Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu PDF

Česká diabetologická společnost Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu Za ČDS: J. Škrha, T. Pelikánová, M. Prázný, M. Kvapil Revize ze dne: 31. 5. 2020 I. Celková charakteristika 1. Definice a charakteristika předmětu doporučeného postupu Diabetes mellitus 2. typu je nejčastějš...

Česká diabetologická společnost Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu Za ČDS: J. Škrha, T. Pelikánová, M. Prázný, M. Kvapil Revize ze dne: 31. 5. 2020 I. Celková charakteristika 1. Definice a charakteristika předmětu doporučeného postupu Diabetes mellitus 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou vyznačující se v počátku onemocnění relativním nedostatkem inzulínu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy projevujícímu se hyperglykémií. Porucha má progredující charakter. Diabetes mellitus 2. typu vzniká při kombinaci porušené sekrece inzulínu a jeho působení v cílových tkáních, přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou poruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak i faktory zevního prostředí. Hyperglykémie je jedním z projevů metabolického syndromu. Nemocní s diabetem 2. typu mají současně další abnormity (dyslipidemii, arteriální hypertenzi, centrální obezitu, endoteliální dysfunkci, vyšší pohotovost k tvorbě trombů), které zvyšují jejich kardiovaskulární riziko, včetně rizika srdečního selhání, dále riziko nádorových onemocnění, obstrukční spánkové apnoe, nealkoholové jaterní steatózy a steatohepatitidy, demence a dalších komorbidit. 2. Epidemiologická charakteristika Podle epidemiologických údajů Národního zdravotnického informačního systému (NZIS) bylo v České republice k 31.12.2018 hlášeno celkem 1 018 283 diabetiků, z nichž u 92 % bylo klasifikováno jako diabetiků 2. typu. Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v průběhu posledních 30-35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v České republice. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikroangiopatii tak makroangiopatii. Tyto pozdní komplikace jsou předmětem samostatných doporučených postupů, a proto zde nejsou podrobněji rozváděny. Vedle diagnostikovaných diabetiků 2. typu zůstává v naší populaci ještě značný počet nepoznaných diabetiků, u nichž se na diagnózu přichází teprve při vyšetření komplikujícího onemocnění nebo zcela náhodně, přičemž tato diagnóza bývá většinou stanovena až po několikaletém asymptomatickém průběhu diabetu. Časná diagnostika diabetu v síti zdravotnických zařízení, správně vedená léčba a cílené vyhledávání časných stadií diabetických komplikací jsou hlavním cílem moderních diagnosticko-terapeutických postupů v diabetologii. Jsou proto i předmětem těchto doporučení péče o diabetika 2. typu. Dalším úkolem je vyhledávání rizikových osob a systematická prevence diabetu v populaci. 3. Personální a technické předpoklady Předpokladem diagnostiky a terapie diabetu 2. typu je fungující ambulantní síť praktických lékařů úzce spolupracujících s diabetologickými ordinacemi i s ordinacemi dalších specialistů. Na ambulantní úrovni probíhá cílené vyhledávání a diagnostika diabetu, přičemž se využívá laboratorního zázemí ve spádových biochemických laboratořích. Dostupnost komplementu je současně technickým předpokladem diagnostiky i terapie diabetu. Pro screening diabetu a orientační posouzení aktuálního stavu diabetu využívají ambulantní lékaři glukometry určené ke stanovení glykémií, které však nelze používat k potvrzení diagnózy diabetu. O pacienty s diabetem 2. typu pečuje diabetolog, internista či praktický lékař s požadovanou erudicí v oboru (atestace, kursy, kontinuální postgraduální vzdělávání). Základem péče o diabetiky je týmová spolupráce praktických lékařů se specialisty i mezi specialisty navzájem. II. Klinický obraz, diagnostika, terapie 1. Klinický obraz diabetu 2. typu Rozvinuté příznaky diabetu zahrnují žízeň, polyurii, polydipsii a s nimi spojenou vystupňovanou únavu. Nechutenství či hmotnostní úbytek nemusí být přítomen. Ve většině případů diabetu 2. typu však typické příznaky zcela chybějí. Pacient je asymptomatický a to i při hodnotách glykémie výrazně převyšujících 10 mmol/l. Jindy je podezření na diagnózu diabetu vysloveno při jiné symptomatologii (kožní zánětlivé onemocnění, pruritus, porucha zraku aj) nebo v rámci jiného onemocnění (ischemická choroba dolních končetin, ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda, srdeční selhání aj). V tomto případě je pak zapotřebí ověřit diagnózu za standardních podmínek. Podrobnosti klinického obrazu jsou uvedeny v příslušných učebnicích 1-3. 2. Vyhledávání (screening) diabetu K vyhledávání diabetu se používá hodnocení glykémie, kdežto vyšetření moče (glykosurie) nepostačuje a bylo ze screeningu vyloučeno. Glykémie se vyšetřuje v plné kapilární krvi nebo v žilní plazmě: - jednou za dva roky (u nerizikových jedinců, zejména ve věku nad 40 let jako součást preventivních prohlídek) - jednou ročně u osob se zvýšeným rizikem (prediabetes, nemocní s kardiovaskulární příhodou v anamnéze, diabetes v rodinné anamnéze, obezita, arteriální hypertenze, dyslipidémie či hyperlipoproteinémie, výskyt poruchy glukózové tolerance v anamnéze, gestační diabetes či porod plodu o hmotnosti nad 4 kg, syndrom polycystických ovarií /PCOS/). - okamžitě u osob se zjevnými příznaky (viz výše) Screeningové vyšetření poruch glukózové homeostázy (diabetu + prediabetu) je pozitivní v případech, kdy je: - náhodná glykémie (stanovená kdykoliv během dne a nezávisle na jídle) v plné kapilární krvi (stanovení na glukometru je možné) ≥ 7,0 mmol/l nebo v žilní plazmě ≥ 7,8 mmol/l nebo - glykémie nalačno v žilní krvi stanovená v laboratoři (nikoliv na glukometru) ≥ 5,6 mmol/l nebo - glykovaný hemoglobin (HbA1c) stanovený v laboratoři) ≥ 39 mmol/mol (fakultativně) U osob se zvýšeným rizikem je vhodné použít současně dva screeningové testy, nejlépe vyšetření glykémie na lačno a HbA1c. Alternativou je screening pomocí oGTT, 3. Diagnostika diabetu  Při podezření na diabetes mellitus je třeba potvrdit diagnózu onemocnění standardním postupem. O diagnóze diabetu svědčí: a) přítomnost klinické symptomatologie provázené náhodnou glykémií vyšší než 11,0 mmol/l a následně glykémií v žilní plazmě nalačno rovnou nebo vyšší než 7,0 mmol/l (stačí jedno stanovení) b) při nepřítomnosti klinických projevů a nálezu glykémie v žilní plazmě nalačno rovné nebo vyšší než 7,0 mmol/l po osmihodinovém lačnění (ověřit aspoň dvakrát) c) nález glykémie v žilní plazmě za 2 hodiny při oGTT vyšší než 11,0 mmol/l. Od stanovení diagnózy diabetu je vhodná konziliární spolupráce praktického lékaře s diabetologem. V případě, že se vyskytnou pochybnosti o typu diabetu a o volbě správné terapie (zejména inzulínu), doporučuje se ponechat vedení léčby na diabetologovi. V diferenciální diagnostice je zapotřebí vyloučit jiná onemocnění, která mohou být provázena diabetem (v tomto případě se nejedná o diabetes 2. typu, ale sekundární diabetes nebo jiné typy diabetu – zejména u mladších pacientů). 