. Inhiben vasoconstricción, provocando un efecto antiagregante y vasodilatador. Efecto secundario más frecuente es la cefalea. ▪ DIPIRIDAMOL. Vida media 10h. Eliminación biliar. Preparación de liberación Modificada. Habitualmente administrado asociado a AAS. 400 mg/d asociado a AAS : ↓recurrencia de ictus vs AAS solo. ▪ CILOSTAZOL. 100 mg/12 h. Mejora clínica de claudicación intermitente (↓ dolor, tolerancia a deambulación). Contraindicado en insuficiencia cardíaca congestiva D. Inhibidores de GP IIb-IIIa. Se trata de anticuerpos monoclonales y péptidos sintetizados químicamente (tecnología recombinante), que compiten con el fibrinógeno por la unión a la GPIIb -IIIa plaquetaria impidiendo así la agregación plaquetaria. ▪ Acs monoclonales Abciximab. No especifico de GPIIb/IIIa. vida 1/2 plasmática corta (minutos). Vida 1/2 larga unida a PQ (dias). No aclaramiento renal. Efectos adversos: complicaciones hemorrágicas y trombopenia. ▪ Compuestos no peptídicos. Tirofiban. vida 1/2 plasma de 1,6h. vida 1/2 de unión a PQ muy corta (segs). Específico del receptor IIb/IIIa. Aclaramiento renal. ▪ Péptidos sintéticos Eptifibatida. Rápido comienzo y final de acción; específica de receptor IIb/IIIa. vida 1/2 plasma larga (2,5h). Vida 1/2 de uni ón a PQ corta (segundos). Aclaramiento renal. INDICACIONES CLÍNICAS. Intervenciones coronarias percutáneas: asociados a heparina y AAS abciximab ↓mortalidad y necesidad de revascularización e IAM Tirofiban y eptifibatida también eficaces en síndrome coronario agudo. 113  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. ANTICOAGULANTES (¡!¡!). ▪ PARENTERALES: o Heparina no fraccionada. o Heparina de bajo peso molecular. o Fondaparinux. o Inhibidores directos de la trombina (Lepirudina, Bivalirudina, Argotrobán). ▪ ORALES: o Dicumarínicos. o Anticoagulantes orales de acción directa (NACOs). A. Heparinas. Es el anticoagulante más usado. La heparina es un glucosaminoglicano o mucopolisacárido ácido sulfatado asilado a principios del siglo XX (1916) del tejido hepático. Pueden ser: ▪ HNF (HEPARINA NO FRACCIONADA). Mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos lineales sulfatados. PM medio: 15000 Daltons. Se pueden encontrar cadenas de polisacáridos cortas y cadenas largas, No es sólo una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos de diferente tamaño, sino también una sustancia fuertemente sulfatada, lo que le proporciona una gran carga negativa, responsable de su afinidad por diversas proteínas plasmáticas. Solo 1/3 de la molécula de heparina no fraccionada tiene actividad biológica anticoagulante. ▪ HBPM (HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR). Fragmentos de la HNF, obtenidos por despolimerización química o enzimática. PM medio 4000 -6000 Daltons. La principal misión de la heparina es actuar potenciando la acción de la antitrombina, la cual frena la formación excesiva de coágulo. Esto implica que las heparinas no poseen una acción antitrombótica propia, sino que dependen de la antitrombina (inhibidor natural de la trombina y del factor Xa) para expresar su efecto. Además de su principal mecanismo de acción con efecto anti FXa y anti trombina, las heparinas inducen a su vez la secreción del inhibidor del factor tisular por parte de las células del endotelio vascular, lo que reduce la actividad procoagulante del complejo factor tisular/factor VIIa, es decir, bloquean en parte el inicio de la coagulación. 114  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. ▪ HNF. o Cinética de eliminación compleja - captación por macrófagos y cels endoteliales, lenta eliminación renal, vida media variable según dosis. o Mayor efecto anticoagulante (se piensa que también mayor riesgo de hemorragias). o Vía iv. continua. o Alta unión a proteínas plasmáticas. o Biodisponibilidad escasa y variable. Respuesta anticoagulante variable y necesidad de ajuste de dosis (APTT o Ratio APTT 1,5 -2,5). ▪ HBPM. o Cinética de eliminación más simple - escasa afinidad por cels endoteliales y macrófagos, y > eliminación renal o Vida media > que HNF. o Mayor efecto antitrombótico. o Menor unión a proteínas nivel predecible en sangre. o Escasa variabilidad individual: vía sc, dosis espaciadas, o No necesidad habitual de monitorización de laboratorio (U anti -Xa) solo en I. Renal y Obesidad, ocasionalmente gestación. o Antídoto: sulfato de protamina. INDICACIONES DE LA HEPARINA: ▪ Prevención tromboembolismo venoso. Tanto en pacientes que se van a someter a una cirugía que requiera una inmovilización prolongada, como en pacientes con una neoplasia o en pacientes con una trombofilia que se van a someter a una situación de riesgo como por ejemplo un viaje largo en avión. ▪ Tratamiento trombosis ya establecida (TVP, TEP). ▪ Tratamiento inicial de la angina de pecho inestable e IAM. ▪ Cirugía cardiaca con by-pass cardiaco (HNF). ▪ Cirugía vascular. ▪ Durante y tras las angioplastias coronarias o colocación de stents coronarios. ▪ Hemodiálisis. Los tubos de la máquina de hemodiálisis están recubiertos con heparina. COMPLICACIONES DE LA HEPARINA. HEMORRAGIA. Principal y más importante. o Si leve -moderada: ↓dosis o suspender tto. o Si graves o necesidad de cirugía: antídoto -> Sulfato de protamina, 1 mg neutraliza 100 U heparina (sb todo HNF). TROMBOCITOPENIA Inducida por Heparina (TIH). Produce trombosis (a veces, fatales). 