HPV nella Regione Testa-collo - Foniatria 23/12 PDF

lezione foniatria 23/12 HPV NELLA REGIONE TESTA-COLLO HPV è l’infezione da papillomavirus umano con trasmissione sessuale. Si stima che circa 80 milioni di americani siano stati infettati nel 2018 con oltre 14 milioni di nuove infezioni nello stesso anno. La prevalenza dell’infezione genitale da hp...

lezione foniatria 23/12 HPV NELLA REGIONE TESTA-COLLO HPV è l’infezione da papillomavirus umano con trasmissione sessuale. Si stima che circa 80 milioni di americani siano stati infettati nel 2018 con oltre 14 milioni di nuove infezioni nello stesso anno. La prevalenza dell’infezione genitale da hpv nelle donne tra i 18-59 anni è stimata al 43% negli Stati Uniti, e a circa il 45% tra gli uomini in una fascia di età simile.  BIOLOGIA HPV è un virus a DNA che infetta cute e mucose. Sono stati ad oggi classificati oltre 100 sottotipi diversi di HPV. La cervice uterina è stata la prima regione anatomica in cui è stato dimostrato il ruolo cancerogeno dell’HPV e ad oggi esiste anche uno screening per la diagnosi precoce della lesione da HPV a livello della cervice uterina. Il virus si trasmette sia per il contatto pelle-pelle sia pelle-mucosa sia per mucosa-mucosa e si trasmette per via sessuale, quindi canale vaginale, orale e oro-anale. Pertanto si ritiene che l'aumento di partner sessuali e i cambiamenti delle pratiche sessuali dalla fine del 1900 ai primi anni 2000 abbia influito nella prevalenza di hpv e nell’aumento dell’incidenza dei casi di tumore ad esso correlato. Gli HPV costituiscono una grande famiglia di virus a DNA a doppio filamento non sviluppati. Il suo genoma circolare di circa 8000 paia di basi codifica due geni strutturali necessari per l'assemblaggio virale (geni tardivi: L1 e L2) e sei geni non strutturali, cioè E1, E2 ed E4, responsabili della replicazione virale e della sua regolazione, mentre E5, E6 ed E7 sono coinvolti nella trasformazione cellulare associata all'HPV. Dato che i geni E6 ed E7 sono gli unici geni virali che vengono sempre mantenuti ed espressi nelle cellule tumorali HPV-positive, sono riconosciuti come il marcatore più definitivo per le infezioni da HPV trasformanti per quanto riguarda la loro attività oncogena. Le oncoproteine E6E7 sono espresse dagli hpv 16 e 18. Queste sono fondamentali per il rientro della cellula ospite nella fase S e contribuiscono alla formazione di un microambiente cellulare che favorisce la replicazione del genoma virale.  La oncoproteina E6 inibisce l’apoptosi o bloccando la via di morte indotta da Fas, o legandosi al recettore 1 di TNFR1; provoca degradazione della proteina soppressore del tumore p53. Sempre questa proteina determina anche riduzione della risposta immunitaria contro gli agenti di HPV sopprimendo l'Interferon Regulatory Factor 3 (IRF-3), che è un fattore di trascrizione dell'interferone e inibisce la fosforilazione della tirosina chinasi 2 (TYK2) attraverso la via STAT/TYK2, impedendo il legame tra IFNα e il suo recettore.  L’oncoproteina E7 invece determina la degradazione della proteina soppressore del tumore retinoblastoma (Rb) che regola negativamente la p16, una proteina codificata dal gene CDKN2A (inibitore della chinasi ciclina dipendente 2A). Inoltre, E7 degrada anche p130 (detta anche RBL2) e p107 (detta anche RBL1), e promuove la divisione cellulare implementando l’attività della chinasi ciclina-dipendente 2. (il prof non si è soffermato molto, ha sottolineato che E6 ed E7 sono due importanti oncoproteine virali) Il virus HPV infetta i cheratinociti basali in attiva divisione e successivamente va incontro all’amplificazione del genoma virale. Gli HPV che infettano la cervice uterina si dividono in 2 grandi gruppi: HPV alto rischio→ i più comuni 16-18 che sono responsabili quasi del 100% dei tumori alla cervice uterina, dei 90 % dei tumori dell’ano e del 40% della cute. Comprendono i sottotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 68, 69 e 73. HPV basso rischio→ sono detti anche non oncogeni. Causano comunemente verruche genitali e papillomi del tratto respiratorio. I più comuni sono hpv 6 e 11  ONCOLOGIA Il tumore della regione testa collo è il sesto tumore più comune del mondo e rappresenta il 3-4% di tutti i tumori maligni e di più di 430 mila casi all’anno. Il tumore più frequentemente correlato all’HPV è quello dell’orofaringe. Il tumore dell’orofaringe colpisce prevalentemente maschi di paesi sviluppati, pazienti giovani non fumatori e non bevitori con rapporto maschio femmina 3:1 (mentre il resto dei tumori di questo distretto sono dati prevalentemente da alcol e fumo). L’ HPV-OPSCC costituisce circa il 30% di tutti gli OPSCC nel mondo e dal 60% all’80% degli OPSCC negli Stati Uniti e nei paesi europei a seconda delle casistiche. Più del 90% dei tumori testa e collo sono carcinomi a cellule squamose (HNSCC). orofaringe: regione anatomica formata da palato molle, dalle logge tonsillari quindi i pilastri anteriore e posteriore, dalle tonsille palatine, dalla parete faringea posteriore e dalla base della lingua. La base della lingua, tonsille linguali e palatine hanno una forma in cripte con invaginazioni che favorisce la protezione, quindi hanno un ruolo immunitario, ma sempre per la stessa ragione aumentano la superficie di contatto con il virus, ecco il motivo per cui il tumore avviene in queste aree→ questo tipo di epitelio riscontrato nelle cripte rende lo strato cellulare penetrabile e poroso favorendo un meccanismo di migrazione dell’HPV verso lo stato basale, il quale è separato dal tessuto linfoide sottostante della tonsilla da una membrana basale discontinua, che facilita la trasmissione virale. I sintomi principali sono la faringodinia, sensazione di qualcosa di estraneo in gola, odinofagia, otalgia, difficoltà nella produzione del linguaggio. Clinicamente il tumore è di piccole dimensioni ma il paziente presenta grandi linfoadenopatie, quindi linfonodi laterocervicali molto aumentati di dimensione. Inoltre il tumore HPV correlato all’orofaringe non presenta un tumore primario macroscopicamente evidente, ma si manifesta direttamente con linfoadenopatie, diventando tumori occulti dove non si identifica la sede primaria di malattia ma solo quella linfonodale. In questi tumori facendo delle biopsie alla base della lingua o delle tonsille si riscontrano poi tumori dell’orofaringe. I pazienti affetti da tumori HPV+ tendono frequentemente a metastatizzare ai linfonodi laterocervicali determinando grandi linfoadenomegalie che spesso presentano necrosi e alterazioni cistiche. Va sottolineato come l’interessamento dei linfonodi cervicali e l’estensione extranodale non siano predittivi di prognosi infausta. Inoltre, una percentuale elevata di tumori inizialmente occulti è determinata da OPSCC, di cui il 90% è HPV- positivo. I tumori a sede primitiva sconosciuta del distretto testa e collo (HNCUP) sono definiti come metastasi linfonodali cervicali senza un tumore primario rilevabile. L'HNCUP sono il 3-5% di tutti i tumori maligni della regione testa-collo e sono il 53-77% dei tumori che si presentano come metastasi linfonodali cervicali isolate. In una recente revisione sistematica è stato evidenziato come la maggior parte dei lavori presenti in letteratura si concentrino si biomarker che possano dare indicazioni sulla localizzazione del tumore primitivo, e questi sono rappresentati prevalentemente da HPV ed EBV. L'analisi dell'infezione da HPV nel citologico della linfoadenopatia è fondamentale perché può indirizzare la ricerca del tumore primario dell'HNCUP.  