4. Vyšetření při zjištění diagnózy U každého nově zjištěného diabetika získá ošetřující lékař anamnestická data, provede fyzikální a pomocná laboratorní vyšetření a stanoví léčebný plán. Anamnéza: - symptomy nemoci, - rizikové faktory aterosklerózy (kouření, hypertenze, obezita, hyperlipoproteinémie, včetně rodinné anamnézy) - dietní návyky, stav výživy, - fyzická aktivita, - podrobnosti v dosavadní terapii (s ohledem na možné ovlivnění glykémie) - přítomnost jiných onemocnění ve vztahu ke komplikacím diabetu (oči, srdce, cévy, ledviny, nervový systém) - frekvence, závažnost a příčina akutních komplikací, - psychosociální a ekonomické faktory ovlivňující léčbu, - rodinná anamnéza diabetu a dalších endokrinních onemocnění, - gestační anamnéza (hmotnost dětí, narození mrtvého dítěte ap), - choroby, u nichž může být diabetes sekundárním onemocněním Fyzikální vyšetření: - výška, hmotnost, hmotnostní index BMI (podíl hmotnosti v kg a druhé mocniny výšky v metrech), obvod pasu (v cm) - krevní tlak, - vyšetření srdce, posouzení tepové frekvence, - vyšetření kůže, - vyšetření štítné žlázy, - vyšetření krčních tepen a tepen dolních končetin, - orientační neurologické vyšetření dolních končetin, - neurologické vyšetření (individuálně). - vyšetření rizika syndromu diabetické nohy včetně vyšetření Dopplerem - oftalmologické vyšetření (oční pozadí), Laboratorní vyšetření: - glykémie nalačno a postprandiálně (znalost obou se doporučuje), - sérové lipidy (celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol, non HDL cholesterol, triacylglyceroly), - Na, K, Cl, Ca, fosfáty, močovina, kreatinin + kalkulovaná glomerulární filtrace (eGF), kyselina močová v séru, ALT, AST, ALP a GGT, - glykovaný hemoglobin (HbA1c), - moč chemicky + močový sediment, - kultivační vyšetření (dle nálezu v močovém sedimentu), - albuminurie - TSH Další vyšetření: Ekg 5. Terapie diabetu 2. typu Cílem léčby diabetu je prodloužení a zkvalitnění života nemocných s diabetem. Snahou je snížit celkovou mortalitu a morbiditu, zejména související s kardiovaskulárními komplikacemi a nádory; udržet dlouhodobě optimální metabolickou kompenzaci a zpomalit vznik a rozvoj chronických mikrovaskulárních komplikací diabetu; a konečně minimalizovat riziko akutních komplikací (hypo/hyperglykémie). Léčba hyperglykémie je u nemocného s diabetem 2. typu součástí komplexních opatření, která zahrnují i léčbu hypertenze, dyslipidémie, obezity a dalších abnormalit. Ukazatele kvality léčby nemocného s diabetem a jejich cílové hodnoty, které jsou horní hranicí normálních hodnot a pro část nemocných nejsou prakticky dosažitelné, uvádí tabulka č.1. Pro konkrétního pacienta by měly být terapeutické cíle vždy stanoveny INDIVIDUÁLNĚ. Při léčbě hyperglykémie se snažíme dosáhnout cílových hodnot glykémií, minimalizovat počet nezávažných a vyloučit závažné hypoglykémie. U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost. Léčba by měla být agresivní a bezpečná, s kontrolou HbA1c každé 3 měsíce a opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo ideálně HbA1c pod 45 mmol/mol u osob s nízkým rizikem nežádoucích příhod (tj. bez závažných přidružených chorob a zejména u krátce trvajícího diabetu), za uspokojivou kompenzaci lze považovat hodnoty HbA1c pod 53 mmol/mol. U pacientů s přidruženými závažnými chorobami, u nichž je výskyt hypoglykémií rizikový, je cílová hodnota HbA1c stanovena individuálně tak, aby ji bylo možno dosáhnout bez nadměrného rizika hypoglykémie. Po dosažení cílových hodnot HbA1c je minimální frekvence kontrol 1x za 6 měsíců. K osobám s nízkým rizikem se řadí pacienti s krátce trvajícím diabetem, bez cévních změn a s výchozími hodnotami glykovaného hemoglobinu do 70 mmol/mol. U křehkých seniorů se volí léčba tak, aby nemocný byl bez subjektivních obtíží souvisejících s hypoglykémií nebo hyperglykémií, přičemž důraz je nutno