2 tipos. o Tipo I: no inmune. Antes del 3er día. Leve. Resolución espontánea. o Tipo II (dco “4T”) > rara y grave, a los 5 -10 d de tto. Inmune. Acs anti- Heparina -factor plaquetario 4 (FP4). Otros Efectos Adversos: Osteoporosis, HiperK+, ↑transaminasas, alergias B. Fondaparinux. Parecido a la heparina con una inhibición más específica del factor Xa a través de la ATIII, y carece de actividad anti-IIa. Se usa en pacientes en los cuales no se puede administrar heparina (alergia o trombopenia inducida por heparina). Este pentasacárido sintético tiene selectiva unión y una alta afinidad por la antitrombina, y se une a la misma a través de su receptor. La interacción entre el pentasacárido y la AT produce un cambio conformacional irreversible en la antitrombina, acelerando la inhibición o neutralización del factor Xa. Esto conduce a la inhibición de la generación de trombina en la cascada de la coagulación, y en consecuencia previene la formación del trombo o coágulo de fibrina. El fondaparinux es entonces liberado y útil para unirse a otras moléculas de antitrombina. Posee una biodisponibilidad SC de aproximadamente el 100%. Vida media de eliminación es de 13 -15 horas. La eliminación es renal. No hay antídoto. Mínima unión a proteínas, respuesta anticoagulante predecible a dosis fijas, menor riesgo de TIH. INDICACIONES. Está aprobada su utilización para profilaxis y tratamiento del tromboembolismo venoso siempre como segunda línea de tratamiento. C. Inhibidores directos de la trombina parenterales. Estos fármacos inactivan a la trombina de una forma directa e independiente de la AT. Además, inactivan tanto la trombina libre como la unida a la fibrina. Tienen una alta biodisponibilidad (no se unen a proteínas plasmáticas) y una corta vida media. La eliminación es renal. Su efecto anticoagulante se monitoriza gracias al APTT. 115  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. Argatroban. Lepirudina - no usar en IR. Bivariludina - uso en intervencionismo coronario percutáneo. D. Dicumarínicos o ACO antagonistas vitamina K (AVK). Factores de coagulación vitamina K dependientes (VKD): FII, FVII, FIX y FX, PS y PC (Regla mnemotécnica para los 4 primeros: generación del 27). Con residuos de ácido glutámico carboxilados Inhiben la epóxido reductasa encargada de reducir a la vitamina K oxidada (bloquean el ciclo de la vitamina k). Los AVK disponibles son el ACENOCUMAROL Y WARFARINA. 1 toma diaria oral. Estado de hipercoagulabilidad inicial (cubrir con Heparina). Acenocumarol (Sintrom®) alcanza acción terapéutica en 48 -72 horas; efecto desaparece en igual periodo. Warfarina presenta tiempos de inducción y desaparición del efecto terapéutico de ≈ 5 días. AVK MONITORIZACION: Tiempo de protrombina (TP); resultados variables según tromboplastina empleada. Para normalizar resultados - Razón Normalizada Internacional (INR). INR= (TP paciente/TP control)ISI Ajustes de dosis de AVK - graduales y basados en dosis/semana. CONSIDERACIONES ESPECIALES: ▪ Los AVKs son teratogénicos, no deben emplearse en la gestación (solo 2otrimestre); pero, no pasan a la leche materna por lo que sí permiten lactancia materna. ▪ Precaución con la toma de AVKs con otros fármacos, puesto que muchos son potenciadores o inhibidores de los AVKs. ▪ Precaución con alimentos ricos en vitamina K, cambios de dieta, y episodios de diarrea, puesto que pueden alterar el metabolismo de AVKs. INDICACIONES. 1. PREVENCIÓN DE RECURRENCIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO: a. Profilaxis secundaria: tto mínimo 3 -6 meses en TEV tras cirugía o traumatismo; valorar > tiempo si TEV idiopático (investigar trombofilia y factores vasculares locales). b. Tto indefinido en ETEV recurrente o SAF. 2. PREVENCIÓN DEL EMBOLISMO DE ORIGEN CARDÍACO: a. FA no valvular asociada a factores de riesgo. b. Prótesis valvulares cardíacas, dilatación de AI, miocardiopatía dilatada. c. Embolismo previo (profilaxis 2aria). 3. NIVELES TERAPÉUTICOS RECOMENDADOS: a. INR 2,5 (2,0 -3,0) en mayoría de indicaciones (profilaxis ETEV, profilaxis tromboembolismo en FA no valvular, prótesis valvulares biológicas). b. INR 3,0 (2,5 -3,5) en prótesis valvulares mecánicas, tromboembolias con INR 2 -3. EFECTOS ADVERSOS. ▪ HEMORRAGIA. ↑con INR pero también con la toma concomitante de AAS, edad >65a, antecedentes sangrado gastrointestinal y otras comorbilidades. o Si hemorragia leve - ↓dosis o suspensión puntual tratamiento. o Si hemorragia grave sin/con compromiso vital - suspensión de tto + adm cón vitamina K +/- PFC (plasma fresco congelado) +/- Concentrado de complejo protrombínico (CCP). ▪ NECROSIS CUTÁNEA INDUCIDA POR CUMARÍNICOS. Complicación grave, muy poco frecuente. Necrosis de piel y tejido subcutáneo. Disbalance entre actividad de proteínas procoagulantes y antitrombóticas VKD al iniciarse el TAO (2 -4 días) Más frecuente en deficiencias congénitas de PC y PS. Mejor tto, prevención: evitar dosis iniciales de carga de AVKs. E. Anticoagulantes de acción directa (ACOS). Se trata de inhibidores directos, tienen una diana única. Actúan sobre la trombina (FIIa) y el factor Xa libre o unido al trombo o en el complejo protrombinasa. Llevan a cabo una unión reversible, si se deja de tomar, a las 2 horas ya no hay acción. La relación dosis/respuesta es lineal. La anticoagulación es predecible, se administra una dosis fija y no hace falta control rutinario de INR. INCONVENIENTES: no tienen antídoto, ¿monitorización?, ¿cómo revertir su acción?, precio (no están financiados por el sistema público). Los nuevos anticoagulantes se han modificado para adaptarse al centro activo de la trombina y el factor Xa. También han sido escogidos de un número de alternativas similares para tener la farmacocinética deseada. El metabolismo es hepático, 116  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. especialmente a través de la vía microsomal enzimática del citocromo P450 (CYP) 2C9, a través del cual un gran número de drogas compiten, y que han sido evitadas. La vía de eliminación es dual, una de las características deseables y que se ha logrado con varios de estos fármacos. Por su rápido efecto anticoagulante, estos fármacos no necesitarán superponer el tratamiento con heparina parenteral. ALTERACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN BÁSICA: INDICACIONES: 1. Prevención 1ª de la trombosis en profilaxis. Por ejemplo, en el reemplazo total de cadera o de rodilla. 2. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular. 3. Tratamiento de la TVP y de la EP. No financiado. No está aprobado para pacientes portadores de válvulas mecánicas. TROMBOLÍTICOS O FIBRINOLITICOS. El mecanismo de acción se basa en la producción aumentada de plasmina. La plasmina ataca a la fibrina del trombo, pero también a proteínas de la coagulación (fibrinógeno, FV, FVIII), lo cual implica una reducción en tamaño del trombo (trombolisis). A. PRIMERA GENERACIÓN. Escasa afinidad por la Fibrina. Activación a nivel plasmático. Estado lítico sistémico (además de lisar trombo, alts de la hemostasia por actuar plasmina degradando factores de la coagulación: I, V, VIII, XIII y von Willebrand). a. Estreptoquinasa (SK): cultivos de estreptococos. b. Uroquinasa (UK): cultivos de células renales. B. SEGUNDA GENERACIÓN. Mayor especificidad por la fibrina, menor estado lítico. Activación del plasminógeno dentro de complejo ternario activador -plasminógeno -fibrina > fijación a fibrina y menor neutralización por la antiplasmina: < lisis sistémica y > teórica eficacia trombolítica. a. Alteplasa. b. Reteplasa. c. Tenecteplasa. 