FOLLETO III UNIDAD PROCESOS CELULARES.docx

**PROCESOS CELULARES** Resultado de imagen para TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA 3D I. **EL TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA** La célula necesita expulsar de su interior los desechos del metabolismo y adquirir nutrientes del líquido extracelular, gracias a la capacidad de la membrana celular...

**PROCESOS CELULARES** Resultado de imagen para TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA 3D I. **EL TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA** La célula necesita expulsar de su interior los desechos del metabolismo y adquirir nutrientes del líquido extracelular, gracias a la capacidad de la membrana celular que permite el paso o salida de manera selectiva de algunas sustancias. Las vías de transporte a través de la membrana celular y los mecanismos básicos de transporte pueden clasificarse de la siguiente forma: 1)Transporte de moléculas de baja masa molecular 1.1)Transporte pasivo -Difusión pasiva simple -Difusión por proteínas canal -Difusión faciltada del tipo uniporte 1.2)Transporte activo \- Primario -Secundario o difusión facilitada tipo cotransporte:simporte y antiporte 2)Transporte de moléculas de elevada masa molecular  Fig N°01: Transporte pasivo y activo a través de la membrana Sobre el transporte de moléculas de baja masa molecular consideremos que muy pocas son las moléculas que entran o salen de las células o atraviesan las membranas de las organelas sin ayuda de proteínas, incluso las moléculas que lo pueden hacer de igual manera tienen otros sistemas de transporte mas acelerado mediados por proteínas. **1.1 Proteínas mediadoras del transporte a través de la membrana** Las tres clases de proteínas de transporte a través de la membrana son: -Proteínas canal: median el transporte pasivo -Proteínas permeasas o transportadoras : median transporte pasivo algunas y otras el transporte activo. -Proteínas conocidas como bombas: median transporte activo. Como los diferentes tipos de células requieren distintas mezclas de componentes de bajo peso molecular, la membrana plasmática de cada uno posee un conjunto especifico de proteínas transportadoras especificas que solo mantienen el paso de ciertos iones o moléculas. De igual manera algunas organelas intracelulares a menudo encierran un medio interno diferente del citosol circundante y sus membranas contienen proteínas transportadoras específicas que mantienen esa diferencia. http://www.genomasur.com/lecturas/04-16-Gn.gif Fig N°02: Proteínas transportadoras de membrana **1.2 Transporte de moléculas de baja masa molecular** 1.2.1 El Transporte pasivo Corresponde al movimiento de moléculas a favor de su gradiente de concentración (de mayor concentración a menor concentracion). Para lo cual no existe gasto de energía. Dentro del transporte pasivo encontramos la difusión simple o pasiva independiente, la mediada por proteínas canal y la difusión mediante ionóforos. *Difusión pasiva simple* *Difusión mediada por proteínas canal* Las células que presentan gran permeabilidad al agua  poseen un canal que facilita la entrada de la misma. La proteína responsable: la **acuoporina,** fue  identificada por Peter Agre en eritrocitos, a mediados de los ´80. Hasta la fecha, se han identificado 13 acuaporinas (AQPs) en distintos tejidos de mamíferos. - Las que presentan orificio permanecen siempre abierto como es el caso de las proteínas canal para el potasio y - Las que la apertura de su canal está regulada por señales especificas como 1. ligandos como hormonas mensajeros químicos locales, neurotransmisores, 2. alteración del potencial de membrana, y 3. iones que se unen a una determinada región lo cual determina que el receptor sufra una transformación estructural aperturándose el canal. A través de estos pueden entran iones como el sodio, cloro, potasio y calcio. También se puede abrir en respuesta a un cambio de potencial de membrana. *Difusión mediante Ionóforos*  Fig N°05: Ionóforo portador móvil http://www.genomasur.com/lecturas/04-24-Gn.gif Fig N°06. Ionóforo que forma canal *Difusión facilitada* Este tipo de difusión no es exclusiva del transporte pasivo ni activo sino que tiene algo de los dos. Es el movimiento por medio de "proteínas transportadoras": permeasas¨ que corresponden a proteínas integrales transmembrana multipaso. Por este tipo de transporte pueden ingresar aminoácidos, nucleótidos y monosacáridos y iones. Es altamente específico para las diferentes moléculas iones que utilizan este transporte. Cada proteína transporta en particular solamente uno o dos tipos de compuesto químico y uno o dos a la vez pues la permeasa sufre una transformación reversible luego de la unión de la molécula a transportar lo que permite su traslocacion al interior celular o exterior. En el caso de los iones su transporte también dependerá del gradiente electroquímico. La difusión facilitada se clasifica en uniporte (incluida en el transporte pasivo) y cotransporte (simporte y antiporte) incuido en transporte activo. *Uniporte:* Si estas proteínas transporta un solo soluto a la vez el transporte es llamado ¨uniporte¨ donde la única molécula transportada a la vez lo hace siempre a favor de su gradiente de concentración. [Ejemplo la glucosa, y demás monosacáridos, aminoácidos , nucleósidos]. Donde para el transporte de glucosa y otros monosacáricos encontramos a las proteínas GLUT. En el eritrocito se encuentra buenas cantidades de GLUT 1 pues es necesaria para elevar la captación de glucosa pues esta es la única fuente de producción de ATP para esta célula pues recordemos que no tiene organelas como las mitocondrias donde se da el ciclo de krebs y la cadena transportadora de electrones necesarias para generar las mayores cantidades de ATP. La difusión facilitada permite el movimiento de las moléculas mas rápido que por difusión simple independiente pero menor rápido que por proteínas canal. La velocidad de difusión relativa de una sustancia a través de la bicapa es proporcional a su gradiente de concentración y su hidrofobia. El primer paso en el transporte por difusión pasiva es el movimiento de una molécula desde la solución acuosa hacia el interior hidrófobo de la bicapa. Una vez que una sustancia pasa a este interior hidrófobo se difunde a través de ella y sale hacia el medio acuoso del citoplasma. Como el centro hidrofobito de una membrana celular típica es 100 a mil veces mas viscoso que el agua la velocidad de difusión de todas las sustancias a través de la bicapa es menor que de la misma molécula en agua. Por lo que este movimiento es un paso limitante de la velocidad de difusión de moléculas a través de la membrana. *Cotrasnporte*: Si transporta dos solutos a la vez donde una de las moléculas siempre es transportada en contra de su gradiente de concentración aprovechando el gradiente favorable (a favor) de la otra. Puede ser de dos tipos simporte o antiporte: Como las proteinas antiportadoras y las simportadoras catalizan el movimiento cuesta arriba de ciertas moléculas a menudo algunos investigadores los denominan transporte activo pero a diferencia de las bombas no hidrolizan ATP ni ninguna otra molécula durante el trasnporte sino que utilizan la energía del gradiente de concentración para tal fin, que es un tipo de energía potencia como ya antes habíamos indicado. Por este tipo de transporte pasan algunos polisacáridos, proteínas, moléculas nucleotídicas.  Uno de los mayores ejemplos de permeasas son los transportadores de glucosa (GLUT[).]  [1.2.2 Transporte activo] Movimiento de iones y metabolitos hacia el lado contrario de su gradiente electroquímica o de concentración por lo que requiere energía. Mecanismos de transporte activo Los sistemas de transporte que implican transporte activo pueden ser divididos en dos grandes categorías: transporte activo primario y transporte activo secundario. El primero incluye a los sistemas de enzimas en los que la energía libre de la hidrólisis del ATP u otro donador de fosfatos de alta energía está directamente acoplada al transporte de moléculas o iones. La bomba de sodio y potasio es el mejor ejemplo de este tipo de transporte; mientras que, en el transporte activo secundario se utiliza energía de gradiente electroquímico de otra molécula, es un mecanismo indirecto o de cotransporte activo (simporte y antiporte) ya mencionado en la difusión facilitada donde algunas meléculas aprovechan el gradiente positivo de otra para poder atravesar la membrana. El transporte activo primario consume hasta el 50% de la energía disponible en la célula y está presente en las membranas plasmáticas de la mayoría de las células animales.Se realiza por medio de proteínas transportadoras que pueden ser enzimas que utilizan la energía de la hidrólisis del ATP como es el caso de las ATPasas de actividad extremadamente específica (llamadas bombas) ejemplo la ATPasa de sodio y potasio dependiente además de la presencia de iones magnesio. La bomba de sodio y potasio es uno de los transportadores activos mejor estudiados, corresponde a una enzima trasmembranosa que es activada por esos iones. Por cada molécula de ATP hidrolizada la bomba ingresa a la célula dos potasios y saca hacia el exterior celular tres sodios, aunque para otros tipos celulares el bombeo no sigue esta estequiometría. El sodio bombeado hacia fuera de la célula también se utiliza para impulsar los sistemas de cotransporte activo, ya que la concentración de sodio fuera de la célula es mucho mayor que la que se halla adentro, debido a la impermeabilidad de la membrana celular al sodio. La ATPasa de sodio y potasio también es importante en la generación del potencial de membrana de muchas células animales. Este potencial es producido por la capacidad del potasio para fugarse de la célula a favor de su marcado gradiente de concentración. Como resultado del flujo neto de potasio hacia fuera, el interior de la célula se vuelve eléctricamente negativo en relación con el exterior lo que genera el llamado potencial de membrana de 70 mVol. Imagen6 La concentración de calcio es mucho mayor fuera que dentro de la célula. Esto es debido a una ATPasa de calcio similar a la de sodio y potasio. Esta ATPasa existe probablemente en la MP, aunque con toda seguridad sólo se ha demostrado en el REL del músculo, donde bombea grandes cantidades de calcio al producirse el estímulo nervioso que desata la contracción muscular. **1.3 Transporte de moléculas de elevada masa molecular** 1.3.1 Endocitosis Ya sean el proceso de pinocitosis, fagocitosis o endocitosis mediada por receptor el proceso exige los siguientes pasos así como el consumo de ATP: a-Fijación de la partícula mediante intervención de glicocálix. b.-Invaginación de la MP llevando adheridas las partículas. c.-Vesiculacíon de la invaginación de la MP para que las partículas pasen al citoplasma. d-Reposición de la MP. e-Fatiga celular causada por la reposición de la membrana. *Pinocitosis:* proceso por el cual las moléculas no superiores a 150 nm ingresan al interior del citoplasma cuando las células repliegan parte de su MP para formar pequeñas vesículas pinocíticas por ejemplo el líquido extracelular conteniente de nutrientes disueltos es ingresado por este mecanismo. Por este mecanismo ingresan algunos polisacáridos, proteínas y moléculas nucleotídicas. *Fagocitosis*: proceso mediante el cual moléculas superiores a 150 mn ingresan al interior celular como bacterias y virus.. Es decir es el proceso endocítico utilizado para ingerir material insoluble. A diferencia de la pinocitosis, en la vacuola se incorpora muy poco fluido extracelular durante la fagocitosis debido a que una vez que el material insoluble ha sido rodeado, la vacuola se constriñe para expulsar cualquier fluido excedente antes de cerrarse para liberarse en el citoplasma.  