klást na vyloučení hypoglykémie. Léčebný plán má být navržen tak, aby se dosáhlo optimální kompenzace diabetu co nejdříve po stanovení diagnózy s přihlédnutím k věku, zaměstnání, fyzické aktivitě, přítomnosti komplikací, přidruženým chorobám, sociální situaci a osobnosti nemocného. Léčebný plán zahrnuje: - individuální doporučení dietního režimu s podrobnou instruktáží, - doporučení změny životního stylu (fyzická aktivita, zákaz kouření), - stanovení individuálních cílů (glykémie nalačno i postprandiálně, HbAlc, hmotnost, krevní tlak, krevní tuky apod.). - strukturovanou edukaci pacienta a je-li to možné i členů rodiny (viz příslušný doporučený postup), - selfmonitoring pacienta (především glykémií, ale podle zdravotního stavu i krevního tlaku, hmotnosti) s příslušnou edukací úprav režimu, - farmakologickou léčbu diabetu a dalších přidružených nemocí - psychosociální péči 5.1. Nefarmakologická léčba Tvoří základ léčby diabetu 2. typu. Zahrnuje volbu individuálně stanovených dietních opatření a fyzické aktivity, její součástí je i edukace diabetika v příslušných úpravách léčebného režimu. Energetický obsah stravy je zvolen s přihlédnutím k tělesné hmotnosti, věku a režimu diabetika (viz příslušný doporučený postup). Ošetřující lékař stanoví, zda postačuje dieta diabetická (s příslušným limitem sacharidů), či zda je vhodnější dieta redukční s ohledem na stupeň nadváhy (viz Doporučený postup dietní léčby pacientů s diabetem). Cílem režimových opatření je přiblížit se k ideální hmotnosti. U obézních diabetiků se doporučuje dieta redukční. Podrobná pravidla pro edukaci nemocných s diabetem jsou předmětem samostatného doporučeného postupu ČDS. 5.2. Farmakologická léčba Zahajuje se ihned při stanovení diagnózy diabetu zároveň s režimovými opatřeními. Algoritmus farmakologické léčby vychází z konsenzu ADA/EASD 4 a je upraven podle současných poznatků (Schéma 1). V současné době je ke klinickému použití registrována řada antidiabetik, která efektivně a vzájemně srovnatelně snižují hladiny krevního cukru a HbA1c. Současně u vybraných skupin nemocných by mělo být nezávisle na hladině HbA1c vždy zváženo antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na danou komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem – agonisté GLP-1 receptorů nebo glifloziny a u osob s rizikem srdečního selhání – glifloziny. U nemocných se známkami postižení ledvin se využívá renoprotektivní efekt gliflozinů, lékem další volby jsou agonisté GLP-1 receptorů. Některá antidiabetika (liraglutid a empagliflozin) mají navíc k dispozici mortalitní data dokládající jejich příznivý vliv na dlouhodobou prognózu rizikových pacientů s diabetem. Při volbě farmak dáváme přednost bezpečným antidiabetikům, zejména s nízkým rizikem hypoglykémií (metformin, gliptiny, agonisté GLP-1 receptorů, glifloziny). U pacientů s nadváhou a obezitou by měla být preferována antidiabetická léčba s příznivým vlivem na tělesnou hmotnost. Zvažujeme i další vlastnosti antidiabetik, které by mohly mít vztah k dlouhodobé prognóze nemocného. Je to například vliv na hmotnost či na postprandiální glykémie, které významně ovlivňují dlouhodobou kompenzaci diabetu. Zároveň hodnotíme u každého antidiabetika jeho individuální snášenlivost a vedlejší účinky. Vedení léčby vyžaduje tudíž jejich výbornou znalost. Lékem první volby je metformin. Jiné antidiabetikum se použije buď při jeho nesnášenlivosti, nebo po zvážení indikace příslušné skupiny, nevyžaduje-li závažnost poruchy glykoregulace nebo klinický stav pacienta použít zpočátku inzulín (inzulinová analoga). Pokud monoterapie nevede do šesti měsíců od jejího nasazení k dosažení