Variabilidad Genética y Mutaciones: Síndrome de Huntington - PDF

T 3. VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL GENOMA HUMANO II: MUTACIÓN 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS -MUTACIONES GÉNICAS 2. MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL...

T 3. VARIABILIDAD GENÉTICA EN EL GENOMA HUMANO II: MUTACIÓN 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS -MUTACIONES GÉNICAS 2. MUTACIONES EN EL GENOMA MITOCONDRIAL Internal use 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -en tandem -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS => en Abu extragénico repetido o familias génicas codificantes s dispersas -MUTACIONES CROMOSÓMICAS afecta genes = a varios - NÚMERICAS Vanación nis = en Dorigen es meiosis - ESTRUCTURALES aparcamientos entrecruzamientos desiguales = o la -MUTACIONES GÉNICAS masafectan unio a un os = las => se Utiliza la PCR para estudiarlas Internal use Daunque ADU repetitivo coincide mayoritariat con ADN no codif. C han observado cambios en organización de estas secuencias que tienen un potencial patogénico MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS EN TÁNDEM La más frecuente: expansión de trinucleótidos → deslizamiento de la cadena de ADN en ↑ replicación: más repeticiones tendrá la cadena siendo sintetizada nacia delante atras 7 o La hebra de nueva síntesis “retrocede” formando un bucle. Internal use MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS EN TÁNDEM => Autosómica dominante ! ❑ Enfermedad de Huntington: Neuropatías por expansión de CAG en el gen de la Huntingtina: Proteína huntingtina con tractos de poliglutaminas No es normal pq se repiten sus glutaminas más que lo normal impide transcripción del receptor D2 de la dopamina herencia recesiva y materna => ligada al sexo ❑ Síndrome del X frágil: expansión del trinucleótido CGG en promotor del gen FMR1 que codifica para la proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), del cromosoma X, genera zona frágil → retraso mental. http://www.webconsultas.com/sites/default/files/styles/encabezado_articulo/public/migrated/cromosoma-x-fragil.jpg?itok=giI4LXnE inhibición de la FARP retraso mental = provocando PRESENTAN ANTICIPACIÓN Internal use  Fenotipo de la enfermedad de Huntington en función del nº de repeticiones - Alteración psiquiátrica y motora, aparece entre los 30 y 50 años y es de progresión muy lenta (de 15 a 20 años) - Movimiento exagerado de las extremidades y aparición de muecas repentinas. - Episodios depresivos y progresivamente demencia. Progresivamente se hace difícil el hablar y recordar. A gravedad enfermedad depende número de repeticiones ! Nº de repeticiones CAG en el gen de la 40 Huntingtina SANO SANO AFECTADO. AFECTADO. ALELOS PENETRANCIA PENETRANCIA estudio del movimento INESTABLES INCOMPLETA COMPLETA ( 100% probabilidad expansión patológica de ser asintómatico a de padecer la enfermedad en la descendencia) los 65 años) = puede iniciar una mutación de novo https://www.youtube.com/watch?v=qTVTL Vd0P5o A penetrancia patológico e os nte se = poblaciónqexpeaenotipo proporción Internal use Fenotipo del síndrome de X frágil en función del nº de repeticiones D Es la principal causa de retraso mental A repeticiones ! gravedad enfermedad depende número de Nº de repeticiones CGG del gen FMR1 6-55 56-200 >200 SANO PREMUTADOS AFECTADOS NO TIENEN EL FENOTIPO, el gen se encuentra PERO LA EXPANSIÓN SE completamente PUEDE EXPANDIR metilado (inactivo): (La cantidad de proteína FMRP ausencia de proteína FMRP es menor pero suficiente para Cromosoma X frágil => individuo