Fisiopatología II PDF

INFLAMACIÓN AGUDA Lo que primero generamos era una noxa (que es daño, injuria, perdida de continuidad) rompíamos ele endotelio vascular, las proteínas que se exponía era la cisteína que tenía una carga negativa activándose el factor 12 o Hageman, que convertía la precaliteina en caliteina, que esta...

INFLAMACIÓN AGUDA Lo que primero generamos era una noxa (que es daño, injuria, perdida de continuidad) rompíamos ele endotelio vascular, las proteínas que se exponía era la cisteína que tenía una carga negativa activándose el factor 12 o Hageman, que convertía la precaliteina en caliteina, que esta va a captar a al cinogeno y va a transformar en bradicina, que tiene un receptor B2 que es acoplado a proteína Gq aumenta el calcio intracelular. El aumento del calcio va a favorecer la biodisponibilidad de L-arginina que va a Hacer captura por la ENOS (lleva la e endotelio) va a generar oxidó nítrico y Lcintrulina que se va a ir al ciclo de la urea a nivel renal, el oxido nítrico a nivel endotelial: Aumenta de la disponibilidad de GMPc (2do mensajero) activando la fosfoquinasa PKB o PKG va a generar l ihibibición de la contracción del musculo liso, la inhibe fosforilar la cadena liviana de la miosina. Así se genera la vasodilatación. Los signos cardinales que se ven favorecidos por la vasodilatación es el rubor y el calor. Tenemos calcio ya que activados a GQ y a B2. Al aumentar calcio también aumentamos las proteasas que son destructoras del citoesqueleto celular y activa fosfolipasas PLA2. La fosfolipasa PLA2 tiene la función de extraer acido araquidónico de la membrana celular. El aumento de calcio intracelular genera la activación de la PLA2 y esta extrae el acido araquidónico de la membrana celular (sustancia lipídica). El aumento del calcio intracelular en las células endoteliales va a debilitar a las cadherinas que son moléculas de adhesión, debilitando genero contracción de los celulares endoteliales, viéndose favorecido el signo cardinal tumor, aumenta la permeabilidad vascular, permitiendo el paso del neutrófilo y interluquina 6, 8 ,1 y TNF-α COX3, Prostaglandina E2 (PGE2) --> Produce fiebre El aumento de calcio intracelular va a activar una encima que es la fosfolipasa PLA2, que extrae de la membrana acido araquidónico, que puede ser captado por dos enzima 5-lipoxigenasa y COX (que hay cuatro opciones) COX1: Es fisiológica, La encontramos en todos lados, sin importar el estado que estamos COX2: Patologica, principalmente en procesos inflamatorios y infecciones COX3: Ciclooxigenasa, produce fiebre, está presente en todo cuadro que produzca fiebre COX4: Aun no se sabe que se hace La COX convierte el ácido araquidónico en endopeeroxidos cíclicos y leucotrienos. Siendo captados por enzimas tromboxanos sintasa y prosglandinasintasa, sintetizando tromboxano A2 Funciones de TXA2: Vasoconstricción Quimiotaxis Agregante plaquetario - Disminución de la permeabilidad vascular Prostaglandinas Pgi2: se llama prostaciclina. Es quimiotáctica PgE2: Pirógeno, provoca fiebre Vasodilatador Quimiotáctico Aumento de la permeabilidad vascular Antiagrante plaquetario. AINES Para inhibir COX existen los AINES. En general estos inhiben COX2 son los coxib COX3 se receta paracetamol para la fiebre. Efectos adversos, del paracetamol daño hepático, del ibuprofeno disminuye la viscosidad de la sangre favoreciendo la hemorragia Diclofenaco sódico, no está recetado en pacientes pediátricos– a 6 meses porque favorece la aparición de leucemia Lo pueden inhibir de forma covalente o iónica, siendo más fuerte el covalente. Todos los aines nombrados anteriormente se unen de manera iónica y lo hace reversible, los que se unen de manera covalentes es irreversible que son el ácido acetilsalicílico o aspirina y el ácido medenámico La aspirina es recomendada para los pacientes que han sufrido cardiopatios o de hipercagualibidad, la aspirina es bloquear COX y tanto como a prostaglandinas como tromboxanos, los pacientes necesitan que vasodilante y que no sea un agregarte plaquetario y que aumente la permeabilidad, que las protaglandinas tiene su acción en endotelio y el troboxano en las plaquetas sin tener núcleo, aunque se apague todo el sistema de COX, el endotelio puede continuar liberando prostaglandinas y no tener nada de tromboxanos. El endotelio va a sintetizar a la prostaglandinas y sin