požadované kompenzace (Tab.1), je třeba zvolit jednu z variant kombinované terapie perorálními antidiabetiky nebo i inzulínem. Hodnota HbA1c 53 mmol/mol je obvyklou hranicí, kdy se reviduje léčba, zvyšují dávky antidiabetik nebo se upravuje jejich kombinace včetně inzulínu. Efekt léčby po stanovení diagnózy diabetu se má hodnotit po třech měsících. Pokud zvolená kombinovaná léčba nevede do šesti měsíců k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu (k poklesu HbA1c aspoň o 10 % výchozí hodnoty), je třeba změnit antidiabetikum, jeho dávkování nebo kombinaci antidiabetik. Alternativní možností je zahájení léčby dvojkombinací či trojkombinací antidiabetik. Můžeme ji individuálně zvážit, obvykle pokud hodnota HbA1c při diagnóze diabetu přesahuje 60 mmol/mol. Stejně tak, pokud to vyžaduje klinický stav nemocného (subjektivní obtíže, glykémie nad 15 mmol/l či HbA1c nad 75 mmol/mol), je možné zvolit od počátku léčbu inzulínem (může jít o léčbu přechodnou). Inzulín se obvykle přidává k monoterapii či ke kombinaci antidiabetik, ale zpravidla se doporučuje léčba inzulínem tehdy, pokud není uspokojivá kompenzace při dvojkombinaci či trojkombinaci jiných antidiabetik. Preferuje se zahájení léčby bazálním inzulínem, při intenzifikaci léčby bazálním inzulínem je vhodné preferovat kombinaci s agonisty GLP-1 receptorů před intenzifikovaným inzulínovým režimem. Léčba je vedena tak, aby se výsledky co nejvíce přiblížily cílovým hodnotám (Tab. 1), a to s průměrnou dávkou farmak při monoterapii nebo jejich kombinaci a při respektování všech kontraindikací léčby. Cíle léčby však mají být vždy stanoveny individuálně se zřetelem ke stavu pacienta a přítomnosti přidružených nemocí. Volba skupiny farmak: a) Metformin – terapie u diabetiků 2. typu se zahajuje dávkou podanou jednou až dvakrát denně s postupným navýšením dle snášenlivosti pacienta. Chronická udržovací dávka obvykle nepřekračuje 2000 mg denně. Maximální doporučovaná dávka je 3000 mg denně. Metformin je kontraindikován při těžké renální insuficienci (eGF pod 0,5 ml/s). Pro běžnou klinickou praxi je rozumné nezahajovat léčbu metforminem při poklesu eGF pod 1 ml/s. Pokud je již nemocný metforminem léčen, pak snížit denní dávku na polovinu za kontroly renálních funkcí nejméně 4x za rok. Při chronickém srdečním selhání se metformin podává s výjimkou NYHA III a IV. Podmínkou je taktéž kontrola renálních funkcí a eGF nad 0,5 ml/s (evropská doporučení). Pokud se při monoterapii metforminem nedosáhne cílových hodnot kompenzace, je vhodné přidat další antidiabetikum s odlišným mechanismem účinku. Podávání metforminu není provázeno rizikem hypoglykémií a hmotnostních přírůstků. Zvyšuje riziko laktátové acidózy, a proto je třeba dodržovat jeho kontraindikace. Epidemiologická data a výsledky studie UKPDS svědčí pro kardiovaskulární bezpečnost metforminu 5, 6. b) Pioglitazon – používá se zejména ke kombinované léčbě u diabetiků 2. typu s vyjádřenou inzulínovou rezistencí. Indikován je jednak (a) v kombinaci s metforminem, kde monoterapie tímto preparátem nedosáhla požadované kompenzace diabetu, jednak (b) v dvojkombinaci s inkretiny, glifloziny nebo sulfonylmočovinou, kde nelze použít metformin pro jeho nesnášenlivost, přičemž přetrvává neuspokojivá kompenzace a současně je zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (arteriální hypertenze, dyslipidémie a zvýšená albuminurie nad 20 μmol/min nebo 2,5 g/mol kreatininu). Může se užít i v monoterapii či v trojkombinaci s výše uvedenými farmaky. Kombinuje se i s inzulínem, byť je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku srdečního selhání. Léčba se zahajuje úvodní