CHIRURGIA ROBOTICA I tumori HPV correlati all’orofaringe si possono trattare con la chirurgia robotica, introdotta nel 2007 per essere approvata nel 2009 dall’FDA e poi nel 2010 approvata per i pazienti affetti da sindrome dell’apnea. La chirurgia robotica permette di accedere ad aree dell’orofaringe come la base della lingua che è un’area abbastanza nascosta e difficile da raggiungere, permettendo di raggiungerla dalla bocca e lavorare rimuovendo il tumore in quest’area. Prima della chirurgia robotica i pazienti andavano incontro a degli interventi estremamente demolitivi con una resezione della mandibola, quindi con una serie poi di problematiche funzionali successive sia in termini di articolazione del linguaggio sia di disfagia oppure andando in contro a radio chemio terapia con sequele di disfagia non indifferenti. Quindi la chirurgia robotica permette di arrivare in zone occulte tramite i bracci del robot che normalmente non sarebbero accessibili, senza tagli e incisioni dall’esterno. La chirurgia robotica consiste in: in basso a dx→ setting della sala con carrello, robot con 4 bracci (anche se nelle chirurgia trans-orale in otorino ne utilizza solo 3) e staccata abbiamo una console del chirurgo che, mediante joystick, muove le braccia del robot. Perciò il primo operatore opera staccato dal paziente ed ha bisogno di un secondo operatore che invece opera nel campo operatorio. al momento in Italia abbiamo quello con 4 braccia, ma sta arrivando quello che si nota in mezzo, che è il single port che ha un singolo braccio da cui escono le varie terminazioni che porta vantaggi non indifferenti. Complicanze  Disfagia  Disfonia  Tracheotomia Questa chirurgia tra le complicanze più frequenti ha il sanguinamento e, tra le complicanze funzionali, la tracheotomia e di conseguenza poi gestione della canula, alterazione della voce e deglutizione. Il tutto viene rimosso dopo 6-11 giorni. Interessanti sono la disfagia che può insorgere in tutti i pazienti con tumore in orofaronge sia trattati con chirurgia robotica sia con terapia standard come radio e chemio terapia, e la disfonia più rara. Vantaggi-svantaggi Quello che si è visto è che la chirurgia robotica rispetto agli interventi open quindi ad intervento esterno come split della mandibola, ha vantaggi estremamente importanti in termini di disfonia e disfagia. Poi in quei pazienti in cui bisogna fare chirurgia robotica e a seguire radio-chemio terapia il tasso di disfagia è superiore rispetto a quei pazienti che fanno solo chirurgia robotica. Quindi chemio e radio impattano negativamente sulla disfagia dei pazienti. Essendo una chirurgia fatta per motivi oncologici, quindi con radicalità, le estensioni possono essere varie e molto più aggressive di quelle viste nei video ecco perchè la maggior parte dei pazienti hanno bisogno di un’educazione prima di riprende di riprendere l’alimentazione e soffrendo di disfagia hanno bisogno di rieducazione logopedica per reimparare a deglutire e alimentarsi nel modo corretto con una nuova anatomia data da ciò che è stato rimosso Video Primo video: dissezione tumore base lingua Secondo video: tumore alla tonsilla che si estende alla base della lingua https://www.youtube.com/watch?v=GBifBVtgTXY&rco=1 https://youtu.be/lpT07yTvjws?si=lJnHMFk8zdkCASdl  PAPILLOMATOSI LARINGEA  Papillomatosi respiratoria ricorrente è una malattia hpv correlata con crescita di papillomi nel tratto respiratorio e l’organo più colpito è la laringe, possono interessare tutto il tratto respiratorio. Qui a sx possiamo notare come si presentano tipicamente i papillomi. Mentre l’aspetto oncologico è prevalentemente determinato da sottotipi di HPV 16 e 18 quindi sottotipi ad alto rischio, la papillomatosi respiratoria è data da sottotipi a basso rischio come il 6 e l’11 che sono gli stessi che causano condilomi genitali. È una patologia che impatta in modo negativo la qualità di vita dei pazienti in modo negativo. Epidemiologia e Suddivisione clinica: Giovanile: solitamente compare prima dei 12 anni ed è uno tra i picchi della papillomatosi respiratoria. (I picchi in generale