Fig N°09: Fagocitosis y pinocitosis a través de la membrana Según el tamaño de las partículas fagocitadas, se ha hecho la clásica distinción entre dos tipos de células fagocitarias: micrófagos y macrófagos. Entre los micrófagos se encuentran organismos unicelulares como las amebas y los neutrófilos. Por el contrario los macrófagos son un tipo celular de vertebrados que fagocita partículas de mayor tamaño. Los macrófagos se encuentran en el pulmón, hígado, órganos linfoides y en la mayor parte de los tejidos conjuntivos. El proceso de fagocitosis es muy similar en todos los fagocitos. La célula emite proyecciones laminares del citoplasma, que rodean las partículas y se cierran sobre ellas formando una vacuola que se separa de la MP y se introduce en el citoplasma, llamada vesícula fagocítica. Si la fagocitosis es muy intensa, la presión osmótica intracelular del fagocito es tan grande que pueden romperse las membranas y verterse las enzimas al citoplasma, causando la autolisis de estas células, cuyos restos forman la pus. Hay bacilos como el de la TBC que resisten la acción de las enzimas lisosómicas y perduran en las vacuolas o incluso se duplican en ellas. http://galeon.hispavista.com/biologiacst/img/endocitosis.bmp Fig. N°10: Endocitosis *Endocitosis mediada por receptor:* implica la unión y paso [de algunas "macromoléculas]" a receptores específicos en al superficie celular. Estos receptores específicos se encuentran en regiones de la MC llamadas fosetas cubiertas las que cuando se invaginan se desprende al interior celular introduciéndose así la macromolécula. Este proceso permite concentrar selectivamente determinadas macromoléculas a velocidades mucho mayores que por medio de vesículas lisas, incrementando su eficiencia mas de 1000 veces. De esta manera se pueden captar componentes incluso minoritarios del fluido extracelular sin internalizar gran volumen de fluido extracelular. Hay varias proteínas encontradas en las vesículas cubiertas, pero la mejor caracterizada es la clatrina, molécula fibrosa formando una unidad básica de ensamblaje constituida de tres clatrinas y tres polipéptidos más pequeños. Este proceso es típico para captar el colesterol presente en las lipoproteínas LDL en células animales.  Fig. N°11: Endocitosis mediada por receptor 1.3.2 Exocitosis Proceso mediante el cual vesículas provenientes del interior celular se fusionan con la membrana plasmática. Posteriormente las vesículas expelen su contenido al medio circundante. Es un proceso importante en la secreción de hormonas por glándulas endocrinas, neurotransmisores por células nerviosas, etc., y es importante además porque gracias a este proceso se recicla la membrana celular. http://bp1.blogger.com/\_bb1l31Xq1nA/RkXvf96ndEI/AAAAAAAAAXg/SAGzOATDmGM/s320/exocitosis.gif Fig N°12: Proceso de exocitosis 1.3.3 Transcitosis Es el transporte de sustancias de una cara a otra de la célula, como el de los anticuerpos de la leche materna y sus receptores. La transcitosis es un proceso muy frecuente en las células endoteliales que lo utilizan para transportar sustancias del exterior a la luz del vaso sanguíneo o viceversa. En este proceso también interviene el citoesqueleto y de igual manera se ha observado en los fibroblastos. ![\[transporte+vasos+sanguineos.gif\]](media/image16.png) Fig N°13: Proceso de transcitosis 1.3.4 El transporte a través de la membrana y su importancia médica Algunos individuos heredan genes defectuosos para la síntesis de receptores de lipoproteínas de baja densidad LDL. Esto ocasiona una incapacidad de las células para captar LDL de la sangre. Por tanto, estos individuos tienen altos niveles de colesterol elevados en la sangre, lo que los predispone a desarrollar aterosclerosis a una edad temprana. Esta situación ocasiona que lasa arterias se endurezcan y puede llevar a una enfermedad coronaria del corazón. El gen del receptor defectuoso de LDL puede provocar la pérdida del sitio de unión al receptor con las LDL o con las fosetas cubiertas. **1.4 Trafico vesicular** Cualquiera que sea la ruta de endocitosis, las vesículas formadas en la membrana plasmática se fusionarán con unos orgánulos denominados endosomas o, como en el caso de la fagocitosis y de la macropinocitosis, formarán un orgánulo similar a ellos. Los endosomas son unos compartimentos membranosos que presentan una forma irregular, generalmente con aspecto de grandes \"bolsas\" y a veces también forman túbulos membranosos. Se comportan en la vía de endocitosis de manera similar a como lo hace el TGN (trans Golgi network) en la vía de exocitosis, es decir, *son una estación de llegada, clasificación y reparto de moléculas* que se comunica con otros compartimentos de la célula. *En los endosomas convergen las vesículas que provienen del TGN del aparato de Golgi y, sobre todo, las que provienen de la membrana plasmática vía endocitosis*. Desde los endosomas salen vesículas de reciclado hacia la membrana plasmática y hacia el aparato de Golgi llevando sobre todo membrana y receptores transmembrana, mientras que el resto de las moléculas sigue su procesamiento en los endosomas tardíos, y posteriormente en los lisosomas. Hay *dos propuestas* sobre la organización del compartimento endosomal. En la primera se propone la existencia de **diferentes subcompartimentos endosomales**: a) *endosomas tempranos* próximos a la membrana plasmática que reciben las vesículas de endocitosis; b) *endosomas de reciclaje* desde los que parten vesículas a la membrana plasmática y al aparato de Golgi; c) *cuerpos multivesiculares* y *endosomas tardíos* que se localizan en zonas más internas de la célula, que reciben vesículas cargadas de hidrolasas ácidas desde el TGN del aparato de Golgi, y envían otras recicladas de vuelta al TGN, y que terminan fusionándose con los lisosomas. Los endosomas tardíos serían resultado de la maduración de los cuerpos multivesiculares y en ellos se produce el inicio de la degradación de las moléculas incorporadas por endocitosis que terminaría en los lisosomas. Todos estos tipos de endosomas estarían comunicados por vesículas. En la segunda propuesta se propone que la convergencia y fusión de las vesículas de endocitosis crean *endosomas próximos a la membrana que se desplazarían hacia el interior celular*. Durante su trayecto van madurando y recibiendo vesículas desde el TGN y produciendo vesículas de reciclado hacia la membrana plasmática y al TGN, y finalmente se convierten en los lisosomas. De manera que **todos los tipos de endosomas descritos son sólo estados de un proceso continuo de maduración**. Todavía no está resuelto cual de las dos propuestas es la correcta, o si ambos mecanismos actúan simultáneamente. Sin embargo, los datos más recientes apuntan al modelo de maduración. Endosomas Fig N°14: Endosomas Las hidrolasas ácidas también llegan a los endosomas tardíos empaquetadas en vesículas enviadas desde el TGN del aparato de Golgi. Desde éstos se producirá un último reciclado mediante vesículas hacia endosomas tempranos y hacia el TGN del aparato de Golgi. Sin embargo, estas enzimas no tendrán su máxima actividad hasta llegar a los lisosomas. Desde los endosomas tardíos se produce un último reciclado de vesículas hacia el TGN y endosomas tempranos. La acción de las bombas de protones localizadas en las membranas de estos endosomas irán acidificando progresivametne el pH interno y por tanto favoreciendo la acción de las hidrolasas ácidas, cuya actividad óptima se da a un pH próximo a 5, el cual se alcanza en los lisosomas. El aspecto multivesicular que se observa a microscopía electrónica de los cuerpos multivesiculares se debe a que en sus membranas se producen invaginaciones que resultarán en vesículas en su interior. De esta manera se pueden degradar las moléculas que forman parte integral de las membranas, aunque en dichas invaginaciones entra además parte del fluido citosólico, que también será degradado. Como dijimos anteriormente los endosomas tardíos se forman por maduración de los cuerpos multivesiculares.  Fig N°15: Ruta de las hidrolasas ácidas *El destino de las moléculas del interior de los endosomas tardíos es ser degradadas en los lisosomas.* Hay dos maneras no excluyentes en que esto puede ocurrir: una maduración de los endosomas tardíos que con la disminución del pH se convierten en lisosomas o mediante la fusión de endosomas tardíos con lisosomas ya existentes en el citoplasma. *En algunos tipos celulares existe una ruta vesicular adicional denominada transcitosis. En estas células las moléculas unidas a receptor que llegan a los endosomas tempranos no se desligan de su receptor y ambos, receptor y ligando, son de nuevo empaquetados en otras vesículas para ser transportadas a otros lugares de la membrana citoplasmática, donde se fusionan y liberan su contenido al espacio extracelular*. Esta ruta suele darse en las células polarizadas como las epiteliales. Así, se incorporan moléculas unidas a sus receptores en vesículas formadas en la membrana apical que se fusionan con los endosomas y desde aquí el complejo ligando-receptor es de nuevo empaquetados en otras vesículas que viajan hasta las membranas plasmáticas basales y laterales de la célula donde se fusionan y liberan su contenido. Por este mecanismo se incorporan elementos como el hierro en el organismo, que va asociado a una molécula denominada transferrina. Exosomas Fig N°16: Exosomas **[II. LA COMUNICACIÓN CELULAR]** **2.1 Comunicación intercelular en organismos multicelulares** Las células poseen en la [membrana plasmática](http://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica) un tipo de [proteínas](http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna) específicas llamadas [receptores celulares](http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_celular) encargadas de recibir señales fisicoquímicas del exterior celular. Las señales extracelulares suelen ser **ligandos** que se unen a los receptores celulares. La existencia de organismos multicelulares, en los que cada una de las células individuales debe cumplir con sus actividades de acuerdo con los requerimientos del organismo como un todo, exige que las células posean un sistema de generación, transmisión, recepción y respuesta de una multitud de señales que las comuniquen e interrelacionen funcionalmente entre sí. Estas señales que permiten que unas células influyan en el comportamiento de otras son fundamentalmente químicas. **2.2 Tipos de comunicación** **a)Comunicación endocrina** La molécula viaja por el torrente sanguíneo y alcanza células lejanas. Una glándula libera hormonas (inductor) que pueden actuar sobre células u órganos situados en cualquier lugar del cuerpo (células blanco). Por lo tanto podemos decir que células inductoras e inducidas se encuentran distantes. Las glándulas endocrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo: las células o tejidos blanco poseen receptores que reconocen exclusivamente los diferentes tipos de moléculas hormonales. Así un receptor reconoce exclusivamente una hormona. Una célula puede tener distintos tipos de receptores, y así reconocer diferentes hormonas. Ej. Insulina, glucagón, hormonas adenohipofisiarias, etc. **b)Comunicación paracrina** La comunicación paracrina es la que se produce entre células que se encuentran relativamente cercanas, sin que para ello