117  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. INDICACIONES: ▪ Trombosis ileofemoral masiva. ▪ TEP masivo con inestabilidad hemodinámica. ▪ IAM: la reperfusión temprana reduce la mortalidad. ▪ Trombosis arterial periférica (loco-regional). ▪ Infarto cerebral. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS: situaciones de riesgo de hemorragia cerebral o de hemorragia masiva en cualquier territorio. Será esencial hacer un balance del beneficio/riesgo. 118  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. T12– NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (NMPs) I: PV, TE, MF. Dr. Eduardo Anguita. 19/12/2022 Empezamos con el ESQUEMA DE DOBLE EVENTO para explicar las NEOPLASIAS MIELOIDES. Dice que tiene su punto, pero es mentira en realidad. Según este esquema, existen dos tipos de mutaciones: aquellas que aumentan la supervivencia o la proliferación; y otras que alteran fundamentalmente la diferenciación (maduración). ▪ Si en una patología se juntan ambas, lo más probable es que dé lugar a una LEUCEMIA AGUDA. ▪ Por su parte, las alteraciones que alteran la supervivencia o proliferación, darán lugar a NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (antiguamente síndromes mielo proliferativos crónicos). ▪ Por otra parte, cuando se trata aisladamente de alteraciones de la diferenciación, tendremos SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (células que no maduran bien). ▪ Entre medias, tendríamos las NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS/MIELODISPLÁSICAS (datos proliferativos y de alteración de la diferenciación, pero no inmadurez como en una leucemia; la leucemia aguda es mucho más urgente y mortal, estos si los tratas bien no se te mueren). CONCEPTO. Las NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (NMPs) son enfermedades clonales de la hematopoyesis, caracterizadas por la proliferación en la médula ósea de una o más de las líneas mieloides. Se afectan las líneas ERITROIDE, GRANULOCÍTICA y MEGACARIOCÍTICA, con predominio de una de ellas en cada enfermedad. Existe mayor o menor grado de Fibrosis, Esplenomegalia, Hiperuricemia y aumento de LDH. Se originan por Mutaciones en la Célula Madre o troncal hematopoyética. Posible transformación de una en otra y cuadros clínicos solapados que dificultan su diagnóstico. Son enfermedades Crónicas con tendencia a la evolución hacia LEUCEMIA AGUDA o a FALLO MEDULAR. CLASIFICACIÓN. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS. Vemos las mutaciones fundamentales y las líneas que dan lugar a las ppales enfermedades. Lee todos los tipos. 119  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS/MIELOPROLIFERATIVAS. A caballo entre lo proliferativo y lo displásico. La más importante es la mielomonocítica crónica. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS. Vemos otra clasificación, con más datos de cada una. Lee las dos primeras columnas (genes y alteración molecular) y los porcentajes aprox. ETIOPATOGENIA. Neoplasias Mieloproliferativas Ph Negativas/BCR::ABL1 negativas. Trasmisión de señales por fosfoliración, que dan lugar a señales nucleares. Mutaicones concretas de la proteína que trasmite señales hacen que se altere este proceso. Los receptores implicados son el receptor de la EPO (EPOR) y el de la trombopoyetina (MPL). Emplean vias de señal comúnes. ▪ La VÍA JAK2 produce afectación de la activación de los genes de las vías de señal de estos tipos celulares. JaK – STAT (signal tranducer and activator of transcription). ▪ VÍA CARL. Es propia solo de la trombocitemia esencial. Cuando está mutada, forma dímeros y actúa uniendo los dos elementos que forman el receptor MPL, activandolo constitutivamente (constantemente), generando señales de activación de la trombopoyesis. Es el menos frecuente, en torno a un 5%. 120  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. La VÍA DE JAK2 también se podrá ver activada por el receptor del factor de crecimeinto de colonias, en células granulocíticas (CSF-R); que, mutado, hará lo mismo que las anteriores, pero en granulocitos. 1. POLICITEMIA VERA. Es característica de la SERIE ROJA, pero es en realidad es muy trilineal, aumentan normalmente la GRANULOCÍTICA y la PLAQUETARIA también. Nos encontraremos una médula ósea con hipercelularidad y aumento de todas las líneas, que se refleja en SP. Neoplasia Mieloproliferativa Philadelphia/BCR::ABL1 negativa, con proliferación de células madre pluripotentes, que da lugar a una Hematopoyesis Clonal de Granulocitos (neutrófilos), Serie Roja (hematíes) y Serie Megacariocítica (plaquetas). Gran predominio de HIPERPLASIA ERITROIDE. Las células proliferantes presentan Mutaciones del gen JAK2. Criterios de diagnóstico. 1. CRITERIOS MAYORES (CM). a. Hemoglobina >16.5 g/dL Varones; Hemoglobina >16.0 g/dL, Mujeres ó Hematocrito >49% Varones; Hematocrito >48% Mujeres. Antiguamente, aunque la OMS la ha retirado: Aumento de Masa Eritrocitaria >25% de la Normalidad (51Cr). No hay sabérselo. b. Presencia de JAK2 V617F (95%) o Mutación del exón 12 de JAK2. c. Biopsia de MO: Hipercelularidad para la edad con Incremento Trilineal (panmielosis), incluyendo: proliferación eritroide, granulocítica y megacariocítica (Maduros con Diferentes tamaños, sin atipia). 2. CRITERIOS MENORES (Cm). a. Nivel de Eritropoyetina Sérica inferior al normal. Una EPO muy alta casi te descarta. PV: Los 3 Criterios Mayores, o Los 2 Primeros Criterios Mayores y El Menor. *No se Requiere MO si Eritrocitosis Absoluta Mantenida: Varones Hemoglobina >18.5 g/dL (hematocrito >55.5%); Mujeres >16.5 g/dL (hematocrito >49.5%) y Cumple el CM 3 FISIOPATOLOGÍA: EPO. La EPO se produce en el RIÑÓN. Cuando le llega poco oxígeno al riñon se ve estimulada, estimulando la producción de serie roja. Si hay mucha serie roja, los lgobulos rojos frenan la producción de la EPO. CLÍNICA. SÍNTOMAS INESPECÍFICOS. Prurito. Aumenta con la ducha o baño. Sintomas constitucionales. Astenia, pérdida de peso. Síntomas digestivos, gota. COMPLICACIONES. Trombóticas. Más frecuentes. o Arteriales. o Venosos (territorios atípicos). Hemorrágicos. Microvasculares. Causados por: trombosis, hemorragias, aumento de viscosidad. o Neurológicos. Cefaleas, parestesias, vértigos, alteraciones visuales. o Eritromelalgia (muy cco). Quemazón en dedos o plantes de los pes que mejora con el frío. o Dolor en reposo en pies y piernas, que empeora por la ncohe. SIGNOS. ▪ Coloración Rojiza en cara, mucosas y zonas acras. ▪ Quemosis Conjuntival, alt. Fondo de Ojo. ▪ Cianosis de los dedos. ▪ HTA. ▪ Esplenomegalia (moderada). ▪ Hepatomegalia. 