tener tromboxanos. AIES AIES: Antinflamatorios esteroidales Son principalmente para las PgE2 Estos se pueden suministrar por via oral, endovenosa. dérmica, inhalador. Un ejemplo es betametasona, hidrocortison. Los corticoides tiene efectos adversos, proteólisis que es la destrucción de proteínas de todos los tejidos como muscular, tendinosos, etc, distribuye las grasas capta del apendicular llevándola al axial. Hiperglecimente, es inmune supresor son de 5 a 7 días. FÁRMACOS QUE INHIBEN A LA PLA2 Son los AIES (Antiinflamtorios esteroidales) o también conocidos como los corticoles. Pueden ser administrados de distintas formas: vía oral, endovenosa, dérmica o inhalado. Ejemplo de AINES: opioides, betametazona (oral y endovenoso), hidrocortizona (endovenosa), etc. Efectos 2rios de los AIES: Depresión del sistema inmune, redistribución de las grasas, proteolítico, hiperglicemia (aumento de glucosa en sangre). VÍA 5-LO 5-lipogenaxa (5-LO) va a captar el ácido araquidónico y lo convierte en Leucotrieno pueden ser LTA LTB - LTE - LTD Tiene un MISMO receptor cysteinil cuando se activan aumentan la permeabilidad vascular, vasoconstricción, broncoconstricción y la quimiotaxis. El recetor cysteinil es ihbivido por los farmacos que terminas en (lukast) montelukast se recetan en polvos secos que se ihnala que es tecnico depediente de cuanto flujo vamos a funcionar o no. Estos se bloquean con un fármaco que es zileutón con un procesos inflamatorio agudo, desgarro, meningitis, vamos a tener activado todo y más la vía de broncoconstricción en las persona asmáticas. Este se encuentra más activado en pacientes alérgicos CALOR DOLOR en el nervio hay un receptor enBradicina, que tiene un receptor ectamembranal o acoplado a proteína Gq aunmenta el calcio intracelular, este tiene este mismo receptor en el nervio, cuando aumenta la concentración de CA+, gatillando un potencial de acción, activando una quinasa, PKB O PKC que a va a activar el canal VR1de sodio (Na+) que va a entrar, porque adentro hay más K+, con la entrada de sodio cambiando las cargas a más positivas o haciéndose menos negativo. Esto genera que se active el receptor TTX que es sensible a voltaje, siendo también un canal de sodio. TTX se abre y entra más sodio para después generar la despolarización. Y hay comienza el dolor. ALERGIA MASTOCITO EL mastocito posee granulos en su interior como histamina, heparina, serotonina. mastocito tiene un receptor épsilon de fracción constate (FC epsilon R) el cual se encuentra en membrana del mastocito, este se activa cuando se forma el complejo inmuno anticuerpo, y para que se active debo tener 2 inmunoglobulinas (Ig E) unidas a un antígeno. El receptor se activa y se auto fosforila, este genera que haya mayor concentración de calcio intracelular. Esto genera que se movilicen los gránulos y se libera histamina (Por rieles citoesquelates, saliendo por fagocitosis). Histamina va al endotelio y al nervio, si se va al endotelio tendrá un receptor acoplado a proteína GQ y hace lo mismo que la bradiquinina en el endotelio (contrae célula endotelial, genera vasodilatación y aumento la permeabilidad vascular). En el caso del nervio la histamina tiene 2 tipos de receptores (H1 que está acoplado a proteína GQ y un receptor H3 acoplado a proteína Gi el cual inhibe para modular). H1 genera dolor y H3 inhibe el dolor, al activar ambos se genera picor lo cual se llama Dolor modulado. Hay fármacos que inhiben los receptores de histamina el H1 (loratadina-desloratadina-clorfenamina) las cuales producen sueño y por otro lado tenemos 2 fármacos que no dan sueño como la cetirizina y la lavocetirizina. Se bloquea H1 para no sentir dolor ni tampoco picor. Omeprazol puede generar daño renal, H2 está en la zona gástrica, esta relacionando con el la bomba de protones, acidificando la mucosidad gástrica favoreciendo la síntesis de ácido clorítico termina en prazol INFLAMACIÓN AGUDA Mediadores moleculares del proceso inflamatorio agudo Proteasas plasmáticas Mediadores lipídicos Péptidos y aminas Óxido nítrico Citoquinas proinflamatorias Proteasas plasmáticas Sistema del complemento: conformado por proteasas que se forman en el hígado, las cuales generan 3 vías: Vías de activación: a) Vía clásica: activado por complejos inmunes. b) Vía MB Lectina: activado por LPS bacterianos. c) Vía Alterna: reconocimiento estructuras extrañas