exista una estructura especializada como es la [sinapsis](http://es.wikipedia.org/wiki/Sinapsis), siendo una comunicación local. La comunicación paracrina se realiza por determinados mensajeros químicos peptídicos como [citocinas](http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina), [factores de crecimiento](http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_crecimiento), [neurotrofinas](http://es.wikipedia.org/wiki/Neurotrofina) o derivados del [ácido araquidónico](http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_araquid%C3%B3nico) como [prostaglandinas](http://es.wikipedia.org/wiki/Prostaglandina), [tromboxanos](http://es.wikipedia.org/wiki/Tromboxano) y [leucotrienos](http://es.wikipedia.org/wiki/Leucotrieno). También por [histamina](http://es.wikipedia.org/wiki/Histamina) y otros [aminoácidos](http://es.wikipedia.org/wiki/Amino%C3%A1cido). La comunicación paracrina es la que se realiza cuando se produce una [hemorragia](http://es.wikipedia.org/wiki/Hemorragia) por rotura de un [vaso sanguíneo](http://es.wikipedia.org/wiki/Vaso_sangu%C3%ADneo), que para producir la [hemostasia](http://es.wikipedia.org/wiki/Hemostasia), intervienen diferentes tipos de células como las [células endoteliales](http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_endotelial), las [plaquetas](http://es.wikipedia.org/wiki/Plaqueta), los [fibroblastos](http://es.wikipedia.org/wiki/Fibroblasto), los [macrófagos](http://es.wikipedia.org/wiki/Macr%C3%B3fago), etc. El mismo tipo de comunicación celular es el que ocurre durante la [inflamación](http://es.wikipedia.org/wiki/Inflamaci%C3%B3n) local. **c)Comunicación autocrina** La comunicación autocrina o autocomunicación es la que establece una célula consigo misma. Este tipo de comunicación es el que establece la neurona presináptica al captar ella misma en su receptores celulares, los neurotrasmisores que ha vertido en la sinapsis, para así dejar de secretarlos o recaptarlos para reutilizarlos. Muchas células en crecimiento como las células del [embrión](http://es.wikipedia.org/wiki/Embri%C3%B3n) o las células cancerosas producen [factores de crecimiento](http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_crecimiento) y los receptores para esos mismos factores de crecimiento y así perpetuar su proliferación, controlada en el caso del embrión y descontrolada en el caso del [cáncer](http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer). **d)Comunicación yuxtacrina** Es la comunicación por contacto con otras células o con la [matriz extracelular](http://es.wikipedia.org/wiki/Matriz_extracelular), mediante moléculas de [adhesión celular](http://es.wikipedia.org/wiki/Adhesi%C3%B3n_celular). La adhesión entre células homólogas es fundamental para el control del crecimiento celular y la formación de los [tejidos](http://es.wikipedia.org/wiki/Tejido_(biolog%C3%ADa)), mieión entre células heterólogas es muy importante para el reconocimiento que realiza el [sistema inmune](http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_inmune). La comunicación yuxtacrina se realiza entre otros mecanismos por medio de las [uniones celulares](http://es.wikipedia.org/wiki/Uni%C3%B3n_celular) como las uniones *gap o comunicantes.*. **e)Comunicación nerviosa** Existen tres variedades de comunicación nerviosa : - **Comunicación sináptica** Entre células nerviosas el flujo de información eléctrica recorre la dendrita y axón de las neuronas en una sola dirección, hasta alcanzar la [hendidura] que separa ambas neuronas, la neurona presináptica segrega neurotransmisores que son captadas por la neurona postsináptica, que transmite y responde a la información. - **La neurosecreción o comunicación neuroendocrina** - La **comunicación neuromuscular**, donde las neuronas motoras transmiten el impulso nervioso de contracción a las células musculares a través de una estructura semejante a la sinapsis llamada placa motora. **Comunicación por moléculas gaseosas** Es la comunicación en la que intervienen como mensajeros químicos sustancias [gaseosas](http://es.wikipedia.org/wiki/Gas) como el [óxido nítrico](http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%93xido_n%C3%ADtrico) y el [monóxido de carbono](http://es.wikipedia.org/wiki/Mon%C3%B3xido_de_carbono).  Fig. 7.4 - Inducción endócrina versus inducción sináptica.  Fig. N° 17:Algunas formas de inducción por moléculas secretadas  Fig. N° 18: Inducción vía uniones gap **2.3 La transducción de señal** Es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma concatenada por el que una célula convierte una determinada señal o estímulo extracelular (del exterior), en otra señal o respuesta específica intracelular. **2.4 Señales y receptores** Las señales o mensajes pueden ser de diferentes tipos: - - - - - **Las moléculas señalizadoras pueden ser clasificadas también en hidrofílicas o hidrofóbicas.** **Las hidrofílicas:** **-No tienen la habilidad de difundir a través de la MP.** **-Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal intracelular en la célula diana. Entre estos tenemos:** **I.- Péptidos y proteínas:** - **Insulina** - **Glucagón** - **Hormona antidiurética** - **Oxitocina** - **Angiotensina** - **Factores de liberación de las hormonas hipofisiarias** - **Endorfinas** - **Factores de crecimiento y de transformación** II\. AMINAS - Acetilcolina - Serotonina - GABA - Adrenalina - Noradrenalina - Histamina - Glicina - Glutamato - Dopamina **Las hidrofóbicas:** -Pueden **difundir a través de la membrana plasmática.** **--Se unen a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en el citoplasma de la célula diana. Entre estos tenemos:** **I.-** **Esteroides**: [ ] - **Hormonas sexuales masculinas y femeninas** - **Hormonas de corteza de las glándulas suprarrenales (cortisol, cortisona, aldosterona)** - **Vitamina D** II.- No esteroideos - **Tiroxina, T~4~ (Tetrayodotironina)** - **T~3~ Triyodotironina** - **Retinoides** **2.5 Propiedades de las señales** **-Pueden sumar e inducir a respuestas mayores al actuar en conjunto.** **-Una señal puede modificar las respuestas a otras señales.** Fig. 7.1- Efecto de un mismo inductor sobre diferentes células blanco. Fig. N° 19: Efecto de un mismo inductor sobre diferentes células blanco. Un inductor puede tener varios receptores, causando distintas respuestas celulares **-La misma señal química puede inducir diferentes respuestas en diferentes células blanco** **-Al final la señal es degradada** **-En ausencia de señales la mayoría de las células están programadas para autodestruirse.** **2.6 Los receptores** **Presentan en su estructura dos regiones o dominios funcionales bien diferenciados:** **-Uno de reconocimiento o detección de los estímulos, que presenta una diversidad paralela a la de los estímulos** **-y otro dominio efector que pertenece a unos pocos tipos fundamentales, por lo que la secuencia de eventos que son capaces de iniciar son limitados.** **I.- Receptores citoplasmáticos y nucleares** Son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La señal pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. **Los grupos principales son los receptores de hormonas esteroides, que se encuentran usualmente en el citoplasma, y los receptores de las [hormonas tiroideas](http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=hormonas+tiroideas&lang=2) , que se encuentran usualmente en el núcleo.** -Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes. -Los ligandos de estos receptores son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. **II.- Receptores transmembrana o receptores de superficie celular** **Son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular).** **Cuando el dominio extracelular reconoce a un mensaje, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta a dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción.** **En este caso, el mensaje no atraviesa la membrana plasmática para penetrar en la célula.** Pueden ser: -Asociados a canales iónicos -Acoplados a proteínas g -Acoplados a enzimas **Los mensajeros hidrosolubles interaccionan con receptores de la superficie de las células diana. El acoplamiento ligando-receptor desencadena una señal intracelular mediada por segundos mensajeros como el calcio, el AMPcíclico. GMP cíclico, IP3 y DAG.** **2.1 Inducciones celulares mediadas por receptores de membrana asociados a proteínas G** Podemos decir que las rutas de transmisión de información intracelular comparten una secuencia de procesos. Los mensajeros externos (**primer mensajero**), se unen a las **moléculas receptoras** que activan a las **proteínas transductoras** asociadas al receptor. Estas proteínas una vez activadas, transportan señales a través de la membrana a las **enzimas amplificadoras**, que generan las señales internas transportadas por los **segundos mensajeros**. En este caso de inducción, el receptor de membrana, transmite la información a través de la membrana plasmática, hacia el interior de la célula, por medio de una proteína transductora, la **proteína G**. Las proteínas G poseen tres subunidades, alfa, beta y gamma. La subunidad alfa puede unir GTP y también puede degradarlo (actividad GTPasa). El dímero beta-gamma mantiene a la proteína G unida a la membrana. Estas proteínas G, solo pueden activarse cuando unen Guanosin trifosfato (**GTP**). Por lo tanto la interacción del receptor unido al ligando provoca la activación de la proteína G y su unión al GTP. La proteína G activada, provoca la activación de una enzima amplificadora. Esta enzima convierte las moléculas precursoras ricas en fosfato en los segundos mensajeros. Por ejemplo, la enzima amplificadora **adenilato ciclasa** convierte el ATP en AMPc, mientras que la enzima amplificadora **fosfolipasa C** corta el fosfolípido de membrana 4,5-difosfato fosfatidil inositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Como dijimos anteriormente la proteína G tiene actividad GTPasa (degrada el GTP), es decir que pasado un tiempo la misma proteína G se desactiva, terminando con la señal. En el estado inactivo la proteína G esta unida a GDP.  Fig. N° 20: Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía Adenilato ciclasa. Fig. 7.6 - Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía Fosfolipasa C (vía de los Fosfato inositoles). Fig. N° 21: Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía Fosfolipasa C. Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisión por medio de segundos mensajeros: La primera vía utiliza como segundo mensajero al adenosin monofosfato cíclico (**AMPc**). El AMPc es generado por la enzima amplificadora **Adenilato ciclasa**. La segunda vía utiliza una combinación de tres segundos mensajeros: iones calcio (**Ca^2+^**), inositol trifosfato (**IP~3~**) y diacilglicerol (**DAG**). En este caso la enzima amplificadora es la **fosfolipasa C** que genera el IP~3~ y el DAG a partir del fosfolípido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP~3~ provoca la liberación del Ca^++^ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL. **Existen dos tipos de Proteínas G, las proteínas G estimuladoras (Gs y Gq) y las proteínas G inhibitorias (Gi):** La Proteína Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato ciclasa) aumentando la cantidad de AMPc en el interior celular. La proteína Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa, disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc intracelular. La proteína Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de DAG, IP~3~ y Ca^++^ intracelular.  