dávkou 15 mg pioglitazonu, která se po několika týdnech zvyšuje na 30 mg denně. U těchto pacientů musí být současně respektovány kontraindikace léčby pioglitazonem (srdeční selhání, edémové stavy, těhotenství) a v průběhu léčby je třeba kontrolovat klinický stav pacienta se zřetelem na retenci tekutin včetně známek oběhového selhávání. Léčba pioglitazonem je běžně provázena přírůstkem hmotnosti, je spojena s rizikem fraktur zejména u žen, rizikem makulárního edému a lék by neměl být podáván u osob s neobjasněnou hematurií. Kardiovaskulární bezpečnost pioglitazonu byla ověřena intervenční studií PROACTIVE 7 s výjimkou zvýšeného rizika výše uvedeného srdečního selhání. c) Léky s inkretinovým působením zahrnující injekčně podávaná analoga GLP-1 (inkretinová mimetika, agonisty GLP-1 receptorů) a gliptiny (inhibitory dipeptidylpeptidázy IV) určené k perorálnímu podávání. Obvyklé denní dávky uvádí tabulka č. 3. Používají se většinou v kombinační terapii s metforminem a glitazony, pokud není dosaženo uspokojivé kompenzace. Je možné je použít v monoterapii při nesnášenlivosti metforminu, dále také v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny/glitazony/glifloziny a konečně v kombinaci s jednou dávkou dlouze působícího inzulínu. Podmínkou jejich účinného působení je zachovalá sekrece inzulínu, kterou stimulují v přítomnosti glukózy. Je proto odůvodněné jejich podání v časnějším stadiu diabetu. Inkretinové léky nezvyšují riziko hypoglykémií, pokud nejsou podávány s inzulínem nebo deriváty sulfonylmočoviny. U obézních diabetiků se využívá efektu GLP-1 analogů též na redukci hmotnosti, inhibitory DPP-IV hmotnost výrazněji neovlivňují. Nejčastějším nežádoucím účinkem analog GLP-1 jsou gastrointestinální obtíže. Klinické výhody má podávání kombinovaných preparátů s obsahem více účinných látek, například fixní kombinace gliptinu a metforminu v jedné tabletě či fixní kombinace analoga GLP-1 a dlouze působícího inzulínu v jednom dávkovači. Použití u chronické renální insuficience je uvedeno v Tab. 2. V dosud publikovaných intervenčních studiích byla zatím jednoznačně doložena kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) sitagliptinu (studie TECOS)8 a lixisenatidu - ELIXA 9. Podávání saxagliptinu ve studii SAVOR-TIMI 53 zvýšilo významně počet hospitalizací z důvodu srdečního selhání 10. Obdobný trend, tj. vyšší absolutní počty hospitalizací pro srdeční selhání, byl zaznamenán i při léčbě alogliptinem (studie EXAMINE) byť rozdíly mezi intervenovanou a placebem léčenou skupinou nebyly statisticky významné11. Příznivý efekt na dlouhodobou prognózu nemocných ve skupině inkretinů byl doložen u liraglutidu, semaglutidu a dulaglutidu. Ve studii LEADER 12 bylo podávání liraglutidu dávce 1,8 mg/d diabetikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem provázeno významným snížením kardiovaskulárního rizika (o 13 %), snížením rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin (o 22 %) i rizika všech příčin úmrtí (o 15 %). Ve studii SUSTAIN-613 bylo podávání semaglutidu (0,5 nebo 1,0 mg týdně) provázeno významným snížením kardiovaskulárního rizika (o 26 %) a nefatálních mozkových příhod (o 39 %), kdežto rizika obou příčin úmrtí nebyla snížena. Ve studii REWIND14 bylo podávání 1,5 mg dulaglutidu týdně provázeno snížením kardiovaskulárního rizika (o 12 %) a nefatálních mozkových příhod (o 24 %), riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebylo sníženo. Uvedené tři studie se však lišily procentem pacientů, kteří již prodělali kardiovaskulární onemocnění, což může významně ovlivnit výsledky efektu daných léčiv. Agonisté GLP-1 receptorů se doporučují v