121  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. LABORATORIO. Serie Roja Aumentada. Microcitosis e Hipocromía (como tienen hemorragias, pueden tener ferropenia; pero no darles hierro, le estarías dando lea al fuego). Leucocitosis Neutrofílica. Trombocitosis. Biopsia Ósea: panmielosis, megacariocitos sin atipia. Biología Molecular: JAK2, NGS. A veces hay que hacer secuenciación masiva para detectar mutaciones no típicas del JAK2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. 1. Patologías que cursan con ERITROCITOSIS. a. Hipoxia Sistémica. i. EPOC. ii. Altura. iii. Carboxihemoglobina (tabaco). iv. Intoxicación por Monóxido de Carbono. b. Hipoxia Renal (riñón poliquístico, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal). c. Tumores Sólidos (producción de EPO o no degradación). i. Carcinoma Renal. ii. Feocromocitoma. iii. Hepatocarcinoma… d. Fármacos. i. Andrógenos. ii. Corticoides. iii. EPO. 2. OTRAS NMP. 3. ERITROCITOSIS RELATIVA. Por disminución del volumen plasmático. a. Diuréticos. b. Quemaduras. c. Diarreas. 4. ERITROCITOSIS PRIMARIA SIN CRITERIOS DE PV: NGS de JAK2. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO. Sin Tratamiento: Supervivencia Acortada. Con Tratamiento: Esperanza de Vida Normal. o Trombocitosis extrema (>1500 x109/L), presenta mayor Riesgo de Hemorragia o Enfermedad de von Willebrand adquirida (EvWA) (las plaquetas tienen receptores para el FVW, cuya deficiencia produce tendencia leve a la hemorragia; si hay muchísimas plaquetas se secuestra este factor, dando Enfermedad de Von Willebrand adquirida) A Largo Plazo: o Evolución a Mielofibrosis (relativamente frecuente). o Leucemia Aguda Mieloide (infrecuente, 2-5%; pero muy grave). TRATAMIENTO. ▪ Reducir la masa eritrocitaria, a Hto1000 x109/L, EvWA). o TRATAMIENTO DEL PRURITO (Antihistamínicos…). o EVITAR EL HIERRO (Potencia Eritropoyesis). Criterios para tratamiento citorreductor. Lo más importante los dos primeros. Edad >60 años. No se lleva muy bien el tratamiento, se suele evitar en personas jóvenes. Historia de Trombosis o Hemorragia Grave. Trombocitosis Extrema (>1500 x109/L). Leucocitosis Elevada (>15 x109/L). 122  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. Esplenomegalia Sintomática. Requerimiento Frecuente de Flebotomía (>5/año tras 2 años) o Mala Tolerancia. Sintomatología Microvascular que no se controla con Antiagregantes y Sangrías. Síntomas Constitucionales. Prurito Acuagénico que No Responde a Antihistamínicos Tratamiento citorreductor. 1. HIDROXIUREA. Reduce la celularidad. Es la primera línea en >60años. 10-20% de los pacientes presentan intolerancia. 500 mg/ al día y si precisa aumentar hasta 2. INTERFERÓN. a. Pacientes Jóvenes o Embarazo de Alto Riesgo. b. Contraindicado: IRC, terminal, Enf. Autoinmunes, Psiquiátricas (Depresión como RRAA del interferón). c. Interferón alfa2Apegilado. d. Ropeginterferón alfa2B. 3. RUXOLITINIB (Inhibidor de JAK2) - Resistencia o intolerancia a Hidroxiurea. Aumenta un poco la esperanza de vida, pero muy poco. 4. BUSULFÁN. Se da muy muy poco en la actualidad. Resistencia o intolerancia a Hidroxiurea y >75 Años. 5. ANAGRELIDE. Reduce las plaquetas, se podría dar en Trombocitosis Extremas o Persistentes con otros ttos Resistencia e intolerancia a la hidroxiurea. Criterios de resistencia e intolerancia a hidroxiurea: ▪ Necesidad de Flebotomías para Hto400x109/ Leucocitos >10 x109/L) A pesar de 2g/día o dosis máxima tolerada, 3 meses. ▪ Esplenomegalia Progresiva. A pesar de 2g/día o Dosis Máxima Tolerada, 3 Meses. ▪ Citopenias. ▪ Úlceras Cutáneas o Toxicidad Extrahematológica ALGORITMO TERAPÉUTICO BÁSICO (¡!) 3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL. Aumento MEGACARIOCÍTICO, de plaquetas grandes y dismórficas. Enfermedad de gente mayor, mediana de edad de 60 años y predominio femenino. Neoplasia Mieloproliferativa Ph/BCR::ABL1 Negativa, caracterizada por: TROMBOCITOSIS PERSISTENTE, HIPERPLASIA MEGACARIOCÍTICA EN MO y tendencia a las COMPLICACIONES TROMBÓTICAS Y HEMORRÁGICAS. Es la NMP Ph- más frecuente en nuestro medio. Criterios de diagnóstico. 1. CRITERIOS MAYORES. 123  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. a. Plaquetas ≥ 450 x 109/l. b. Biopsia de MO: Proliferación Principalmente de la Línea Megacariocítica (Aumento de Megacariocitos Grandes y Maduros con Núcleos Hiperlobulados en asta de ciervo, LDH. e. Cuadro Leucoeritroblástico MF: Los 3 Criterios Mayores y, Al Menos, 1 Menor, en dos determinaciones consecutivas Hay unos criterios anatomopatológicos de fibrosis, pero que no hay que saberse, solo saber que existen. CLÍNICA. ▪ MIELOFIBROSIS - Aspirado seco de MO. ▪ HEMATOPOYESIS EXTRA-MEDULAR (Metaplasia Mieloide): o Esplenomegalia (es muy marcada, puede dar más problemas). o Hepatomegalia ▪ SÍNTOMAS: o Asintomática (1/3) o Síndrome Anémico o Molestias Abdominales (por la marcada esplenomegalia) o Síntomas Constitucionales o Digestivos: Ascitis, Hemorragia Digestiva, Encefalopatía (Hipertensión Portal por Esplenomegalia) o Trombosis Arterial o Venosa. o Hemorragia PRUEBAS COMPLEMENTARIAS. HEMOGRAMA: o Anemia. o Anisopoiquilocitosis, Dacriocitos. o Leucocitosis o Leucopenia o Cuadro Leucoeritroblástico o Trombocitosis o Trombocitopenia MO: o Proliferación megacariocítica con atipia. o Fibrosis. BM (menciona también los porcentajes). o Mutación JAK2V617F (50-60%). o Mutación de CALR (20-30%). o Mutación de MPL (5-10%). o NGS: Importancia Pronóstica. BIOQUÍMICA - elevación de LDH, fosfatasa alcalina, ácido úrico 126  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. PRONÓSTICO. Los criterios clínicos nos dan los factores pronóstico clínicos, y a esto se le añadió el cariotipo, la necesidad transfusional y las plaquetas. En la siguiente clasificación pronóstica añadieron las mutaciones, y en la siguiente lo mezcló todos. Saber que hay criterios clínicos y otros genéticos, que tienen que ver con el pronóstico y que en este caso son bastante importantes porque nos dirán quién va a ir a trasplante. TRATAMIENTO. 