enfermo que haya un desarrollo normal de las neuronas) sano = pero con posibilidad de expansión Internal use  MIR 2024 > Si quieres Enfermedades causadas por expansiones saber un de trinucleótidos (genotipia.com) poquito más…  recombinación = fallos durante genética MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS DISPERSAS L Reordenamientos cromosómicos: cambios de lugar en el cromosoma por recombinación desigual (no alélica) Gen que recombina" determina sexo emoned L D SRY: Sex-determining region Y =>seqrepetidas. En meiosis se aparean zonas PRKX y PRKY con secuencias repetidas => mejoris anormal SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR en la varones (varones XY: su cromosoma Y carece de que se desarrollan SRY) Consecuencias: crom X con SRY como mujeres crom Y sin SRY DESTERILES ! Internal use  MUTACIONES CROMOSÓMICAS: CAMBIOS CROMOSÓMICOS A GRAN ESCALA ❑ MUTACIONES CROMOSÓMICAS NÚMERICAS *Afectan al número cromosómico: L - a juegos cromosómicos enteros: PLOIDÍAS - HAPLOIDE - TRIPLOIDE - TETRAPLOIDE POLIPLOIDÍAS - HEXAPLOIDE L - a cromosomas individuales: ANEUPLOIDÍAS - TRISOMÍAS, TETRASOMÍAS individuo tiene V de más = - MONOSOMÍAS individuo tiene U de => menos ❑ MUTACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES *Afectan un fragmento de uno o varios cromosomas - DELECIÓN DEL = - DUPLICACIÓN Dup = - INVERSIÓN INV= - TRANSLOCACIÓN T = Internal use  Cariotipo diploide = U1-22 en pares y Cariotipo haploide http://www2.uah.es/biomodel/citogene/dynacare/images/bigktype.gif Viexuales solos => todos los U en pares Internal use NOMENCLATURA CROMOSÓMICA: ej. cromosoma 6 regiones bandas brazo carto brazo largo International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN), Paris 1971 Ejemplo: 6q23.3 brazo largo UG , banda 3 , región 2 Internal use O TRIPLOIDÍAS: 3 juegos cromosómicos 23 x 3 = 69 cromosomas Internal use  S TRISOMÍA DEL PAR 21: Síndrome de Down = mutación numénza anemplodia ❑ SÍNDROME DE DOWN ▪ 1 / 800 nacimientos ▪ Edad de la madre mayor edad más probabilidad => , ▪ Defectos cardiacos, respiratorios, visuales, auditivos… + retraso mental ▪ Esperanza de vida: aprox. 50 años Internal use Más común viable · + perfectamente  S TRISOMÍA DEL PAR = 18: Síndrome de Edwards anemplada mutación numenza ❑ SÍNDROME DE EDWARDS ❑ 1 / 7.000 nacimiento ❑ Muchas malformaciones, esperanza de vida < 1año A => incompatible con la vida Internal use externas + intenas lej microcefalia : = cabeza pequeñal  TRISOMÍA DEL PAR ⑧ J 13: Síndrome de Patau = mutación numénia aneploidia Labio leporino / paladar hendido 1 nariz = palar puede comunicar con ❑ SÍNDROME DE PATAU ❑ 1 / 15.000 nacimiento ❑ Muchas malformaciones, esperanza de vida < 1 año => incompatible con la viela Internal use SÍNDROME DE KLINEFELTER mutación numénia => trisomía sexual más común ! = aneploidia -SÍNDROME DE KLINEFELTER 1 / 1.000 nacimiento O XXY (trisomía) o⑳ XXXY (tetrasomía) 102 UX de más = Inmadurez sexual, estériles rasgos afeminados falta de 7 + + vintización en los genitales masculinos Ginecomastia desarrollo = mamas Esperanza de vida normal Asolo afecta los hombres ! a Internal use  I MONOSOMÍAO XO: SÍNDROME DE TURNER = mutación numénia aneplodia Dúnica monosomia compatible on la vida ! Acolo afecta mujeres ! a ❑ SÍNDROME DE TURNER ❑ 1 / 1.000 nacimiento ❑ Altura baja pero torax y cuello anchos ! Stienenbeficiente intelectual normal ! ❑ Inmadurez sexual, esterilidad 2 + rasgos poco afeminados ❑ Esperanza de vida normal Internal use & Internal use 1. MUTACIONES EN EL GENOMA NUCLEAR -MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS -MUTACIONES CROMOSÓMICAS - NÚMERICAS - ESTRUCTURALES -MUTACIONES GÉNICAS Internal use  DELECIONES V Pérdida de una parte del cromosoma - terminal talómero => - intersticial =>el medio en Deleciones ce producen por Sobrecruzamiento desigual = (recombinación no alélica) = mal alineamiento secuencias repetidas video obtiene Le gamelos con DEL y Du DUPLICACIÓN DELECIÓN Internal use  ae individuosenfermostienenafectadala laringe llor-maullido e · mutación estructural por deleción => SÍNDROME DEL MAULLIDO DE GATO O CRI DU CHAT (1/100.000) De detecta desde infancia Deleción de un fragmento del brazo carto del cromosoma 0 5 (Síndrome 5p-) mutación estructural por deleción => S SÍNDROME DE PRADER-WILLI (en crom paterno) deleción frag. U15 paterno => SÍNDROME DE ANGELMAN (en crom materno) >delación frag U15 materno Ver imagen en tamaño completo N 7 =. (1/20.000) Des un leve poco más Deleción de un fragmento del brazo largo del cromosoma ⑧15 (del15q11-q13) Abajo peso de pequeños y obesidad de mayores ! desarrollo Denfermos tienen afectado muscular = hipotonia muscular + pb alimentarios + retraso mental Internal use + hacen sin reflejosucción afecta SNC +  mutación estructural por deleción => SÍNDROME DE DI GEORGE (del ①22q11.2) O Síndrome velocardiofacial ( 1/4.500-1/10.000 en todo el mundo) Es la D deleción cromosómica más frecuente (pérdida de 30 genes) y la segunda causa genética de defectos D cardíacos congénitos. Fenotipo clínico de moderado a grave. Clínica: CATCH 22 Cardiac abnormality Abnormal facies Thymic aplasia (bajo recuento de linfocitos T, inmunodeficiencia) Cleft palate (>65% casos) y anomalías faríngeas Hypocalcemia/Hypoparathyroidism D de novo en el 90% de los casos Internal use  http://t1.gstatic.com/images?q=tbn:tPfNy6OSPYTmKM:http://www.escrs.org/eurotimes/March2003/images/ivf1.jpg mutación estructural por deleción => RETINOBLASTOMA L (cáncer en cels de retina) = hereditario ! Deleción de un fragmento del brazo largo del cromosoma ⑧ 13 (del 13q14) lo que afecta http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:a7lvEh00vUGl3M:http://www.healthofchildren.com/images/gech_0001_0003_0_img0227.jpg Responsable de la división de las células de la retina => desarrollo tumar en el ojo ! Internal use  DUPLICACIONES Un fragmento cromosómico se repite ¿Origen? - Sobrecruzamiento desigual = recombinación no atéliza L - Errores en replicación L http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:t04wj-0miBvj_M:http://health-pictures.com/images/Charcot-Marie-Tooth.jpg Neuropatía hereditaria por parálisis con presión = mutación estructural por duplicación CHARCOT-MARIE-TOOTH (duplicación en Q 17p12: brazo carto = 2 Gen PMP22 duplicado – gen de la proteína 22 de la mielina periférica) Esquema de sobrecruzamiento desigual que origina una duplicación y una deleción individuos enfermos Incapacidad de formar mielina compacta: Daño en mielina de fibras nerviosas motoras = L in Internal use extremidades  INVERSIONES L - Giro 180º fragmento cromosómico. H Implica dos roturas y posterior reinserción del fragmento invertido. > = Se reordena la información genética Anoce piede ! Puede ser: -Paracéntrica = zona invertida incluye al centrómero -Pericéntrica = zona invertida No incluye el contromes => mulación estructural por inversión HEMOFILIA A largo Inversión en brazo Xq28, en el gen del factor VIII de coagulación → no se forma el factor VIII problema de => coagulación sanguínea Dherencia venta ligada a ux !! https://www.youtube.com/watch?v=SaMQornnPZM Internal use  azintomatiPuede ocanonerpen se en mei