monoterapii u diabetiků 2. typu nesnášejících metformin a dále u diabetiků s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. d) Glifloziny (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin) se používají především v kombinační terapii u pacientů, u nichž předchozí terapie nevedla k dosažení cílových hodnot glykémií, a tudíž kompenzace diabetu zůstala neuspokojivá. Používají se v dvoj- i trojkombinaci s ostatními antidiabetiky (zejména v kombinaci s metforminem a léky s inkretinovým efektem či inzulínem). Podávání gliflozinů nezvyšuje riziko hypoglykémie, vede k mírné hmotnostní redukci a mírně snižuje krevní tlak. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou infekce genitálu a močových cest. Pozornost je třeba věnovat riziku dehydratace, zejména u starších nemocných léčených diuretiky. Je třeba pamatovat i na možnost euglykemické ketoacidózy při rozvoji některých nežádoucích stavů (akutní onemocnění) nebo vlivem snížení dávky inzulinu. Podávání empagliflozinu nemocným s KV vysokým rizikem v kombinační léčbě snížilo v prospektivní studii EMPA-REG celkovou mortalitu (o 32 %), KV mortalitu (o 38 %), a riziko KV komplikací (o 14 %) s výjimkou cévních mozkových příhod, a riziko hospitalizace pro srdeční selhání (o 35 %)15. Navíc empagliflozin redukoval riziko progrese renálního onemocnění (o 39 %) a nutnost náhrady funkce ledvin (o 55 %)16. Podávání canagliflozinu ve studii CANVAS17 vedlo ke snížení rizika KV komplikací o 18 %, rizika hospitalizace pro srdeční selhání o 32 %. Současně bylo pozorováno zvýšené riziko fraktur (HR 1,26), které však nebylo vysvětleno18. Ve studii CREDENCE19 zahrnující diabetiky 2. typu s renálním onemocněním došlo u pacientů léčených canagliflozinem ke snížení rizika progrese renálního onemocnění o 30 % a vyšší výskyt fraktur nebyl pozorován. Dapagliflozin nevedl ve studii DECLARE20 k významnému snížení kombinovaného endpointu MACE (nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a úmrtí z kardiovaskulárních příčin), ale snížil riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 27 % a riziko kombinovaného endpointu renálního onemocnění o 47 %. Glifloziny jsou indikovány zejména u diabetiků se srdečním selháním a ke snížení progrese renálního onemocnění. Podle platných SPC by při významnějším poklesu renálních funkcí eGF< 0,75 ml/s) neměly být glifloziny použity (Tab. 2). S přihlédnutím k výsledkům výše uvedených studií by však léčba glifloziny měla být zvážena u všech nemocných s diabetickým onemocněním ledvin (t.j s eGF < 1,0 ml/s nebo s albuminurií vyšší než 30 mg/24 hodin či ACR ˃ 3 mg/mmol) a glomerulární filtrací vyšší než 0,5 ml/s. e) Deriváty sulfonylmočoviny – k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem se doporučuje gliklazid nebo glimepirid v nejnižší dávce a při nedostatečné kompenzaci po několika týdnech je možno zvýšit na průměrnou dávku (obvykle na dvojnásobek) denně. Nedoporučuje se překračovat střední denní dávky (gliklazid 160 mg a pro MR formu 60 mg, glimepirid 2-4 mg). Od použití ostatních derivátů sulfonylmočoviny se ustupuje. Dávkování derivátů sulfonylmočoviny u nemocných s chronickou renální insuficiencí je uvedeno v Tab. 2. Při glykémiích nad 15 mmol/l nelze očekávat významnější efekt této skupiny léků, a další zvyšování dávek není tudíž vhodné. Podávání derivátů sulfonylurey je provázeno rizikem hypoglykémií a hmotnostních přírůstků, jejich kardiovaskulární bezpečnost je proto stále předmětem diskuzí. f) Meglitinidy lze alternativně použít místo derivátů sulfonylmočoviny v kombinaci s metforminem u pacientů se zachovalou sekrecí inzulínu. Využívá se u nich krátké prandiální