Genetica I PDF: Mutazioni Cromosomiche, Cromosomi - Giampiero Valè

GENETICA I Giampiero Valè Mutazioni cromosomiche: delezioni, duplicazioni, inversioni e traslocazioni LA MORFOLOGIA DEI CROMOSOMI IL CARIOTIPO: E’ l’assetto cromosomico completo di un organismo, di solito rappresentato dall’immagine dei cromosomi in metafase allineati in ordine decrescente risp...

GENETICA I Giampiero Valè Mutazioni cromosomiche: delezioni, duplicazioni, inversioni e traslocazioni LA MORFOLOGIA DEI CROMOSOMI IL CARIOTIPO: E’ l’assetto cromosomico completo di un organismo, di solito rappresentato dall’immagine dei cromosomi in metafase allineati in ordine decrescente rispetto alle loro dimensioni. Es cariotipo maschio umano La preparazione e la colorazione consentono di distinguere tra cromosomi simili per dimensione e struttura Bande G, Bande Q, Giemsa quinacrina Bande C Bande R Sono disponibili degli ideogrammi di riferimento Per convenzione il braccio corto del cromosoma è indicato con p (petit) e il braccio lungo con q; inoltre tutti i cromosomi sono rappresentati con il braccio p in alto Tecnica FISH per evidenziare specifiche regioni cromosomiche fluoresceina isotiocianato (FITC) fa fluorescenza nel verde Cianine: Cy3 fluoresce nel rosso, mentre Cy5 è fluorescente nel blu Non esiste nessuna relazione ovvia tra dimensione del genoma e numero di cromosomi  ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA DEI CROMOSOMI I riarrangiamenti cromosomici sono mutazioni che cambiano le strutture dei singoli cromosomi; riguardano segmenti genomici estesi da decine di migliaia a milioni di Kb, qdi compresi diversi geni La presenza di sequenze ripetute (frecce rosse) è causa di possibili eventi di ricombinazione non allelica che conducono a diverse forme di riarrangiamento cromosomico Traslocazioni/Duplicazioni Traslocazioni/Duplicazioni Delezioni Traslocazioni Traslocazioni/Duplicazioni Inversioni DUPLICAZIONI Meccanismo di origine più probabile: CO ineguale che crea un cromosoma con una delezione e uno con una duplicazione Alterazioni nel bandeggio e duplicazione in tandem: AB.CDEFEFG nella lunghezza del duplicazione con spostamento: AB.CDEFGEF cromosoma rispetto a quello normale evidenziano duplicazione inversa: AB.CDEFFEG la duplicazione In un individuo eterozigote per una duplicazione, all’appaiamento cromosomico nella profase I, uno o entrambi i cromosomi devono formare un anello e intrecciarsi per potersi allineare La mutazione Bar dipende da una piccola duplicazione sul cromosoma X Le femmine eterozigoti del moscerino possiedono occhi un po’ più piccoli Nei doppi Bar, il numero di ommatidi risulta estremamente ridotto Se in una femmina, Un crossing-over ineguale è spesso due cromosomi X non si appaiano in modo all’origine del daltonismo corretto nella profase I e si verifica un crossingover ineguale tra i geni per opsine,si produce un cromosoma con un gene in più per l’opsina e un altro a cui manca un gene. Quando un maschio eredita il cromosoma mancante di un gene dell’opsina si determina la cecità al colore rosso-verde: daltonismo (carattere recessivo legato a chr X) Le duplicazioni possono alterare il dosaggio genico e creare problemi nei processi metabolici e nello sviluppo Importanza delle duplicazioni nell’evoluzione: la copia originale può continuare a fornire la funzione essenziale, mentre una copia addizionale, derivante dalla duplicazione, può liberamente mutare e cambiare; es le serie di geni che codificano per differenti catene globiniche nell’uomo DELEZIONI Origine della mutazione: i) conseguenza di un danno alla struttura del cromosoma (rottura, perdita del frammento e ricongiungimento delle due regioni non adiacenti), ii) ricombinazione non omologa (elementi ripetuti che causano ricombinazioni non alleliche che conducono a delezioni) Nel bandeggio, la delezione altera la normale alternanza di bande chiare e scure (A nella figura) 1) La condizione eterozigote può produrre squilibri nella quantità di prodotto genico 2) L’espressione di una mutazione normalmente recessiva causata da delezione è definita pseudodominanza 3) Alcuni geni devono essere in due copie per poter funzionare. Quando una singola copia di un gene non è sufficiente per produrre un fenotipo selvatico si dice che quel gene è aploinsufficiente INVERSIONI Origine della mutazione: causata in genere da rottura fisica del cromosoma in due posizioni diverse Inversione pericentrica Regione invertita dove peri significa «attorno» e para significa «vicino a» Effetti delle inversioni: bilanciata ma può provocare: 1) rottura di geni; 2) effetti di posizione Conseguenze delle inversioni eterozigoti alla meiosi Inversione pericentrica Inversione paracentrica si dice che l’inversione sopprime il CO nella regione invertita; il realtà il CO avviene ma gli individui ricombinanti della progenie di un eterozigote di questa anomalia non sono vitali L’importanza delle inversioni nell’evoluzione: evita rimescolamento di alleli co-adattati TRASLOCAZIONI Intracromosomiche Intercromosomiche Intercromosomiche non reciproche non reciproche reciproche Gli effetti delle traslocazioni: sebbene la traslocazione va considerata una variazione bilanciata, può influenzare il fenotipo: 1) effetti di posizione; 2) rottura di geni TRASLOCAZIONI RECIPROCHE Gameti in un individuo eterozigote per la traslocazione: i gameti prodotti dalla segregazione alternata sono funzionali e possono produrre una progenie vitale. I gameti prodotti dalle segregazioni adiacente-1 e adiacente-2 non sono vitali perché alcuni segmenti cromosomici sono presenti in due copie, mentre altri mancano. Dal momento che la segregazione adiacente-2 è rara, la maggior parte dei gameti è prodotta dalla segregazione alternata o adiacente-1. Perciò all’incirca la metà dei gameti di un individuo eterozigote per una traslocazione reciproca sono funzionali: fenotipo definito semi-sterile  Traslocazioni robertsoniane Chr 21 Chr 14 Cromosoma metacentrico Si stima che circa 5% dei casi di sindrome di Down sia dovuto alla trasmissione di una traslocazione robertsoniana: sindrome di Down familiare Le innovazioni tecnologiche (bandeggio, citogenetica molecolare, genomica) hanno evidenziato che le mutazioni cromosomiche producono effetti molto gravi già dalle prime fasi di sviluppo pre-natale: circa la metà dei casi in cui la gravidanza si interrompe spontaneamente è infatti associata a una anomalia cromosomica (prevalentemente trisomia). La percentuale di gameti che giungono alla fecondazione portando un’anomalia cromosomica è elevata, mediamente nell’ordine del 10%. amniocentesi ecoassistita amniocentesi ecoguidata