Fig. N° 22: Activación de la proteinaquinasa A dependiente de AMPc - [El AMPc regula la actividad de la proteinquinasa A (PKA) ] -La activación de la adenilato ciclasa por una proteína Gs aumenta la concentración de AMPc en el citosol. Este AMPc puede unirse a un sitio regulador de una proteinquinasa específica denominada proteinquinasa A (PKA). -Toda proteinquinasa A consta de dos tipos de subunidades una catalítica y otra regulatoria. [La unión del AMPc] a la subunidad regulatoria, provoca la activación de la PKA y la liberación de las subunidades catalíticas activas. Esta proteinquinasa inicia una cascada de fosforilaciones que determinan las respuestas celulares específicas de cada tipo celular. Fig.7.8 - Efecto de la proteinquinasa A sobre la gluconeogénesis Fig.N° 23: Activación de proteinquinasa A - [EL diacilglicerol (DAG) activa a la proteinquinasa C (PKC) ] **2.2 Inducciones en las que participan receptores de membrana con actividad enzimática** Los receptores de membrana con actividad enzimática, poseen en general tres dominios: - Un dominio extracelular (extracitoplasmático), que une al primer mensajero (ligando) - Un dominio transmembrana - Un dominio intracelular (citoplasmático), con actividad enzimática.  Fig. N° 24: - Esquema de un receptor tirosinquinasa (RTK) de la insulina Esta actividad enzimática es en general una quinasa. En este caso nos referiremos a los receptores que cuando se activan por unión del ligando, la quinasa activada es una **tirosinquinasa,** es decir una enzima que fosforila específicamente aminoácidos tirosina. La actividad tirosinquinasa del receptor puede fosforilar tirosinas localizadas en el receptor (**autofosforilación**), como aminoácidos tirosina de otras proteínas citoplasmáticas. **2.3 Respuestas celulares** Las respuestas pueden ser: - Excitatorias (inflamación) - Inhibitorias - Reguladoras o moduladoras (funciones de aprendizaje y memoria) Incluyendo por ejemplo: - La regulación de la expresión genética, la regulación de una vía metabólica, la locomoción celular por medio de cambios en el citoesqueleto. - La activación de genes a su vez puede desencadenar otros procesos mediante la activación de otros genes. **III. EL CICLO CELULAR** **3.1 Concepto** El **ciclo celular** es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo mediante el cual las células crecen y se divide dando lugar, en la mayoría de los casos, a dos células hijas. Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G~0~ se llaman células quiescentes. La duración de los periodos G1, S, G2 y de la mitosis (M) depende del tipo de célula que se trate. Así, en células del epitelio humano la duración es de 8 horas, en otros tipos de células puede ser de varios días o incluso meses. También depende de las condiciones fisiológicas y de determinados factores y, en particular, la temperatura.    Un caso típico de duración de un ciclo celular es el de los cultivos de células HeLa en las que un ciclo celular dura 20 horas y cada fase tiene la siguiente duración:                           G1\..... 8 horas                         S  \..... 6 horas                         G2\..... 5 horas                         M\...\... 1 hora La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:^[\[\]]^ - El estado de división, llamado **fase M** donde se da el proceso de mitosis y citocinesis. - El estado de no división o **interfase** donde la célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a dividirse, comienza por realizar la duplicación de su ADN que se denomina replicación. Micrografías de: a la izquierda, interfase celular; después, las distintas fases de la mitosis, dentro de la fase M del ciclo celular. **3.2 Interfase** Corresponde al el período comprendido entre dos mitosis (divisiones celulares). Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo. Comprende tres etapas:^[\[\]]^ **Fase S**: Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN que comienza cuando la célula adquiere el tamaño suficiente, las proteínas necesarias se han sintetizado y se tiene el ATP necesario. **Fase G~2~**: Debido a que la replicación como proceso de síntesis consume una gran cantidad de energía la célula entra nuevamente en una etapa de crecimiento y adquisición de ATP en la fase **G2** en preparación para la siguiente fase M donde en mitosis se producirá repartición equitativa del material genético y en la citocinesis la repartición de todos los organelos para la generación de dos células hijas idénticas en contenido, aunque de menor tamaño. **3.3 Fase M (mitosis y citocinesis)** Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos). ***3.4 Senescencia celular: fase Go***. El estado de Go es de reposo y ausencia de crecimiento, que difiere de todos los estados que experimenta el ciclo celular. La ausencia de factores de crecimiento apropiados llevan a las células a una especie de latencia en el ciclo celular, en el cual el sistema de control no avanza a través de G1, ya sea porque es incapaz o porque no lo necesita. Cuando una célula se divide los telómeros no se replican de la misma forma que el resto del genoma sino que son sintetizados por una enzima llamada telomerasa, la cual actúa con menos precisión, creando una variación aleatoria en el numero de repeticiones de la secuencia telomérica del ADN. El estado Go está muy relacionado con la reducción progresiva del número de estas repeticiones, lo cual sugiere que Go puede estar provocada por la incapacidad de mantener la longitud de los telómeros, quizá porque estas células son deficientes en telomerasas. 3.5 Regulación del ciclo celular -------------------------------- La regulación del ciclo ocurre de diferentes formas en las distintas células. Algunas de se dividen rápidamente, otras como la mayor parte de las células nerviosas pierden la capacidad de dividirse una vez que llegan a la madurez. Algunas, como las células hepáticas, conservan, aunque no la utilizan, su capacidad de división. Las células del hígado se dividen si se remueve parte del hígado y su división continúa hasta que el hígado retorna a su tamaño normal. Este control esta dado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Del reloj celular a las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas, aunque en realidad son varias las moléculas que participan en su regulación. Se consideran los dos más importantes engranajes moleculares [Transiciones principales de regulación:] - Paso de G~0~ a G~1~: comienzo de la proliferación. - Transición de G~1~ a S: iniciación de la replicación. - Paso de G~2~ a M: iniciación de la mitosis. - Avance de metafase a anafase [Genes que regulan el ciclo celular ] 1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc. 2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: También llamados protooncogenes. Las [[proteínas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna) que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser: - Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica; - Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana. Las [[ciclinas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclina) y las [[quinasas dependientes de ciclina]](http://es.wikipedia.org/wiki/Kinasas_dependientes_de_ciclinas) (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan [[serinas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Serina) y [[treoninas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Treonina) de proteínas diana para desencadenar procesos celulares. Existen varios tipos de ciclinas que actúan en determinados puntos del ciclo celular. 3. Genes que codifican [[proteínas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna) que regulan negativamente el ciclo: También llamados [[genes supresores tumorales]](http://es.wikipedia.org/wiki/Gen_supresor_tumoral). ### [Regulación de los complejos ciclina/CDK ] Los complejos ciclinas/CDK están regulados por diferentes tipos de moléculas: factores: [[mitógenos]](http://es.wikipedia.org/wiki/Mit%C3%B3genos), que estimulan la división celular; [[factores de crecimiento]](http://es.wikipedia.org/wiki/Factores_de_crecimiento) (GFs), que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica; y [[factores de supervivencia]](http://es.wikipedia.org/wiki/Factores_de_supervivencia), que suprimen la [[apoptosis]](http://es.wikipedia.org/wiki/Apoptosis). Algunas de estas han sido bien identificadas y se detallan a continuación: -Las enzimas ligasas de ubiquitina: que conducen a la ubiquitinación de las ciclinas, lo que las marca para su degradación en el [[proteasoma]](http://es.wikipedia.org/wiki/Proteasoma) (complejo [[proteico]](http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna) grande presente en el núcleo o citoplasma, que se encarga de realizar la **degradación de proteínas** no necesarias o dañadas. Los proteosomas representan un importante mecanismo por el cual las células controlan la concentración de determinadas proteínas mediante la degradación de las mismas gracias a su marcación por una pequeña proteína llamada [[ubiquitina]](http://es.wikipedia.org/wiki/Ubiquitina)) y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. El [[complejo SCF]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Complejo_SCF&action=edit&redlink=1) está constituido por enzimas ligasas de ubiquitina implicadas en este proceso de regulación del ciclo celular, que actúa sobre las ciclinas G~1~/S. Otro complejo denominado APC (del inglés *anaphase promoting complex*) actúa sobre ciclinas M. -La proteína Rb ([[retinoblastoma]](http://es.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma)) durante G1 está unida a la proteína E2F, que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al acumularse ciclinas de G~1~, los complejos ciclina G~1~/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina G~1~S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan más unidades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F. El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la [[ADN polimerasa]](http://es.wikipedia.org/wiki/ADN_polimerasa) y de otras proteínas de la replicación. -EL complejo multiproteico [[ORC]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=ORC&action=edit&redlink=1) (del inglés *o*rigin *r*ecognition *c*omplex) está asociado al [[origen de replicación del ADN]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Origen_de_replicaci%C3%B3n_del_ADN&action=edit&redlink=1). En G~1~ forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actúan como [[helicasas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Helicasa) promoviendo la replicación. El complejo ciclina S/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una nueva replicación. -El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M. ------------------------------------ ----------------------------------------------------------------------- ---------------------------- ------------------------------------------------------------------ ---------------------------- [[Vertebrados]](http://es.wikipedia.org/wiki/Vertebrados) [[Levaduras]](http://es.wikipedia.org/wiki/Levadura) [Complejo Cdk/ciclina] [Ciclina] [Cdk asociada] [Ciclina] [Cdk asociada] Cdk-G~1~ [[ciclina D]](http://es.wikipedia.org/wiki/Ciclina_D) Cdk 4,6 Cln3 Cdk1 Cdk-G~1~/S ciclina E Cdk2 Cln1,2 Cdk1 Cdk-S ciclina A Cdk2 Clb5,6 Cdk1 Cdk-M ciclina B Cdk1 Clb1,2,3,4 Cdk1 ------------------------------------ ----------------------------------------------------------------------- ---------------------------- ------------------------------------------------------------------ ---------------------------- ### ### ###  Fig. N° 26: : Expresión diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo. **Eventos en el primer punto mas importante de control:** Para que la célula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S: la ciclina G1(D) aumenta su concentración y activa la quinasa cdk4 conformando ambas el FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIÓN (FPR) Cuando la concentración de ciclina decrece la cdk4 se libera y el complejo FPR se desactiva. **[Eventos en el segundo punto mas importante de control: Factor promotor de la fase M: FPM]** También conocido como factor promotor de la maduración, actúa como inductor para mitosis y para el mantenimiento e iniciación de la profase. Corresponde al punto de control G2 del ciclo celular. El FPM activo estimula la activación de más FPM. Entre otras funciones del FPM está el inducir con la condensación de la cromatina, el rompimiento de la membrana nuclear y la reorganización del citoesqueleto formando el huso mitótico, gracias a su actividad cinasa. Estas funciones se pueden realizar fosforilando otras cinasas. En la degradación de la membrana nuclear fosforila los residuos de serinas. Otra de las moléculas que puede fosforilar el FPM directamente es la histona H1, la cual interviene en el empaquetamiento del ADN en los nucleosomas. El FPM cambia el comportamiento de los microtúbulos en mitosis, fosforilando las proteínas asociadas a ellos. Esto promueve la formación del huso mitótico. En ausencia de síntesis de proteínas, al final de la interfase se producirá una inactivación del FPM y, por consiguiente, la mitosis no se dará. Al final de la G2 aumenta la concentración de ciclina mitótica (B) y al alcanzar una determinada concentración se une a la cdc1 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de fosforilar proteínas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo. El complejo ciclina M/CDK fosforila varias proteínas durante la mitosis: -proteína lámina nuclear al final de la profase para desestructurar la envoltura nuclear -proteína condensina que condensa los cromosomas -proteínas reguladoras del huso mitótico -complejo APC que separa las cromátidas hermanas **[Papel de las Cohesinas en el ciclo celular]** Complejo de proteínas que mantienen las cromátidas hermanas unidas durante el ciclo celular hasta su correcta segregación en la anafase. Durante la ANAFASE la pérdida de cohesión entre cromátidas hermanas que permite la migración a polos opuestos es posible por la liberación abrupta de las cohesinas que dejan de enlazar a las cromátidas hermanas por acción de la separasa que destruye a las cohesinas. En la anafase, el APC/C (Complejo Promotor de Anafase) marca la securina para la degradación, esta proteína securina inhibía a la separasa. Cuando ésta es destruida, la separasa entra en su forma activa degradando la cohesina que mantiene unidas las cromátidas y así permite su separación hacia las células hijas. [**Papel de las condensinas en el ciclo celular** ] Las condensinas son grandes complejos de proteínas que juegan un rol central en el ensamblado y segregación de los cromosomas en las células eucariotas.Se cree que el dímero de subunidades SMC de la condensina promueve el plegamiento del ADN resultando en los cromosomas mitóticos. La condensina II participa en una fase temprana de condensación cromosómica, mientras que la condensina I, ayudada por la condensina II, será la que dé forma y estabilice los cromosomas en una fase de condensación más tardía. Durante la interfase, existe una diferencia en la localización espacial de la condensina I y la condensina II: la primera se ubica en el citoplasma, mientras que la segunda se halla en el interior del núcleo. Esta distribución desigual determina el momento de acceso de las condensinas al material genético. Así, la condensación inicial de la cromatina durante la profase se produce por la actividad de la condensina II, gracias a que es fosforilada por diferentes quinasas. Al final de la profase la envuelta nuclear se desorganiza y la condensina I, que se encontraba en el citoplasma, tiene acceso a la cromatina. Entonces las actividades conjuntas de las condensinas I y II ayudan a compactar el ADN hasta los niveles vistos en los cromosomas metafásicos. **[Regulación del ciclo celular por genes supresores de tumores]** Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal. Entre estos genes, también llamados de verificación, se encuentran los que codifican: -productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo -proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/[desfosforilación (ej. [quinasa](http://es.wikipedia.org/wiki/Quinasa) [WEE1](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=WEE1&action=edit&redlink=1), [fosfatasa](http://es.wikipedia.org/wiki/Fosfatasa) [CDC25](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=CDC25&action=edit&redlink=1)) ] -proteínas CKI inhibidoras del ciclo como:las proteínas p15,16 y p53 -La quinasa WEE1 inhibe al complejo ciclina M/CDK que está presente en todo el ciclo, la quinasa WEE1 lo inhibe al fosforilarlo. Al final de G~2~ la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/CDK. Las proteínas **p15** y [[p16]](http://www.efn.uncor.edu/dep/biologia/intrbiol/ciclo.htm#p16%20y%20p21) bloquean la actividad del complejo **CDK**-**ciclina D** (recuerde que esta quinasa en su forma activa activa a la **pRB**) e impiden que el ciclo progrese de **G1** a **S.** Otro inhibidor de **CDK,** la proteína **p21** actúa a lo largo de todo el ciclo celular La **p21** esta bajo el control de la denominada: \"proteína supresora de tumores\", la hoy famosa **p53,** que entre sus múltiples efectos pueden mencionarse: -Control de la integridad del ADN -Terminación correcta de las diferentes fase del ciclo **[El punto R ]** Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el **punto R** (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo. La \"llave\" de este paso es un conmutador molecular que pasa de \"apagado\" a \"encendido\". -- -- En los vertebrados el franqueo del [[punto R]](file:///C:%5Cbiologia%5Ccel_euca%5Cregulacion.htm#Puntor) esta regulado por los factores de crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una \"cascada\" de reacciones destinadas a activar quinasas mitogénicas que migran al núcleo y fosforilan las proteínas. Estas últimas, que controlan los genes de proteínas implicadas en la división celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis. Otras sustancias inductoras de la proliferación celular también identificadas en específicos tejidos son: la somatomedina que estimula este proceso en células cartilaginosas durante el crecimiento óseo (sustancia que se sintetiza en el hígado en respuesta a la hormona hipofisiaria) y la eritropoyetina originada por secreción endocrina en los riñones, que estimula la proliferación de glóbulos rojos en la médula osea. -- -- -- -- **IV. LA MITOSIS** Todos los organismos vivos utilizan la división celular, bien como mecanismo de reproducción, o como mecanismo de crecimiento del individuo. Lo seres unicelulares utilizan la división celular para la reproducción y perpetuación de la especie, una célula se divide en dos células hijas genéticamente idénticas entre sí e idénticas a la original, manteniendo el número cromosómico y la identidad genética de la especie. En organismos pluricelulares la división celular se convierte en un proceso cíclico destinado a la producción de múltiples células, todas idénticas entre sí, pero que posteriormente pueden derivar en una especialización y diferenciación dentro del individuo. Durante la mitosis la cromatina se condensa para formar cromosomas, la membrana nuclear se rompe, el citoesqueleto se organiza para formar el huso mitótico y los cromosomas se mueven a los polos opuestos. La segregación cromosómica es seguida usualmente por la división celular (citoquinesis).  Fig. N° 28: Mitosis ***4.1 Etapas*** *Profase.* *Los cromosomas se observan como delgados filamentos con dos cromátides, ,* La cromatina, que en la interfase se halla difusa, se condensa lentamente formando cromosomas definidos, cuyo número exacto es característico de cada especie. Hacia el final de la profase los microtúbulos citoplasmáticos que forman parte del citoesqueleto interfásico se despolimerizan y empieza a formarse el huso mitótico (constituido por microtubulos cromosómicos y polares), *de los asteres se forman los microtubulos polares entre las parejas de centriolos, se diferencian dos* complejos proteicos *llamados cinetocoros* Profase Fig. N° 29: Los cromosomas observados en profase *Prometafase.* Se inicia con la desintegración de la envoltura nuclear que se rompe originado vesículas de membrana indiferenciables de las vesículas de retículo endoplásmico. En este momento los microtúbulos del huso entran en la región nuclear. En cada centrómero maduran los cinetocoros que se unen a los microtúbulos del huso, que ejercen una tensión sobre los cromosomas, los cuales se ven sometidos a movimientos agitados. *Metafase.* Los cromosomas se unen a los microtúbulos cromosómicos a través del cinetocoro. También hay microtúbulos polares, más largos, que se solapan en la región ecuatorial de la célula. Los cromosomas muestran el máximo acortamiento y condensación, y son desplazados por los microtúbulos hasta que todos los centrómeros quedan en el plano ecuatorial. Cada cromosoma se mantiene en tensión en esta placa metafásica por los cinetocoros apareados y por sus microtúbulos asociados, los cuales están unidos a los polos opuestos del huso (centríolos).Hya mas microtubulos en casquetes polares que en el ecuador. Actina y miosina se concentran en la placa ecuatorial. Al final de la metafase se produce la autoduplicación del ADN del centrómero, y en consecuencia su división.  Fig. N° 30: Cromosomas en metafase *Anafase***.** Inicia cuando los cinetocoros apareados se separan, permitiendo que cada cromátida sea arrastrada lentamente hacia un polo del huso. Cada juego de cromosomas hijos migra hacia un polo de la célula. El **huso** **mitótico** es la estructura que lleva a cabo la distribución de los cromosomas hijos en los dos núcleos hijos. El movimiento se realiza gracias a la actividad de los microtúbulos cromosómicos, que se van acortando en el extremo unido al cinetocoro.  Los microtúbulos polares se deslizan en sentido contrario, distanciando los dos grupos de cromosomas hijos. En esta etapa es característico que aumente la concentración de calcio, hay desfosforilación de histonas y láminas nucleares, hay mas microtúbulos en ecuador que casquetes y un alargamiento de los microtúbulos. Anafase Fig. N° 31: Cromosomas en anafase *Telofase.* Los cromosomas hijos separados llegan a los poros y los microtúbulos del cinetocoro desaparecen. Los micro-túbulos polares se alargan aún mas y se vuelve a formar la envoltura nuclear. La cromatina condensada se expande y los nucléolos reaparecen; la mitosis ha llegado a su fin. Reorganización del citoesqueleto. Comienza citocinesis.  Fig. N° 32: Cromosomas en telofase ***4.2 Citocinesis*** La citocinesis habitualmente es la división del citoplasma, pero no siempre acompaña a la mitosis**.