nell’ambito papillomatosi sono tre: 7-35-64 anni). È più frequente in africa sub-sahariana. La trasmissione è per contatto e in questo caso avviene tipicamente attraverso il canale del parto. La prima gravidanza della donna è quella più a rischio perché il feto rimane più a lungo nel canale del parto e quindi aumenta il tempo di possibile esposizione infatti l’incidenza di papillomatosi è maggiore nei primogeniti. Una minoranza di madri con figli con papillomatosi hanno condilomi genitali, mentre la maggioranza ha solo un’evidenza istologica positiva, quindi mancano condilomi e non vi è nulla di apprezzabile clinicamente ma serve un’analisi istologica per verificare la presenza di HPV. Dal punto di vista clinico la forma giovanile insorge tra i 2 e 9 anni ed esistono rari casi di manifestazione subito alla nascita e rari casi di manifestazione nell’età adolescenziale. Non c’è differenza tra maschi e femmine. Il primo sintomo è la disfonia progressiva e talvolta si presentano stridore e difficoltà respiratoria. Altri sintomi di presentazione possono essere infezioni respiratorie ricorrenti, tosse cronica ed emotisi. Qui vi è una minor possibilità di accedere alle cure e quindi non si ha una valutazione pre parto delle madri e solitamente si presentano con sintomatologia più avanzata. Clinicamente anche se in rari casi un’ostruzione cronica delle viee aeree superiore può sfociare in ipertensione polmonare In Australia va segnalato come l'incidenza di papillomatosi giovanile sia la più bassa di tutte le altre nazioni in quanto dal 2008 è stata introdotta in forma obbligatoria la vaccinazione per entrambi i sessi. adulta: responsabile degli altri due picchi della papillomatosi quindi 35 e 64 anni. Frequente in USA, Canada, america del sud e Europa. Infezione e trasmissione tipicamente sessuale, oppure infezione nel parto che rimane latente per poi delatentizzarsi nell’età adulta a causa di una discesa delle difese immunitarie. Clinicamente tosse, disfonia e raramente dispnea. Il primo picco è solitamente una disfonia successiva ad un evento scatenante mentre il secondo picco ha una disfonia senza evento scatenante. La papillomatosi laringea può presentarsi come reperto occasionale asintomatico durante l'intubazione orotrachealequindi pazienti che vengono sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, durante l’intubazione l’anestesista valuta qualcosa di anomalo e indirizza il paziente all’otorino che riscontra la papillomatosi. I maschi adulti sono i più affetti. Sedi Tutte le vie respiratorie superiori e inferiori possono essere coinvolte ma la laringe è la sede più frequente di papillomatosi laringea. Altre sedi extra laringee colpite in ordine di frequenza: trachea, naso, rinofaringe, cavità orale, orofaringe e polmoni e la diffusione extra laringea è più frequente nelle malattie da hpv 11. Nell’immagine si ha a sx una laringe normale con anelli tracheali prossimali, corde vocali vere e false e commessura posteriore e commessura anteriore. A dx una laringe con formazione del papilloma. La papillomatosi laringea è determinata da HPV 6 e 11 e il sottotipo 11 manifesta forme aggressive e extra laringee. In rarissimi casi la papillomatosi laringea può trasformarsi in una forma maligna come una displasia di alto grado o carcinoma della laringe.  