TRANSLOCACIONES Dindividuos pueden algunos casos er si hay sintomatología ~ Intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos Al igual que en inversiones, ni se pierde ni se gana información genética: se reordena TRANSLOCACIÓN RECÍPROCA TRANSLOCACIÓN EQUILIBRADA O => intercambio de información de un U a otro BALANCEADA CUADRIVALENTE => en x sexuales , en meiosis, zonas translocadas ce repelen y los 2 bivalentes se aparean entre si , formando cuadrivalente en fama de cruz ; para resolverlo, [V migran a un lado y 2 al contrario, al azar, por lo cual hay pocas probabilidades de que se generen gametos viables (216) =, individuos son semiestentes TRANSLOCACIÓN TRANSLOCACIÓN EQUILIBRADA O Internal use NO EQUILIBRADA BALANCEADA  Docume en 8 acrocéntricos TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA = rotura U14 y 21 a nivel del contrómero ; brazos cartos le pierden y los largos fusionan a nivel centromero ! ROTURA Y PÉRDIDA DE L FUSIÓN DE BRAZOS CORTOS BRAZOS LARGOS Amande se cruza persona con translocación Robertsoniana con una normal en meioris , va a haber 3 cromosomas : - V111 - 821 - 814-21 A caura del 5 % de casos SÍNDROME DE DOWN rob(14;21) => 112 Internal use  Ano ce hereda !! TRANSLOCACIONES Y CÁNCER: TRANSLOCACIÓN PHILADELPHIAN ✓ Anormalidad genética asociada a la LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) → mutación somática en células madre hematopoyéticas ✓ CrPh (Chromosome Philadelphia): Región BCR del crom. 22 y el gen ABL del crom. 9 intercambian posiciones ✓ El gen ABL se ubica en el segmento proximal del gen BCR fragmentado en el BCR, Breakpoint Cluster Region cromosoma 22. ABL, gen homólogo al virus que produce la leucemia murina de Abelson V ✓ Se forma un gen quimérico BCR-ABL en V22 (La función normal de las prots BCR y ABL no se conoce totalmente) ✓ La proteína de fusión resultante BCR-ABL inhibe la reparación del genoma-> causa lo que INESTABILIDAD GENÓMICA = produce LMC CRISIS EN CADENA DE LA LMC (Alta tasa de mortalidad) Internal use  TRANSLOCACIONES Y CÁNCER: LINFOMA DE BURKITT O LEUCEMIA DE BURKITT -t(8:14)- ⑳ Ano se hereda ! translocaciónde UO al U14 regula ciclo celular activando división e - del Translocación de protooncogén c-myc del cromosoma 8 al 14 y gen IgHdeUS Transcripción controlada de c-myc Transcripción incontrolada y continua de c-myc (crom 8) (crom 14) ~ L coloca delante tona y entonces su transcripción continua => (-myc se reguladora gen Igh es c-myc delante de región reguladora de Igs Internal use Dindividuos enfermos tienen muchos tumores + con inmunológicamente deprimidos * TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA NO EQUILIBRADA = ABORTO ! 46,XY,+13,dic(13;14)(p11.2;p11.2). ✓ 46: número total de cromosomas. XY: los cromosomas sexuales (varón). ✓ +13: presencia de un cromosoma 13 adicional. ✓ dic(13;14): cromosoma dicéntrico que implica a los cromosomas 13 y 14. Están presentes los centrómeros de ambos cromosomas, de donde viene la designación "dicéntrico". ✓ (p11.2;p11.2): puntos de ruptura en los cromosomas 13 (p11.2) y 14 (p11.2), respectivamente. Produce trisomía 13. Internal use SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Anemia de Fanconi: roturas en cromosomas ② 4 y 5. Mieloma múltiple: - Cromosomas en anillo Internal use * CARIOTIPO DE PACIENTE CON MIELOMA MÚLTIPLE: 56,XY,+3,+5,der(5),+6,t(7;13)(p15;q12),+9,+9,+11,add(13)(q14),der(16)t(1;16)(q21;q12), +21,add(22)(q13),+mar. Se observa la trisomía principalmente de los cromosomas impares característica del mieloma múltiple. Tipo de muestra: Aspirado de médula ósea Internal use