** Durante la citocinesis el citoplasma se divide mediante un proceso denominado segmentación, el cual es normalmente dirigido por el huso mitótico, que es una reorganización de los microtúbulos del citoesqueleto y es quien determina dónde y cuándo ocurre. La partición en dos células hijas se da gracias a movimientos contráctiles producidos por los filamentos de actina y miosina presentes en el momento de la citocinesis. Usualmente ocurre en la anafase tardía y el final de la telofase. Fig. N° 33: Proceso de citocinesis 4.3 Cromosomas gigantes o politenicos ------------------------------------- La presencia de cromosomas gigantes es un fenómeno que se presenta en la naturaleza en casos muy específicos, de esta manera se han identificado dos tipos: Los cromosomas gigantes plumulados o plumosos presentes en ovocitos de anfibios denominados asi por su forma evidenciada al microscopio. los cromosomas politénicos identificados en insectos de genero Chironomus y en dipteros, específicamente en la etapa larvaria. E.G. Blabiani en 1881 describió unas estructuras descritas como bandas en los núcleos de un insecto del genero Chironomus, en 1884 J.B Carnoy lo confirmo y en 1933 T.S. Painter identifico los cromosomas politénicos en glándulas salivales de la *Drosophila Melanogaster*. Los cromosomas gigantes son fácilmente observable en la Drosophila melanogaster, específicamente en las células interfásicas de las glándulas salivales del tercer estadio presentando un mayor diámetro y longitud que los cromosomas metafásicos, estos se pueden encontrar en otras estructuras de la larva del tercer estadio, como su intestino o estomago. Los cromosomas gigantes politénicos son producto de un proceso llamado endomitosis (actualmente endoautoreplicación, este consiste en una serie de duplicaciones de los cromosomas sin que halla división celular, este material se va agrupando a los lados del original dando la apariencia de un cable filamentosos. Dentro de este encontramos bandas oscuras(mayor agrupamiento de ADN y sitios invariables de locus génico) bandas claras (poco ADN) y en ellas anillos de Balbiani o Puffs que son sitios de intensa síntesis de ADN. Estos se crean por nueve ciclos de replicación, formados por 1024 filamentos aproximadamente y 5000 bandas que representan todo el genoma de la mosca Los cromómeros son las regiones más condensadas del cromosoma politénico, cuando una región está muy desespiralizada, se denomina Puff. Estos puff son la expresión citológica de la transcripción del ADN. Cuando estos Puffs son muy grandes se denominan Anillos de Balbiani, (BR o Balbiani Rings), y en fotografías al microscopio electrónico se puede observar a lo largo de la fibra de cromatina en transcripción molecular de polimerasas y ARN cada vez de mayor tamaño. (a) (b) Fig. N° 34: (a)Cromosomas gigantes, (b)Cromosomas gigantes mostrando la formación de los puff **V LA MEIOSIS** En [biología](http://es.wikipedia.org/wiki/Biolog%C3%ADa), **meiosis** (del [griego](http://es.wikipedia.org/wiki/Griego) μείωσις, disminución) es una de las formas de reproducción celular. Es un proceso de división [celular](http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula) en el cual una célula [diploide](http://es.wikipedia.org/wiki/Diploide) (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células [haploides](http://es.wikipedia.org/wiki/Haploide) (n). Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares y citoplasmáticas, llamadas primera y segunda división meiótica o simplemente **meiosis I** y **meiosis II**. Ambas comprenden profase, metafase, anafase y telofase. Durante la meiosis I los miembros de cada par homólogo de cromosomas se emparejan durante la profase, formando bivalentes. Durante esta fase se forma una estructura proteica denominada [complejo sinaptonémico](http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_sinapton%C3%A9mico), permitiendo que se produzca la recombinación entre ambos cromosomas homólogos. Posteriormente se produce una gran condensación cromosómica y los bivalentes se sitúan en la placa ecuatorial durante la primera metafase, dando lugar a la migración de *n* cromosomas a cada uno de los polos durante la primera anafase. Esta división reduccional es la responsable del manteniemiento del número cromosómico caracteristico de cada especie. En la meiosis II, las cromátidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los núcleos de las células hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicación del [ADN](http://es.wikipedia.org/wiki/ADN)). La maduración de las células hijas dará lugar a los gametos. Los pasos preparatorios que conducen a la meiosis son idénticos en patrón y nombre a la interfase del ciclo [mitótico](http://es.wikipedia.org/wiki/Mitosis) de la célula. La interfase se divide en tres fases: - **Fase G1**: caracterizada por el aumento de tamaño de la célula debido a la fabricación acelerada de organelos, proteínas y otras materias celulares. - **Fase S** :se replica el material genético, es decir, el [ADN](http://es.wikipedia.org/wiki/ADN) se replica dando origen a dos cadenas nuevas, unidas por el centrómero. Los cromosomas, que hasta el momento tenían una sola [cromátida](http://es.wikipedia.org/wiki/Crom%C3%A1tida), ahora tienen dos. Se replica el 98% del ADN, el 2% restante queda sin replicar. - **Fase G2**: la célula continúa aumentando su biomasa. La interfase es seguida inmediatamente por la meiosis I y II. La meiosis I consiste en la segregación de cada uno de los cromosomas homólogos, dividiendo posteriormente la célula diploide en dos células diploides pero con la mitad de cromosomas. La meiosis II consiste en desemparejar cada una de las cromátidas del cromosoma, que se segregarán una a cada polo, con lo que tras una división se producen cuatro células haploides. Meiosis I y II están divididas en profase, metafase, anafase y telofase, similares en propósito a sus subfases análogas en el ciclo mitótico de la célula. Por lo tanto, la meiosis abarca la interfase (G1, S, G2), la meiosis I (profase I, metafase I, anafase I, telofase I), y la meiosis II (profase II, metafase II, anafase II, telofase II). **La formación de los gametos incluye procesos de mitosis y meiosis**  ### 5.1 Meiosis I En meiosis 1, los cromosomas en una célula diploide se segregan nuevamente, produciendo cuatro células hijas haploides. Este es el paso de la meiosis que genera diversidad genética. #### Profase I La *Profase I* de la primera división meiótica es la etapa más compleja del proceso y a su vez se divide en 5 subetapas, que son: - **Leptoteno** La primera etapa de Profase I es la etapa del **leptoteno**, durante la cual los cromosomas individuales comienzan a condensar en filamentos largos dentro del núcleo. Cada cromosoma tiene un elemento axial, un armazón proteico que lo recorre a lo largo, y por el cual se ancla a la envuelta nuclear. A lo largo de los cromosomas van apareciendo unos pequeños engrosamientos denominados [cromómeros](http://es.wikipedia.org/wiki/Crom%C3%B3mero) la masa cromatica es 4c y es diploide 2n. - [**Cigoteno**](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Cigoteno&action=edit&redlink=1) Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar apareados en toda su longitud. Esto se conoce como [sinapsis](http://es.wikipedia.org/wiki/Sinapsis) (unión) y el complejo resultante se conoce como [bivalente](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Bivalente&action=edit&redlink=1) o [tétrada](http://es.wikipedia.org/wiki/T%C3%A9trada) (nombre que prefieren los [citogenetistas](http://es.wikipedia.org/wiki/Citogen%C3%A9tica)), donde los cromosomas homólogos (paterno y materno) se aparean, asociándose así cromátidas homólogas. Producto de la sinapsis, se forma una estructura observable solo con el microscopio electrónico, llamada [complejo sinaptonémico](http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_sinapton%C3%A9mico), unas estructuras, generalmente esféricas, aunque en algunas especies pueden ser alargadas. La disposición de los [cromómeros](http://es.wikipedia.org/wiki/Crom%C3%B3mero) a lo largo del cromosoma parece estar determinado genéticamente. Tal es así que incluso se utiliza la disposición de estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I meiótica. Además el eje proteico central pasa a formar los elementos laterales del complejo sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que garantiza el perfecto apareamiento entre homólogos. En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia de genes de cada cromosoma, lo cual evita el apareamiento entre cromosomas no homólogos. Además durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2% restante) que recibe el nombre de zig-ADN. - **Paquiteno** Una vez que los cromosomas homólogos están perfectamente apareados formando estructuras que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de entrecruzamiento (**crossing-over**) en el cual las cromatidas homólogas no hermanas intercambian material genético. La recombinación genética resultante hace aumentar en gran medida la variación genética entre la descendencia de progenitores que se reproducen por vía sexual. La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos homólogos de una estructura proteica de 90 nm de diámetro llamada [nódulo de recombinación](http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%B3dulo_de_recombinaci%C3%B3n). En él se encuentran las [enzimas](http://es.wikipedia.org/wiki/Enzima) que medían en el proceso de recombinación. Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente está relacionada con fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de recombinación. - **Diploteno** Los cromosomas continúan condensándose hasta que se pueden comenzar a observar las dos cromátidas de cada cromosoma. Además en este momento se pueden observar los lugares del cromosoma donde se ha producido la recombinación. Estas estructuras en forma de X reciben el nombre [quiasmas](http://es.wikipedia.org/wiki/Quiasma). Cada quiasma se origina en un sitio de entrecruzamiento, lugar en el que anteriormente se rompieron dos cromatidas homólogas que intercambiaron material genético y se reunieron. En este punto la meiosis puede sufrir una pausa, como ocurre en el caso de la formación de los [óvulos](http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%93vulo) humanos. Así, la [línea germinal](http://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%ADnea_germinal) de los óvulos humanos sufre esta pausa hacia el séptimo mes del desarrollo embrionario y su proceso de meiosis no continuará hasta alcanzar la madurez sexual. A este estado de latencia se le denomina [dictioteno](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Dictioteno&action=edit&redlink=1). - **Diacinesis** Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los cromosomas algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la rotura de la [membrana nuclear](http://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_nuclear). Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el [nucléolo](http://es.wikipedia.org/wiki/Nucl%C3%A9olo). - **Anotaciones de la Profase I** La membrana nuclear desaparece. Un [cinetocoro](http://es.wikipedia.org/wiki/Cinetocoro) se forma por cada [cromosoma](http://es.wikipedia.org/wiki/Cromosoma), no uno por cada [cromátida](http://es.wikipedia.org/wiki/Crom%C3%A1tida), y los cromosomas adosados a fibras del huso comienzan a moverse. Algunas veces las tétradas son visibles al microscopio. Las cromatidas hermanas continúan estrechamente alineadas en toda su longitud, pero los cromosomas homólogos ya no lo están y sus [centrómeros](http://es.wikipedia.org/wiki/Centr%C3%B3mero) y [cinetocoros](http://es.wikipedia.org/wiki/Cinetocoro) se encuentran separados. #### Metafase I Los cromosomas homólogos se alinean en el plano de ecuatorial. La orientación es al azar, con cada homologo paterno en un lado. Esto quiere decir que hay posibilidad de que las células hijas reciban el homólogo del padre o de la madre por cada cromosoma. #### Anafase I Los quiasmas se separan. Los microtúbulos del huso se acortan en la región del cinetocoro, con lo que se consigue remolcar los cromosomas homólogos a lados opuestos de la célula, junto con la ayuda de [proteínas motoras](http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_motora). Ya que cada cromosoma homólogo tiene solo un cinetocoro, se forma un juego haploide (n) en cada lado. En la repartición de cromosomas homólogos, para cada par, el cromosoma materno se dirige a un polo y el paterno al contrario. Por tanto el número de cromosomas maternos y paternos que haya a cada polo varía al azar en cada meiosis. Por ejemplo, para el caso de una especie 2n = 4 puede ocurrir que un polo tenga dos cromosomas maternos y el otro los dos paternos; o bien que cada polo tenga uno materno y otro paterno. #### Telofase I Cada célula hija ahora tiene la mitad del número de cromosomas pero cada cromosoma consiste en un par de cromátidas. Los microtubulos que componen la red del huso mitótico desaparece, y una membrana nuclear nueva rodea cada sistema haploide. Los cromosomas se desenrollan nuevamente dentro de la cromatina. Ocurre la [citocinesis](http://es.wikipedia.org/wiki/Citocinesis) (proceso paralelo en el que se separa la membrana celular en las células animales o la formación de esta en las células vegetales, finalizando con la creación de dos células hijas). Después suele ocurrir la [intercinesis](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Intercinesis&action=edit&redlink=1), parecido a una segunda interfase, pero no es una interfase verdadera, ya que no ocurre ninguna réplica del ADN. No es un proceso universal, ya que si no ocurre las células pasan directamente a la metafase II. ### 5.2 Meiosis II La meiosis II es similar a la mitosis. Las cromatidas de cada cromosoma ya no son idénticas en razón de la recombinación. La meiosis II separa las cromatidas produciendo dos células hijas, cada una con 23 cromosomas (haploide), y cada cromosoma tiene solamente una cromatida. #### Profase II - **Profase Temprana II** Comienza a desaparecer la envoltura nuclear y el nucléolo. Se hacen evidentes largos cuerpos filamentosos de cromatina, y comienzan a condensarse como cromosomas visibles. - **Profase Tardía II** Los cromosomas continúan acortándose y engrosándose. Se forma el huso entre los centríolos, que se han desplazado a los polos de la célula. #### Metafase II Las fibras del huso se unen a los cinetocóros de los cromosomas. Éstos últimos se alinean a lo largo del plano ecuatorial de la célula. La primera y segunda metafase pueden distinguirse con facilidad, en la metafase I las cromatidas se disponen en haces de cuatro (tétrada) y en la metafase II lo hacen en grupos de dos (como en la metafase mitótica). Esto no es siempre tan evidente en las células vivas. #### Anafase II Las cromátidas se separan en sus centrómeros, y un juego de cromosomas se desplaza hacia cada polo. Durante la Anafase II las cromatidas, unidas a fibras del huso en sus cinetocóros, se separan y se desplazan a polos opuestos, como lo hacen en la anafase mitótica. Como en la mitosis, cada cromátida se denomina ahora cromosoma. #### Telofase II En la telofase II hay un miembro de cada par homologo en cada polo. Cada uno es un cromosoma no duplicado. Se reensamblan las envolturas nucleares, desaparece el huso acromático, los cromosomas se alargan en forma gradual para formar hilos de cromatina, y ocurre la citocinesis. Los acontecimientos de la profase se invierten al formarse de nuevo los nucleolos, y la división celular se completa cuando la citocinesis ha producidos dos células hijas. Las dos divisiones sucesivas producen cuatro núcleos haploide, cada uno con un cromosoma de cada tipo. Cada célula resultante haploide tiene una combinación de genes distinta. Esta variación genética tiene dos fuentes: 1 -- Durante la meiosis, los cromosomas maternos y paternos se barajan, de modo que cada uno de cada par se distribuye al azar en los polos de la anafase I. 2 - se intercambian segmentos de ADN entre los homólogos paternos y maternos durante el entrecruzamiento. http://zoraidacastiblancoguio.files.wordpress.com/2009/06/mitosis\_vs\_meiosis01.jpg Fig.N° 35: Comparación entre la mitosis y la meiosis **vi. [CRECIMIENTO CELULAR Y ENVEJECIMEINTO ]** En organismos unicelulares consiste en el aumento de tamaño, mientras que en pluricelulares se da el [aumento del número de células] y consecuentemente el aumento de tamaño del individuo. Cada tipo de células tiene una forma de crecimiento diferente, no obstante, en ambas el crecimiento consiste en el aumento masa celular y modificación de los orgánulos para lograr cumplir el ciclo de vida de la célula logrando reproducirse. Durante el crecimiento existe un mecanismo muy preciso que permite a los órganos individuales alcanzar un tamaño determinado. Si un tejido es dañado, las células supervivientes, en la mayoría de los órganos, comienza a crecer y reemplazar las células dañadas. Cuando este proceso se ha completado, se detiene. Aunque el conocimiento acerca del control de crecimiento es escaso, parece que hay factores estimuladores e inhibidores que están normalmente en equilibrio hasta que un estímulo del crecimiento es requerido, o para una reparación tisular o porque un trabajo extra es necesario desde un órgano determinado. - Hay una estrecha relación entre la producción de factores de crecimiento y el crecimiento tanto normal como tumoral y su producción se puede encontrar controlada por algunos genes (protooncogenes y genes supresores tumorales). - Está claro que los diferentes tipos de factores de crecimiento que se encuentran ampliamente distribuidos no solo no actúan solos sino que tienen muchas funciones diferentes como se observa en el cuadro sgte.:  En el embrión la mayoría de las células en el pueden proliferar, pero en el adulto no todas las células mantienen esta habilidad. En la mayoría de los órganos hay una reserva especial de células, células germinales que pueden crecer en respuesta a determinados estímulos, como pueden ser una herida. Estas células germinales están poco diferenciadas (cuanto mayor es la diferenciación de las células menor es su capacidad de proliferar). Células madre adultas están en varios sitios del organismo que incluyen médula ósea, sangre periférica, sangre del cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria, vasos sanguíneos, músculo esquelético, piel, tejido conjuntivo, córnea, retina, hígado, conductos pancreáticos, células del sistema inmunitario, folículo piloso, tejido gastrointestinal y pulmón. Algunos órganos que no tienen esta reserva de células germinales, por ejemplo en el músculo cardiaco han perdido su capacidad de crecer solo pueden proliferar en el estado embrionario. [Métodos para detectar trastornos del crecimiento celular] - El crecimiento del tamaño de la célula puede ser visualizado por [[microscopia]](http://es.wikipedia.org/wiki/Microscopia), utilizando la tención adecuada, pero el aumento del número de células suele ser más significativo. - El aumento del número de células se puede medir mediante el conteo manual de estas, bajo observación al microscopio, utilizando el método de la exclusión del tinte (es decir, [[Tripán] [azul]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Trip%C3%A1n_azul&action=edit&redlink=1)) para contar sólo las células viables. - Métodos menos exigentes, escalables, incluyen el uso de [[citómetros]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Cit%C3%B3metro&action=edit&redlink=1), mientras que la [[citometría] [de flujo]](http://es.wikipedia.org/wiki/Citometr%C3%ADa_de_flujo) permite combinar los recuentos de células con otros parámetros específicos: sondas fluorescentes para [[membranas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica), [[citoplasma]](http://es.wikipedia.org/wiki/Citoplasma) o [[núcleos]](http://es.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAcleo_celular), células muertas o células viables, tipos de células, diferenciación celular, expresión de un [[biomarcador]](http://es.wikipedia.org/wiki/Biomarcador), entre otras. - Junto al aumento del número de células, se puede evaluar el crecimiento de la [[actividad metabólica]](http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismo). Por ejemplo, el [[diacetato] [de carboxifluoresceina]](http://es.wikipedia.org/wiki/CFDA) y la [[calceína]](http://es.wikipedia.org/wiki/Calce%C3%ADna) determinan ([[fluorimétricamente]](http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Fluorimetr%C3%ADa&action=edit&redlink=1)) no sólo la funcionalidad de la membrana (retención de la coloración), sino también la funcionalidad de las enzimas citoplásmicas ([[esterasas]](http://es.wikipedia.org/wiki/Esterasa)). **[ENVEJECIMIENTO CELULAR]** Se conoce como envejecimiento a la acumulación de todos los cambios Involutivos e irreversibles [ ] que se producen en un organismo con el paso del Tiempo y que llevan a fallos homeostáticos incompatibles con la supervivencia. Se cree que este inicia cuando termina el desarrollo. Sin embargo su estudio se complica con el envejecimiento diferencial (sujetos no envejecen al mismo ritmo, ni todos los órganos se deterioran simultáneamente en el individuo). Existen varias teorías históricas sobre el envejeciemiento en general como la [-Teoría del desgaste de órganos y tejidos o del ritmo de vida] que señala que personas con estilos de vida poco saludables viven menos siendo los radicales libres sobre todo de las mitocondrias los principales responsables. -[Teoría de la intoxicación por sustancias intrínsecas:] acumulación de sustancias de desecho como la lipofuccina y el colesterol. -[Teoría del trastorno glandular o endocrino] :señala que los órganos endocrinos como las gónadas serían las responsables por lo visto en hipotiroideos, y diabéticos que envejecen rápidamente. -[Teoría de los genes]: uno o más genes se inactivan. **[TEORIAS ACTUALES SOBRE EL ENVEJECIMIENTO CELULAR]** -Mutación somática: lo explica como el resultado de la acumulación de mutaciones en el ADN nuclear. -Gerontogènesis: inculpa a la incapacidad para reparar los errores genéticos que se acentúan con la edad. -Soma desechable: inculpa a las limitaciones que han surgido en el mantenimiento somático y la reparación, debido a que compite con ellas de forma prioritaria la reproducción. -Radicales libres: asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su proceso intrínseco (mitocondrias alteradas por **[estrés oxidativo]**, produce déficit de producción de ATP y aumento de radicales libres). [La melatonina] producida por glándula pineal, ovarios, testículos e intestino es un excelente antioxidante que depura (OH-) (H2O2) y aumenta la expresión de enzimas dependientes del glutation. El envejecimiento esta relacionado también con la caída en la producción de melatonina con la edad. -Senescencia replicativa relacionada al acortamiento cromosómico a nivel de los telómeros, que trae como consecuencia que la célula deje de reproducirse. El ciclo celular se suspende de manera permanente y las células quedan detenidas en la fase G0/G1 del mismo. Las células senescentes no responden a mitógenos, sin embargo permanecen vivas, aunque metabolicamente alteradas. Pero no son suceptibles a estìmulos apoptòticos. **[CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES QUE ACOMPAÑAN AL ENVEJECIMIENTO]** -Perdida de agua intracelular. Disminución del peso y volumen celular (de órganos y tejidos). -Disminución gradual del número total de células. -Cambios en la membrana plasmática con alteración en la distribución de fosfolípidos y colesterol que generan trastornos de la regulación de iones y fluidos por pérdida de ATP. -Cambios mitocondriales: aspecto mas denso por condensación de la matriz y la pérdida de ATP. -Dilatación del retículo endoplasmático, seguida de fragmentación progresiva. -Acumulación de pequeñas gotas de lípidos y aumento del tejido adiposo -Aumento del calcio extracelular. -Aumento del hierro y del potasio intracelular. -Disminución de sistemas enzimáticos y disminución de la respiración celular. -Retraso en la división, diferenciación y crecimiento celular. -Aumento de las uniones covalentes entre las fibras de colágeno -Acumulación de lipofucsina. **[LA LIPOFUSCINA (PIGMENTO DE DESGASTE)]** -Pigmento de color pardo-amarillento con fluorescencia propia, compuesto por polímero de lípidos y fosfolípidos, derivados de la peroxidación de los lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares originado por la acción de los radicales libres. -Es normal y no patológico observarla en preparaciones histológicas de tejido cardíaco (en el cono sarcoplásmico de la fibra muscular), hígado y tejido neuronal (en el soma de las neuronas), ya que estas células carecen de capacidad para regenerarse debido a su alto grado de especialización. En pacientes de edad avanzada la lipofuscina torna las vísceras de color pardo y disminuye su volumen (atrofia parda).  **RADICALE LIBRES:** Un radical (antes radical libre) es una especie química (orgánica o inorgánica), caracterizada por poseer uno o más electrones desapareados. Se forma en el intermedio de reacciones químicas, a partir de la ruptura homolítica de una molécula y, en general, es extremadamente inestable y, por tanto, con gran poder reactivo y de vida media muy corta (milisegundos). Ejemplos Radicales centrados en el nitrógeno: como el radical nitrato ·NO3 Radicales centrados en el oxígeno: como el radical hidroxilo ·OH, muy reactivo. Radicales centrados en átomo de halógeno: como el radical cloro Cl· Radicales centrados en átomo de metal: como el radical ·SnH3 **[FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ENVEJECIMIENTO]** a. **[Factores Intrínsecos: *Herencia de genes*].** En algunos casos las variantes genéticas alteran vías metabólicas , las cuales mediarían interacciones con factores nutricionales y otros factores ambientales. **[Genes relacionados al envejecimiento celular]** -Genes con homólogos que determinan longevidad en otras especies. -Genes reguladores del mantenimiento y reparación celular. -Genes asociados a la susceptibilidad para desarrollar enfermedades asociadas al envejecimiento. **[b) Factores extrinsecos: *Estilo de vida*]** Dieta: la restricción calórica logra disminuir el estrés y el daño oxidativo, retarda los cambios asociados al envejecimiento, y disminuye la glicosilación no enzimática de proteínas que tienden a entrelazarse generando daño celular. Dieta rica en vegetales y fibra que presentan antioxidantes. Trabajo por turnos: dormir significativamente menos suponen problemas de salud, como la aparición de enfermedades crónicas. Ejercicio y tabaquismo: sujetos con malos hábitos (asociados a índice de masa corporal, hábitos de ejercicio y tabaquismo)en la edad media de vida , tienen mayor discapacidad en la edad avanzada.Los fumadores inhalan permanentemente radicales libres. -Excesiva exposición a químicos o radiación solar -Polución ambiental y exposición repetida a la luz U.V. Enfermedades crónicas y estrés oxidativo (diabetes, aterosclerosis, hipertensión, hipercolesterolemia. **[CONSECUENCIAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR]** -El envejecimiento esta asociado con dos procesos que se superponen y que llevan al final a la muerte del individuo y que permanecen en perfecto balance bajo condiciones normales: -Degeneración progresiva de las células (por especies reactivas de oxigeno y por glicosilacion de proteìnas ) -Perdida de la capacidad regenerativa y proliferativa (por acortamiento de los telómeros y por procesos de muerte celular). -Mientras que en sus causas ,en resumen ,parece ser mas adecuado entender el proceso de envejecimiento como una combinación de diversas causas. **VI. MUERTE CELULAR** **6.1 Generalidades** Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. Las características morfológicas de ambas permiten, en la mayoría de los tejidos, establecer claras diferencias. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como la [[isquemia]](http://es.wikipedia.org/wiki/Isquemia), temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células, no necesariamente contiguas, y no a todas en un área tisular. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso \"silencioso\" sin inflamación Una célula podría ser inducida a la muerte por diversas razones como son: -Por una necesidad propia del desarrollo -Por una necesidad de supervivencia -Por procesos patológicos.  Fig. N° 36: Gráfico comparativo entre la apoptosis y la necrosis **6.2 La necrosis** *[Características morfológicas]* - Los lisosomas se desorganizan y se rompen finalmente. - El retículo endoplasmático y las mitocondrias se dilatan. - Se disgrega la cromatina nuclear formando pequeños agregados. - Hay entrada de agua produciéndose edema celular que altera el equilibrio osmótico de la célula lo que ocasiona la salida al exterior del contenido celular. - La envoltura nuclear y la membrana plasmática se fragmentan, lo que es conocido como pérdida integral de la membrana (debido a que todas las organelas estallan) [Características bioquímicas] - Proceso pasivo que no requiere de energía ni síntesis de nuevo ARNm. - Puede afectar a una más o menos amplia zona de tejido. - Su origen es un desequilibrio osmótico que altera la hemostasia celular, lo que a su vez altera la permeabilidad de la membrana plasmática, desencadenándose un flujo anormal de iones al interior celular y agua, particularmente del ión calcio y sodio. Luego el volumen celular aumenta y se alteran algunas rutas metabólicas debido a las nuevas concentraciones iónicas. La mayor concentración de calcio en el interior celular inhibe la producción de ATP, lo que se continúa con una estimulación de proteólisis por enzimas proteolíticas, que finalmente conllevan a que la membrana celular estalle. **6.3 La apoptosis** Es un fenómeno fundamental en el desarrollo embrionario, la metamorfosis de algunos organismos eucariotas, la estabilidad y atrofia tisular, la regresión tumoral y la eliminación de células gastadas e inútiles. La apoptosis a diferencia de la necrosis es un proceso activo que se desencadena como un proceso individual en cada célula, como una respuesta fisiológica a la influencia del entorno, mediada por una cascada de transducción de señales desde la superficie celular hasta en núcleo, para poner en marcha un programa genético. A diferencia de la necrosis no hay ruptura de la célula sino solo fragmentación, es decir no explota se fragmenta, ni las células que mueren vierten sus restos al exterior, no hay perdida de material intracelular. Se forman pequeños cuerpos apoptóticos. Todo el proceso es bastante rápido y se realiza sin daño a las células adyacentes y sin respuesta inflamatoria. Con ayuda de la manipulación genética se han identificado algunos genes implicados en el proceso de la apoptosis. Aunque son necesarios posteriores estudios, se deduce que la actividad de unos cuantos genes es esencial en la muerte celular por apoptosis. Estos genes parecen estar muy conservados durante la evolución y podrían representar todo un programa genético de muerte expresado en la célula de forma constitutiva, pero reprimido por señales externas de supervivencia (factores del suero, de la matriz extracelular, de crecimiento, hormonales, etc). De este modo se establecería un equilibrio dinámico entre genes de vida y genes de muerte, equilibrio que las señales extracelulares se encargarían de mantener o destruir. Se ha visto que la inducción de la apoptosis implica la activación de proteínas citosólicas denominadas caspasas. Las caspasas son enzimas del tipo cisterna proteasas (es decir proteasas con cisternas en sus sitios activos) así llamadas porque escinden sustratos carboxi- terminales de residuos de ácido aspártico. Las caspasas están presentes en el citoplasma de la mayoría de células en una forma inactiva es decir como zimogenos. En su estado inactivo existen en forma de una única cadena polipeptídica. Estas son activadas por la escisión tras los residuos de aspártico. Se han identificado mas de una decena de caspasas. En linfocitos se ha visto que la apoptosis se puede inducir por dos vías diferentes: -A consecuencia de la perdida de los estímulos para la supervivencia como los factores de crecimiento, que causan un aumento de la permeabilidad mitocondrial que a su vez conlleva a la liberación del citocromo c, el cual activa a las caspasas 9 y esta a su vez a otras caspasas. -La segunda vía es la unión de ligandos a receptores de membrana inductores de muerte como el factor de necrosis tumoral y los Fas. El ligando de los Fas es el FasL que es una proteína de membrana que se expresa princiapalmente en los linfocitos T tras la activación por el antígeno y la interleuquina 2, lo cual activa a las caspasas 8 y esta a otras caspasas. En humanos la proteína Bcl 2 bloquea la muerte celular, así el gen bcl 2 es un gen antiapoptótico, bloquea la liberación del citocromo c de las mitocondrias e inhibe las caspasas 9 y a Apaf1. Una vez que las caspasas 8 o 9 se vuelven proteoliticamente activas, escinden y activan a otras caspasas como la 3, 6 y 10. Estas enzimas actúan sobre diversos sustratos, incluidas las nucleasas y la proteínas de la envoltura nuclear, para iniciar la fragmentación del ADN y la escisión del núcleo. La transducción de la señal de inicio de la apoptosis va desde la membrana plasmática hasta el núcleo pasando al parecer por las mitocondrias y corre a cargo de una cascada de proteínas --tirosino-quinasas aun no identificadas, aunque todo apunta a que algunas isoenzimas de la proteina quinasa C ocupa una posición clave en la secuencia de quinasas. Los receptores de muerte expresados por las células con apoptosis pueden pertenecer a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) y se caracterizan por tener dominios extracelulares con abundancia de cisterna, y además contienen secuencias citoplasmáticas homologas conocidas como dominios de muerte. Los cuerpos apoptóticos se reconocen para la fagocitosis o puede estar mediado por la interacción entre los receptores de las células fagocíticas y las glucoproteínas alteradas expuestas en la membrana plasmática que rodea los cuerpos apoptóticos. Otras veces las células fagocíticas segregan sustancias como la vitronectina que se une a específicos partes de la membrana de las células apoptóticas, y como los fagocitos también tienen los receptores para esos vitronectinas luego se da la unión especifica entre estos cuerpos y los fagocitos. Es bueno acotar que los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas (NK) actúan induciendo la apoptosis en sus células diana *[Características morfológicas]* - Retracción celular por lo que la célula se aparta de las células vecinas. - Las organelas extracelulares no se afectan. - El citoplasma también se condensa por la pérdida de agua y la consecuente concentración de proteínas. - La cromatina se condensa más formando varias manchas cerca de la membrana nuclear para luego fragmentarse. - En la segunda etapa la membrana plasmática se defor