Diagnosi Tutti i pazienti con raucedine, disfonia stridore o distress respiratorio persistenti dovrebbero essere sottoposti ad una fibro laringoscopia, con un eventuale prelievo di tessuto in caso di anomalie. La papillomatosi come si nota dalle immagini, si presenta come masserelle esofitiche peduncolate o lobulate che possono essere singole o multiple. Durante la prima chirurgia bisognerebbe esplorare la trachea sino alla carena per valutare l’estensione a distanza ed effettuare un trattamento precoce. La principale diagnosi differenziale è con il carcinoma della laringe Trattamento Il trattamento è prevalentemente chirurgico e durante la chirurgia bisogna sempre fare un prelievo bioptico perchè in alcuni casi ci può essere una trasformazione in malignità e bisognerebbe esplorare la trachea fino alla carena anche per valutare un’eventuale estensione tracheale della papillomatosi così da effettuare un intervento precoce anche a questo livello. NBI: narrow banding imagin può essere utile nel discernere le lesioni. è il filtro che si vede nelle due immagini sopra e in quella in basso a dx. Luce particolare che mette in evidenza quella che è la vascolarizzazione superficiale sottomucosa, in base a questo posso presupporre che l’area sottomucosa abbia subito una trasformazione maligna valutando così un’eventuale cancerogenesi di un tratto mucoso per il follow up ma anche per discernere con la papillomatosi, infatti possiamo notare come sia abbastanza tipico e caratteristico l’aspetto del papilloma virus, delle singole cellule delle aree con papillomatosi. Questo è importante perché ci permette di valutare l’estensione della malattia e l’estensione del trattamento chirurgico. Si può fare sia a paziente sveglio sia si possono utilizzare le fibre ottiche in sala operatoria quindi attraverso la microlaringoscopia La vaporizzazione LASER non è raccomandata nel primo trattamento poiché vi è la necessità di raccogliere un campione istologico Decorso clinico Decorso estremamente variabile e imprevedibile. I pazienti necessitano di molti controlli chirurgici, in alcuni casi la malattia va in remissione per poi riattivarsi e in altri casi rimane attiva per molti anni, quindi più interventi sono necessari. Questo perché dipende dalla natura del virus se va in latenza oppure no e dall’immunità dell’ospite. Il più del 50% dei pazienti con forma giovanile vanno incontro a più di 10 procedure chirurgiche nella propria vita. Questo ci fa capire come la persistenza della malattia, le recidive multiple, la disfonia come sintomo cardine di questa patologia impattino negativamente la qualità di vita di questi pazienti. Sono pazienti più propensi a stati d’ansia e depressione, senza contare nella giovanile tutto quello che è il carico e l’impatto sui familiari che gestiscono questi pazienti. La malattia oltre ad essere nella forma giovanile o adulta, ad essere recidivanti con varie caratteristiche ha vari gradi di severità. Il coinvolgimento di più distretti o il coinvolgimento della regione sottoglottica sono indice di una patologia più aggressiva. I pazienti con hpv11 solitamente hanno una patologia più aggressiva rispetto all’hpv 6 e la diagnosi nella giovane età è un alto indice di severità ed è un marker di severità molto più preciso rispetto al tipo di hpv 6-11 Trattamento Ad oggi non c’è una cura, si tratta la malattia come trattamento dei sintomi di questa. Il trattamento è chirurgico con rimozione di papillomi. I pazienti andranno incontro a più trattamenti, si cercherà di preservare la mucosa circostante rimuovendo il papilloma. Anche rimuovendo tutti i papillomi possibile, è recidivante perché il virus ha infettato anche le cellule circostanti della mucosa in cui non si è ancora formato il papilloma e quindi dalla remissione si ha la recidiva e i papillomi poi tornano in zone non ancora trattate. La rimozione può venire a freddo con laser CO2 o KTP oppure cobletor. L’utilizzo del laser o del debrider non è associato ad un intervallo libero di malattia maggiore, solitamente si programmano più interventi per prevenire quelle che sono le recidive. Ovviamente trattare bilateralmente entrambe le corde soprattutto vicino alla commessura anteriore può essere un rischio, pertanto prima si fa un lato e poi un altro a distanza di sei settimane tra le due procedure. In alcuni casi dopo la prima procedura può essere fatta una sorveglianza attiva soprattutto se il paziente non ha sintomi respiratori e