1. En paciente Asintomático, sin datos de riesgo; no será necesario ningún tratamiento. 2. HIDROXIUREA. 3. INTERFERÓN Α2APEGILADO - Fase Inicial/Prefibrótica con poca esplenomegalia. 4. INHIBIDORES DE JAK1/2, RUXOLITINIB y otros - Reduce esplenomegalia y síntomas. Cuidado, porque produce citopenias (según cifras de plaquetas) 5. TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS - Única opción curativa. Poco empleada por la edad de los pacientes y mortalidad. 6. Otros con menos papel: andrógenos (danazol), EPO, corticoides. 3. OTRAS NMP. A. LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA. a. Leucocitos ≥ 25 x109/ L (ICC ≥ 13 x109/L si CSF3R mutado). b. ≥80% Segmentados y Cayados. c. MO Hipercelularidad Neutrofílica. d. Hepato-eslenomegalia. e. Mutación CSF3R >60%. f. Mal pronóstico. B. LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA. a. Eosinofilia persistente, de 4 Semanas (≥ 1.5 x109/ L, ≥ 10% ). b. Se Requiere Clonalidad + Morfología Anormal de MO. Es muy frecuente la eosinofilia en infecciones por parásitos, habrá que hacer DD. Sin ellas, con daño orgánico es síndrome hipereosinofílico idiopático (hay síntomas, pacientes con clínica cardiológica, cutánea…). C. NEOPLASIA MIELOPROLIFERATIVA, NO ESPECIFICADA. Ausencia de Criterios diagnóstico o solapamiento PUNTOS FUNDAMENTALES (¡!). Dice que lo más importante de la clase son los esquemas de tratamiento y estos puntos fundamentales. No quiere decir que lo demás no haya que estudiárselo pero que esto sí o sí nos lo aprendamos. ▪ NMP: o Proliferación eritroide, granulocítica y megacariocítica con predominio de una de ellas en cada enfermedad. o Enfermedades crónicas con tendencia a la evolución hacia leucemia aguda o a fallo medular. Ph negativas/BCR::ABL1 negativas. 127  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. ▪ PV: o Hiperplasia Eritroide: HB >16.5 g/dL Varones, >16.0 g/dL Mujeres. o Mutaciones del gen JAK2V617F o Mutación del exón 12. o MO: Hipercelularidad para la edad con Incremento Trilineal. o SP eritrocitosis, puede haber trombocitosis y leucocitosis. o Criterio menor: EPO baja. o Clínica: Riesgo Trombótico, prurito, hemorragia, microvascular. o Tto (básico): ▪ Edad60 Años / Hª de Trombosis: Hidroxiurea + AAS ▪ TE: o Predominio Mujeres ancianas. o Trombocitosis Persistente ≥ 450 x 109/L. o MO: Hiperplasia Megacariocítica. o Mutaciones JAK2V617F, de CALR o MPL (de más a menos frecuente). o Clínica: Asintomáticos, Trombosis, Hemorragia (menos que trombosis). o Tto básico: ▪ BAJO RIESGO. JAK2 Negativo y Ausencia FRCV: Observación. JAK2 Positivo o FRCV: AAS (100mg/día) ▪ ALTO RIESGO. Citorreducción (Hidroxiurea, Otros) + AAS (100mg/día) Si no Contraindicado: Sangrado, Plq>1000 x109/L ▪ MF: o Fibrosis de la MO, Hematopoyesis Extramedular (Hígado, Bazo) ▪ MF Primaria de Novo. ▪ MF Secundaria: Por Evolución de una PV o TE. o MO: Proliferación Megacariocítica con Atipia ▪ MF Prefibrótica: Fibrosis < Grado 2 ▪ MF: Fibrosis Reticulínica y/o Colágena (Grados 2 o 3). o Mutaciones: ▪ JAK2V617F, de CALR o MPL (de más a menos frecuente) ▪ Otras con Valor Pronóstico o Laboratorio: Anemia, Leucocitosis, Aumento de LDH, Leucoeritroblástico. o Clínica: Esplenomegalia. o Tto básico: ▪ No Tratamiento. ▪ Hidroxiurea. ▪ Otros: Interferón alfa2Apegilado, inhibidores de JAK1/2, trasplante Alogénico 128  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. T13 – NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS (NMPs) II: LMC. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS- MP: LMMC. Dr. Eduardo Anguita. 19/12/2022 NEOPLASICA MIELOIDE CRÓNICA (LMC). CONCEPTO La NEOPLASIA MIELOIDE CRÓNICA es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por una proliferación granulocítica caracterizada por un marcador clonal: el Philadelphia (Ph) positivo. Se trata de una traslocación entre el cromosoma 9 y 22, que crea un nuevo gen BCR-ABL, que codifica una proteína de fusión p210, con actividad tirosina kinasa (aumento de fosforilación), encargada de controlar el crecimiento y proliferación celular, aumentando enormemente los leucocitos (300.000). Tener en cuenta que el cromosoma Philadelphia no es exclusivo de la LMC, también está presente en un 20% de las Leucemias Agudas Linfoblásticas tipo B del adulto. Podemos destacar de la LMC: ▪ Citogenética: Ph+ y t(9;22) ▪ FISH/molecular: reordenamiento BCR::ABL1. ▪ Tiene actividad tirosin quinasa. ▪ Edad media algo menor que las otras que hemos visto, de 55años. ▪ 10-15% de todas las leucemias. ▪ Predominio en varón: 1.5/1. CARACTERÍSTICAS. Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por una Proliferacion Granulocitica. Características: ▪ Leucocitosis. ▪ Mielemia (hay formas inmaduras pero reconocibles como progenitores normales: mielos, metas). ▪ Basofilia. ▪ Trombocitosis (45%): tiende a aumentar las otras líneas mieloides especialmente al inicio. ▪ Anemia HISTORIA NATURAL: FASE CRÓNICA (LMC, no se producen fenómenos que afecten la capacidad de sobrevivir del organismo de forma inmediata, la mayoría de los pacientes se diagnostican en esta fase accidentalmente por analítica de rutina) – FASE INTERMEDIA (ha sido eliminada por la OMS en la actualidad, aunque el grupo consenso la mantiene) – CRISIS BLÁSTICA (leucemia aguda casi incurable). Gracias a los nuevos TRATAMIENTOS, la historia natural de la enfermedad ha cambiado. ▪ El Tratamiento con Inhibidores de Tirosina Cinasa (ITC) ha Cambiado la Hª Natural de la LMC. o Quimioterapia Convencional (Busulfán o Hidroxiurea): Supervivencia Media de 4 años, (FA>Crisis blástica). Hidroxiurea (Actualmente Citorreducción mientras se confirma el Diagnóstico). o INFa: Supervivencia Media de 6 años (da sintomatología gripal muy fuerte, en Embarazo). o ITC, Supervivencia Libre de Progresión a los 5 años de 80-90%. Supervivencia global a los 10 años ∼85% Posibilidad de curación (discontinuación). ▪ Es Esencial la