stimulace sekrece inzulínu místo delšího efektu derivátu sulfonylmočoviny. g) Inhibitor alfa-glukosidáz (akarbóza, miglitol) se může použít ke zlepšení kompenzace u jedinců s vysokým postprandiálním vzestupem glykémií, obvykle v kombinaci s jiným antidiabetikem a to v dávce do 200 mg denně. h) Antiobezitika – používají se individuálně u diabetiků s BMI nad 27 kg/m2, zejména se současnou arteriální hypertenzí nebo hyperlipoproteinémií, resp. při vysokém kardiovaskulárním riziku. Léky registrované k dlouhodobé léčbě obezity jsou orlistat, liraglutid v dávce 3 mg denně a naltrexon/bupropion. ch) Inzulín. V případě, že léčba perorálním antidiabetikem nebo kombinací nevede k uspokojivým výsledkům nebo je tato terapie kontraindikována, je třeba zahájit léčbu inzulínem. Pokud není kontraindikace, vždy se kombinuje inzulínová léčba s podáváním metforminu. Také zde platí doporučení volby co nejnižší účinné dávky inzulínu. Obvykle se začíná podáváním inzulínu v jedné dávce denně (zejména při vysoké glykémii nalačno) v kombinaci s metforminem ev. s dalšími antidiabetiky včetně GLP-1 analoga či gliflozinu. Je možno použít dlouhodobě působící analoga s aplikací kdykoli během dne nebo středně dlouho působící lidský inzulín na noc. Dlouhodobě působící analoga významně snižují riziko hypoglykémie, proto jsou doporučenou první volbou pro léčbu bazálním inzulínem. Při zvážení poměru rizika hypoglykémie a potenciálního přínosu terapie může lékař v individuálních případech volit jako první NPH inzulin. Pokud se nedosahuje požadované kompenzace a dávka dlouze působícího inzulínu překročí 0,5 j na kg hmotnosti, použijí se krátce působící inzulíny (včetně analog) podané před hlavními jídly, a to především v případech, kdy je vysoká postprandiální glykémie. Dávky krátce působícího inzulínu je možné přidávat postupně, tj. začít aplikací přídatné dávky k největšímu dennímu jídlu a dále postupovat podle potřeby. Intenzifikovaná léčba inzulínem (3 a více dávek denně) včetně inzulínových analog by měla vést k co nejlepší kompenzaci diabetu a k minimalizaci glykemických odchylek (tzv. glykemické variability) při použití co nejnižší účinné celkové dávky inzulínu. Lze však použít přidání GLP-1 analoga k dlouze působícímu inzulinu jako první cestu intenzifikace, kdežto prandiální inzulín jako alternativní způsob. U části pacientů lze použít premixované inzulíny (včetně analog). Pokud to vyžaduje klinický stav nemocného (subjektivní obtíže, glykémie nad 15 mmol/l či HbA1c nad 75 mmol/mol), může být inzulín použit dočasně ke zlepšení kompenzace již při stanovení diagnózy diabetu s následným převedením na léčbu PAD. Zahájení léčby inzulínem, volbu inzulínového režimu a druhu preparátu má provádět diabetolog. Kardiovaskulární bezpečnost inzulínu glargin byla ověřena intervenční studií ORIGIN21 a inzulínu degludec ve studii DEVOTE22. i) Při léčbě diabetu 2. typu lze rovněž použít fixní kombinované přípravky (např. kombinaci metforminu s glitazonem, metforminu s gliptinem, metforminu s gliflozinem, GLP-1 analoga s dlouze působícím inzulínem). Poznámky: Obvyklé denní dávky antidiabetik uvádí tabulka č. 3. Dlouhodobá terapie vyššími dávkami perorálních antidiabetik se nedoporučuje, neboť nevede k požadovanému zlepšení kompenzace a může zvyšovat riziko nežádoucích účinků. Výsledky studií z poslední doby vedou k doporučení kombinací zejména metforminu, léků s inkretinovým působením a gliflozinů, které nevedou k hypoglykemiím a váhovým přírůstkům. Současně mají příznivé působení na kardiovaskulární systém. Tyto účinky nezávisejí na hmotnosti (BMI) pacienta a kombinační léčba je tudíž indikována i u osob s BMI