disfonia. Un fatto è parlare di un 70enne e di una persona di 12- 30 anni con aspettativa di vita totalmente diversa e il conto delle chirurgie che il paziente farà nella vita è abbastanza importante. Complicanze Sinechia anteriore, cicatrice cordale, stenosi glottica e granuloma. Queste complicanze sono caratterizzate da un sintomo principale che è la disfonia a lungo termine, la probabilità dipende dall'aumentare del numero di chirurgie effettuate. Quindi le disfonie sono sia il sintomo di presentazione della disfonia sia una delle principali complicanze post trattamento. Inoltre, in alcuni pazienti con una papillomatosi diffusa e una stenosi (chiusura) delle vie aeree oppure in pazienti operati molte volte con stenosi delle vie aeree importante, è necessaria una tracheotomia che però facilita la diffusione delle papillomatosi dalle zone tracheali più alte a quelle più basse. La tracheotomia è quindi qualcosa di estremo e raro, tipica dei paesi sottosviluppati poichè avendo minor accesso alle cure si presenta con quadri più gravi come ill distress respiratorio. Trattamento adiuvante Nel tempo sono stati proposti numerosi trattamenti adiuvanti come vaccino contro rosolia e parotite, vaccino hpv, interferone alfa, bevacizumab, cidofovir, inibitore del pd-1 e celecoxib Bevacizumab, cidofovir sono utilizzati intra-lesionalmente iniettati durante la chirurgia nelle aree mucose del papilloma e circostanti. cidofovir: citosina nucleotide che inibisce la replicazione virale bloccando la dna virale polimerasi dell’ hpv. Studi retrospettivi hanno dimostrato l’efficacia di remissione del 40-50% anche se questi valori non sono stati confermati da studi prospettici e sono ancora dibattuti in letteratura bevacizumab: anticorpo monoclonale che blocca l’angiogenesi in queste aree. L'iniezione intralesionale sembra allungare i tempi di recidive e quindi i tempi tra le due chirurgie. Altro trattamento che si spera venga esteso è il vaccino. Dal 2022 sono 3 i vaccini disponibili: il bivalente che però copre solo hpv 16-18, il quadrivalente 16-18-6-11 e il nonovalente detto gavasil 9 che oltre al quadrivalente copre sottotipi ad alto rischio. In Australia è drasticamente calata grazie al quadrivalente. I vaccini oltre che come prevenzione, vengono anche usati come terapia adiuvante dopo trattamento perché da un lato inibiscono quello che è il virus latente e dall’altra stimolano l’immunità cellulo-mediata del paziente rimuovendo e attaccando le cellule infettate dall’hpv. è stata dimostrata una riduzione di procedure chirurgiche post vaccino che funge quindi da prevenzione primaria e secondaria Ruolo logopedia Il ruolo della logopedia è importante. Il trattamento è vero che è chirurgico però la logopedia è fondamentale perché il sintomo chiave è la disfonia e quindi risulta importante in due punti di vista, il primo come terapia post chirurgica effettuando la logopedia al fine di migliorare la voce del paziente ma anche come riabilitazione della voce come complicanza della chirurgia. Video Video 1 exseresi non è mai troppo estesa. Altra cosa che si può fare è la vaporizzazione della mucosa quindi si brucia la mucosa nelle aree con infezione da hpv con il concetto di lasciare più tessuto sano possibile. Risultati ottimi, bisogna tenere in follow up i pazienti perchè possono recidivare. https://youtu.be/2Dxp76iMBIk?si=yIJn-6SHK01_z1pA Video 2 papillomi, con nbi vedo l’estensione della malattia e bisogna andare a esplorare tutte le aree, trattamento con CO2. https://youtu.be/bBivdmxzVn0?si=eWLMAgMqtnmZTSCu Video 3 laser KTP https://youtu.be/L4XT9UCHMEI?si=sUyBYEYi6sQK4mJr Video 4 modo in cui si può rimuovere la papillomatosi, strumento con delle lame che aspira e mangia, permettendo di rimanere superficiali risparmiando lamina propria e avendo il miglior outcome post operatorio possibile https://youtu.be/Bl2sF5rJZEo?si=RIfTfBIft9XFx1m7