Monitorización Molecular (BCR::ABL1) DIAGNÓSTICO. CLÍNICA. Hallazgo casual en el 60% de los casos (asintomáticos al diagnóstico) Síntomas Causa Síntomas constitucionales Febrícula, sudoración, pérdida de Hipermetabolismo peso, anorexia Molestias abdominales Dolor en hipocondrio izquierdo Esplenomegalia infiltrativa Síndrome anémico Astenia, edemas, disnea de esfuerzo Anemia 129  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. Otros Dolores óseos, gota, hemorragia, Infiltración medular, hiperuricemia, priapismo alteración plaquetaria hiperleucocitosis EXPLORACIÓN FÍSICA. ▪ ESPLENOMEGALIA - 50% (Si nos preguntan qué enfermedad tiene esplenomegalia habrá que pensar siempre en aquellas que tengan hematopoyesis extramedular). ▪ HEPATOMEGALIA – 10%, generalmente moderada. LABORATORIO. Sangre periférica. ▪ Leucocitosis granulocítica intensa. ▪ Mielemia. ▪ Basofilia. ▪ Eritroblastos circulantes. ▪ Trombocitosis. ▪ Anemia moderada. ▪ Índice FAG ↓ (Fosfatasa Alcalina Granulocítica, lo pone en todos los libros, pero no tiene mucha importancia). En la foto vemos promielocitos a la izquierda, dos células con gránulos muy gruesos de color morado casi negro que son basófilos, a la dcha un eosinófilo con un granulo muy gordo y rojizo Medula ósea. ▪ Mucha hipercelularidad. ▪ Hiperplasia granulocítica. ▪ ↑ relación mieloide/eritroide (más serie mieloide que eritroide). ▪ Hiperplasia megacariocítica. ▪ Histiocitos azul marino, pseudo Gaucher (la enfermedad de Gaucher es una enfermedad de depósito metabólica en la que se acumulan sustancias y dan células de Gaucher; no la vemos, porque en España tiene muy poca incidencia, más incidencia con población endogámica, como Israel o la población judía Asquenazi) CITOGENÉTICA. Se puede hacer un CARIOTIPO para comprobar la presencia del cromosoma Ph. Se ve un cromosoma 9 con aumento de tamaño (ha recibido parte del cromosoma 22) y un cromosoma 22 más pequeño (ha recibido del 9 menos de lo que ha dado; es el cromosoma Filadelfia, por la traslocación). En FISH se puede apreciar un punto de fluorescencia que marca el reordenamiento. Reordenamientos BCR::ABL1. Como consecuencia, se producen 3 tipos de proteína. Según la región en la que se produzca: m-bbcr; M-bcr y µ-bcr (tiene que ver con variante neutrofílica). BIOQUÍMICA. ▪ ↑ LDH. Por aumento de metabolismo. ▪ ↑ Ácido Úrico ▪ ↑ Vitamina B12. Importante saber que el aumento de B12 se puede producir por otras patologías. Criterios diagnósticos. ELN 2020. 1. BIOPSIA MO: “Posible, Valorar Fibrosis y nidos de Blastos” o seco. Si fuera posible mejor hacer una biopsia, porque da mucha información sobre fibrosis. 2. PCR CUALITATIVA es obligatoria al diagnóstico. 3. QPCR no obligatoria al diagnóstico (Seguimiento). 130  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. 4. FISH solo En Ph Negativo (5 % de los casos no se detecta el cromosoma Filadelfia por estudios citogenéticos). 5. Si Detección Molecular + y Citogenética Ph -, es obligatorio FISH. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Reacciones leucemoides: Infecciones, neoplasias. Otras NMP: o Leucemia Neutrofílica Crónica. ▪ Ph/BCR::ABL1 Negativa. ▪ Sin Basofilia. o Mielofibrosis. o Leucemia Eosinofílica Crónica (eosinófilos SP >1500 /µL). NMD/MP. o LMMC monocitos en SP >1000 /µL, displasia. o LMC atípica. ▪ Ph/BCR::ABL1 Negativa. ▪ Basofilia ausente o mínima. ▪ Monocitosis ausente o mínima. ▪ Disgranulopoyesis (displasia) PRONÓSTICO. ELN 2020. Puntuación EUTOS long-term survival (ELTS): Edad (menor impacto que en SOKAL). Bazo (cm brc). Blastos en SP. Plaquetas. Página web para hacer el cálculo de manera online https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/ Otros Factores de Riesgo: Fibrosis MO y Alt. Cromosómicas Adicionales: +8, +Ph, i(17q), +19, −7/7q-, 11q23, 3q26.2, Cariotipo Complejo TRATAMIENTO. Imatinib ahora es genérico, y es la estrategia inicial coste-efectiva. Ponatinib sobre todo para enfermos con resistencia a los demás tratamientos, de segunda línea porque es muy cardiotóxico. Frente a los inhibidores iniciales, hay unos nuevos de 2ª generación, más potentes. Alcanzan mayores respuestas, más profundas; pero la supervivencia se diferencia muy poco. EFECTOS INDESEABLES. Según como este mi paciente, según sus comorbilidades e índices pronósticos (SOKAL-Edad, EUTOS), pondré un tratamiento u otro. El imatinib aunque sea un poco menos potente, tiene menos efectos adversos, podría ser mejor en algunos casos. Cada uno tendrá efectos adversos caracterísitcos; el disatinib produce con mucha frecuencia derrame pleural; el nilotinib va a afectar al QT o dar problemas metabólicos (en un hipertenso diabético no lo usaremos) y el bosutinib le gusta mucho porque solo da diarrea (pero no se usa tanto). IMATINIB DASATINIB NILOTINIB BOSUTINIB Hematológicos. Hematológicos Hematológicos No relevante Edema Derrame pleural (37%) Alargamiento del QT Diarrea transitoria Calambres HTP Isquemia arterial Transaminasas. 131  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. Gastro-intestinales Antiagregación plaquetaria Metabólicos: Epigastralgias hiperglucemis, Dolores óseos hipercolesterolemia, Erupción cutánea. aumento de enzimas, páncreas Erupción cutánea Correlación entre respuesta y cantidad de enfermedad. Cuando un paciente llega, tiene gran cantidad de enfermedad que podemos detectar en un simple HEMOGRAMA. Cuando la reducimos, la podremos detectar solo con CITOGENÉTICA, y cuando la reducimos aun más, con ESTUDIO MOLECULAR – QPCR (sistema de sondas y fluorescencia, nos da una curva que podemos comparar con una serie de patrones según el número de copias estándar, y podremos deducir el numero de copias de un gen que tiene el paciente). A partir de una cantidad restante de células solo detectable con QPCR (109-108), hablamos de una RESPUESTA MOLECULAR MAYOR (RMM). Y si reducimos más aun la enfermedad, tendremos la RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA (RM4). Cuando tenemos una reducción de muchos logaritmos en la escala internacional; esto será indicativo de cómo va el paciente. Todo esto se ha conseguido simplificar, y se ha esquematizado la respuesta al tratamiento de la siguiente manera: Respuesta óptima Alarma Fallo Basal NA Alteraciones cromosómicas adicionales NA ELTS alto riesgo 3 meses ≤10% >10% >10% confirmado 1-3 meses 6 meses ≤1% 1-10% >10% 12 meses ≤0.1% 0.1-1% Pérdida de RMM >1% mutaciones de resistencia, alt cromosómicas adicionales “Alcanzar una RMM (BCR::ABL1 ≤ 0.1%) predice una supervivencia de LMC cercana al 100%, ya que la progresión de la enfermedad es poco común una vez que se ha alcanzado este nivel de citorreducción”… Las comparaciones… con estudios académicos son difíciles“ Los criterios de fallo serán indicio de que hay que cambiar el tratamiento. Importante la monitorización, y especialmente el nivel de los 3 meses, para saber si hay que cambiar o no el tratamiento del paciente. TRATAMIENTO. ▪ Imatinib Genérico es un tratamiento eficaz y coste-efectivo. ▪ Importante como hemos dicho valorar CONTRAINDICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS. ▪ Se puede incluso llegar a DISCONTINUAR el fármaco, si llegamos a un nivel tan bajo de la enfermedad que el sistema inmune la puede controlar (seguiríamos monitorizando, y si vuelve a subir reintroducimos el fármaco, y los pacientes se ha demostrado que responden) – seguir GUÍAS DE DISCONTINUACIÓN. Hay una diapo sobre requisitos para discontinuar el tratamiento, pero dice que no hay que aprendérselos. ▪ CAMBIO DE LÍNEA: o Intolerancia. o Fallo en Alcanzar Las Metas Moleculares - >10% a los 3 Meses Implica Fallo si se Confirma. 132  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. ▪ TPH alogénico fases avanzadas (respuesta Subóptima a 2 o más ITC) y falta de recuperación hematopoyética con ITC (raro), fallo de ponatinib tras 3 meses, FA sin respuesta, CB en 2ªFC. Son pocos los casos, pero pude tener su papel el trasplante. ▪ Ponatinib si resistencia a 2 ITC, Mutación T315I (30% toxicidad Cardiovascular valorar < dosis). ▪ EMBARAZO: Interrumpir ITC. Si leucos bajos considerar no tratar, o meter el INF si está bien. o Si presenta trombocitosis, dar AAS, HBPM. o En lactancia no dar ITCs. 2ª línea. ▪ Fallo o Resistencia. Precedida de Estudio de Mutaciones. ▪ Intolerancia o Complicaciones. ▪ Criterios de Respuesta iguales a los de 1ª Línea. Fase acelerada. Aunque la OMS la ha eliminado, el piensa que sí que es un momento crítico en el que hay que emplear tratamientos potentes, es más agresiva. Se caracteriza por blastos en médula ósea o sangre periférica 10-19%, Basófilos en sangre periférica ≥ 20 % y presencia de anomalía citogenética clonal adicional en células Ph+. Crisis blástica. Similar a LEUCEMIA AGUDA (con proliferación incontrolada de blastos indiferenciados). Muy difícil de tratar, muy mala. Mieloblástica o Linfoblástica. ≥20% Blastos en SP o MO Proliferación Extramedular de Blastos (SNC, piel, pleura, otros) (Sarcoma mieloide) Presencia de linfoblastos (morfológicamente) en SP o MO (>5%) considerar crisis blástica linfoblástica. En caos de los linfoblastos no hay cifras muy claras, se entiende un mínimo de un 5%. La crisis blástica linfoblástica es la única casi curable, es la mejor situación dentro de lo malo. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS/MIELOPROLIFERATIVOS. La OMS quiere llamar Neoplasias mielodisplásicas a los síndromes mielodisplásicos, el consenso no; a el le da igual como los llamemos. Se trata de un grupo Heterogéneo de Enfermedades Clonales que comparten características de: Síndromes Mielodisplásicos (Displasia +/- Citopenia) y NMP (MO hipercelular, Aumento de Células de línea Mieloide en SP). De ellas, la LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA es la más frecuente. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (LMMC). Criterios diagnósticos de LMMC. 1. REQUISITOS PREVIOS (PREREQUISITOS). a. Monocitosis Persitente Absoluta (≥0.5 × 1093 / L) y relativa (≥10%) en SP (¡!). b. Blastos94 %) en ausencia de enfermedades autoinmunes activas conocidas y/o síndromes inflamatorios sistémicos [MO1: CD14+/CD16–] 3. REQUERIMIENTOS PARA EL DIAGNÓSTICO a. Los criterios de requisitos previos deben estar presentes en todos los casos. b. Monocitosis ≥ 1 × 109/ L - se deben cumplir uno o más criterios de apoyo. c. Monocitosis ≥ 0.5 and < 1 × 109/ L: se deben cumplir los criterios de apoyo 1 y 2 CLASIFICACIÓN DE LA LMMC. Puede tender más a lo mieloproliferativo o a lo displásico. Clásicamente, la CLASIFICACIÓN FAB dividía los SUBTIPOS en: ▪ LMMC Mielodisplásica (LMMC-MD): Leucocitos (WBC) 3 Antes se hablaba de >1000 por microlitro, estos números ahora son en 500 133  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. ▪ LMMC Mieloproliferativa (LMMC-MP): Leucocitos (WBC) ≥ 13 × 109/L (Mutaciones de RAS, Mal Pronóstico) SUBGRUPOS (Porcentaje de blastos y promonocitos). ▪ LMMC-1: 0.5 x 109/L (> 500 / µL), con monocitosis ≥10% de los leucocitos o CLÍNICA Variable: Puede ser Asintomática. o Factores PRONÓSTICO. ▪ Dependencia Transfusional. ▪ Genética. ▪ Tipo Proliferativo. ▪ Tipo Displásico. ▪ Blastos en SP y MO: LMMC-1, LMMC-2. Algunas EOSINOFILIAS son Neoplásicas y algunos Tipos Asociados a Alteraciones Genéticas concretas son Sensibles o Resistentes a ITCs 135 UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. 136  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. T14 – LEUCEMIAS AGUDAS. Dr. Celina Benavente Cuesta. 20/01/2023 Las LEUCEMIAS AGUDAS son proliferaciones clonales de células hematopoyéticas inmaduras (“blastos”, al contrario que la LMC), cuya acumulación progresiva se acompaña de una disminución en la producción de los elementos hematopoyéticos normales. Estos blastos tienen una gran capacidad de división y proliferación, de ahí su agresividad, y sin embargo no la tienen para diferenciarse a formas maduras. Estos blastos se acumularán en MÉDULA ÓSEA y en SANGRE PERIFÉRICA, y ocasionalmente pueden hacerlo en OTROS TEJIDOS. La CLÍNICA está relacionada con la disminución de los elementos hematopoyéticos maduros que son sustituidos por los blastos, así como con la infiltración de otros órganos: Hematíes - anemia Leucocitos - infección Plaquetas - sangrado El esquema de abajo sirve para recordar que las leucemias clasificarse en leucemias agudas mieloides o linfoides (clasificación más importante de las leucemias). Globalmente, la incidencia de LA es de 5 personas/100.000 habitantes/año. Vemos dos picos de incidencia, a los 2-3 años y a partir de los 65 (aumenta exponencialmente con la edad). Es poco frecuente en comparación con otros tumores. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA (LAL). o En una enfermedad característica de la edad pediátrica, pero puede aparecer a cualquier edad (pues presenta un leve pico a los 35 años y otro en mayores de 80 años). o Es la leucemia más frecuente en el niño (>1año), constituye el 80-90% de las LA (leucemias agudas) del niño y la primera neoplasia más frecuente de la edad infantil. LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÁSTICA (LAM). o Constituye el 80-90% de las LA del adulto. o Además, es la leucemia más frecuente en neonatos. ETIOLOGÍA. Las leucemias agudas son proliferaciones clonales de células hematopoyéticas inmaduras, cuya acumulación progresiva se acompaña de una disminución en la producción de los elementos hematopoyéticos normales. Hay muchas teorías sobre cómo surgen las leucemias. Hoy en día la teoría más aceptada es la del doble hit, según la cual se producirían dos clases de mutaciones: Mutación clase 1: concede una ventaja proliferativa. Mutación clase 2: implica un fracaso en la diferenciación. El resultado es una proliferación descontrolada de células desdiferenciadas, sin capacidad para diferenciarse a formas maduras. Lo que sí se tiene más claro son los FACTORES que implican riesgo mayor para desarrollar leucemia: 1. GENÉTICOS: 137  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. a. Mayor incidencia en gemelos univitelinos. b. Enfermedades congénitas (anemia de Fanconi, Sd. de Bloom, Ataxia -Telangiectasia, Sd. de Down). No olvidar la asociación con el Sd. Down, luego se detallará. 2. EXTERNOS. Radiaciones ionizantes (como las bombas de Hiroshima y Nagasaki), sustancias químicas (benzol, cloranfenicol, fenilbutazona…) 3. INFECCIOSOS: a. VEB en relación con la leucemia tipo Burkitt. b. HTLV-1 en relación con leucemia/linfoma T del adulto. 4. ANTECEDENTES DE OTRAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: SMD, SMPc, anemia aplásica… ¡! La mayoría son LA “de novo”, no asociadas a antecedentes como los descritos. Tener en cuenta que, aunque cada vez se conocen más genes implicados, la etiología de las LA sigue siendo desconocida. CLASIFICACIÓN. A. SEGÚN LA FORMA DE COMIENZO: a. Primaria o “de novo”. Sin ningún antecedente previo. b. Secundaria. Por ejemplo, a SMD (síndromes mielodisplásicos), SMPc (mieloproliferativos crónicos); quimioterapia, radioterapia, enfermedades congénitas… B. SEGÚN LA LÍNEA CELULAR PROLIFERANTE. Clasificación más importante. a. Linfoblásticas. b. Mieloblásticas. c. De linaje ambiguo (bifenotípicas o bilineales). Presentan ccas de las dos líneas. Entrando en la CLASIFICACIÓN SEGÚN LA LÍNEA CELULAR PROLIFERANTE, el grado de complejidad cada vez es mayor conforme aparecen nuevas clasificaciones y subclasificaciones, con el fin de definir mejor las entidades biológicas y conocer mejor sus mecanismos moleculares, para así poder establecer terapias más dirigidas: GRUPO COOPERATIVO FRANCO AMERICANO BRITÁNICO (FAB). Se basa únicamente en el aspecto morfológico y comportamiento citoquímico de las células blásticas (funciones que adquiría según fuese de un tipo celular o de otro) (¡!). Es la primera clasificación que se hizo, y aun hoy en día se emplea. MIC. Se basa en criterios inmunológicos, citogenéticos y moleculares. OMS (2001, 2008, 2017, 2022). La OMS intenta definir entidades clínicas según sus características clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas, citogenéticas y su genética molecular. Es decir, añade criterios citogenéticos y clínicos con significación pronóstica. Dos clasificaciones de 2022: ICC (Blood), y WHO (Leukemia). Hay conceptos comunes y otros distintos. A. FAB. Basada en tipos citológicos y citoquímicos. En función de la maduración del mielocito tiene nombres distintos. Para que lo veamos, no hay que sabérselo. Solo la promielocítica. 1. LAM. Es una secuenciación según el grado de maduración de los mielocitos. a. M0 – mieloblástica mínimamente diferenciada. b. M1 – mieloblástica sin maduración. c. M2 – mieloblástica con maduración. d. M3 – promielocítica. Es la LAM más importante, antes presentaba una gran mortalidad en las primeras horas porque está asociada a coagulopatias de consumo, por lo que había que poner tratamiento rápido. Actualmente hay nuevas dianas terapéuticas específicas. e. M4 – mielomonocítica. f. M5 – monocítica. g. M6 – eritroleucemia. h. M7 – megacarioblástica. 2. LAL. Ya tiene poca vigencia. a. L1 – LAL de blastos pequeños. b. L2 – LAL de blastos grandes. c. L3 – LAL tipo Burkitt. 138  UCM HCSC. 6º de Medicina. Patología Médica. María Contreras de Santos. B. CLASIFICACIÓN INMUNOFENOTÍPICA DE LAS LAL. Importante distinguir que hay una estirpe de línea B y otra de línea T. Las más frecuentes son las de tipo B (aunque los linfocitos más abundantes en SP son los T), el 80% de las LAL son de tipo B (LAL -B), lo que significa que expresan marcadores característicos de los linfoblastos B. Las Leucemias de linfocitos T son excepcionales con pronóstico muy malo. C. OMS 2008. Lee la clasificación, pero no tenemos que saberla. D. Clasificación OMS 2017/2022. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS. Introduce alteraciones citogenéticas y moleculares y cambio de nomenclatura. Aparecen nuevas entidades y se cambia el nombre de algunas de ellas en la clasificación de 2022 con respecto a la de 2017 (cuando el nombre ha cambiado, pongo: nombre 2017/nombre 2022). ▪ Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinal. ▪ Leucemias agudas con anomalías genéticas recurrentes (20-30%). Hay una alteración genética, lo más frecuente siendo una traslocación a nivel de genes (se puede ver en el cariotipo), pero a veces puede haber alteraciones sin contrapartida en los cromosomas. o Anomalías estructurales. Hay 3 con pronóstico favorable (¡!): ▪ LAM con t(8;21) ) (q22, q22.1); proteína RUNX1/RUNX1T1. ▪ LAM con inv (16) o t(16;16). i. LAM con PML-RARA. Es la LA promielocítica (la M3 según la FAB), que antes se conocía como LAM con t(15;17) y que constituye una urgencia médica con alto índice de mortalidad precoz. Tiene un tratamiento especial que ha revolucionado el pronóstico de esta enfermedad, que antes era muy oscuro y, a día de hoy, se curan más del 80%. Esta mutación tiene, al igual que las