de superficie. Se activa cualquier vía y Las 3 convergen en la misma proteasa que es C3 (C3I—-C3A) de este paso a C5-6-7-8-9. Todos deben quedar en A, ya que I significa inactivos. C3 Es el punto de común C9A (MAC): daña la membrana celular del patógeno y aumento la permeabilidad de la membrana (ingresa más sustancia al interior de la célula) lo que genera Lisis en el patógeno mediante la ruptura de toda la membrana. Funciones de componentes del complemento: -Opsonización: C3b y C4b - Quimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a y C5a - Complejo ataque membrana: C5b-C9 Kininas - Bradiquininas: vasodilatación, aumenta permeabilidad vascular. Proteínas de la coagulación y fibrinolíticas -Amplifican respuesta inflamatoria. Mediadores lipídicos Prostaglandinas Derivados oxidados del ácido Araquidónico(Viene de la membrana) Mediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad vascular Leukotrienos Mediadores de vasoconstricción, aumentan permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotácticos y activan neutrófilos. Factor activador plaquetas (PAF) Péptidos y aminas Histamina y serotonina que son liberadas por el mastocito Sintetizada y almacenada en mastocitos y basófilos Vasodilatación, aumento permeabilidad vascular Neuropeptidos Substancia P (dolor en gate control theory), péptido intestinal vasoactivo (PIV) INFLAMACIÓN AGUDA: Óxido nítrico El óxido nítrico se libera cuando... se realiza ejercicio por lo cual tendremos mayor flujo de sangre, y esto genera mayor resistencia en las células endoteliales vasculares. Este flujo hace que muevan los pelillos de las caveolas (los pelillos se activan por el proceso de cheers stress) lo que hace que se active ENOS. eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial. iNOS: inducida, proceso inflamatorio. nNOS: neuronal.  Ejercicio aumenta el flujo de sangre el cual genera mayor resistencia sobre las células endoteliales vasculares. Este flujo se sangre genera que se muevan los pelillos de las caveolinas. Cheer stress: mueve pelillos, activa eNOS. Al activar eNOS: se favorece la vasodilatación, menor resistencia en el paso de la sangre, disminuye presión arterial. El ejercicio favorece la vasodilatación, generado tener menor resistencia y de esa forma tengo menor flujo y disimule presión arterial. El ejercicio se receta para pacientes hipertensos ya que en el ejercicio se libera oxido nítrico que favorece la vasodilatación. Citoquinas pro inflamatorias Existen las sufamilias las interleuquinas (comunicación entre blancos), los macrófagos y neutrófilos son los principales liberadores de interleuquinas en este proceso inflamatorio. Polipéptidos producidos por macrófagos y linfocitos en respuesta a microorganismos y otros antígenos Median y regulan las reacciones inflamatorias e inmunes. tienen efecto local y sistémico Inducen la síntesis y acción de otras citoquinas. Se unen a receptores de membrana específicos Inducen cambios en expresión genética en células blancos  Quimiocinas: quimiotáctica, atrae células.  Interleucina: Lo definimos como comunicación entre blancos. Los principales que liberan interleucina son: macrófago y neutrófilo. Puede tener un efecto local y/o sistémico.  Receptor insulina: RTK, si se activa por vía mitogénica genera proliferación y anti-apoptosis  T-helper: Comanda la respuesta inmune. Le da órdenes a: fibroblastos, neutrófilos, natural killer, células satélites del proceso hematopoyético, células endoteliales, células plasmáticas, etc. Presentadoras de antígeno: macrófago, dendrítica y linfocito B. PROCESO: El linfocito t helper se acopla al MHC de la célula presentadora de antígeno (linfocito b). Se genera activación del linfocito B mediante la síntesis de interleucinas por parte de t helper, el linfocito b tiene 2 caminos: células de memoria o plasmocito Linfocito B que sintetiza inmunoglobulinas: células plasmáticas o plasmocito. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad. T-helper 1: proceso inflamatorio. T-helper 2: alergia  T helper 1: recluta macrófagos y células dendríticas ambos presentadores de antígeno, pero solo el macrófago es fagocítico.  T helper 2: la interleucina 4 y 13 favorecen la secreción mucosa de la vía aérea de conducción, la interleucina 5 quimiotaxis para los eosinófilos.  T helper 9: desgranula al mastocito. T helper 17: sus interleucinas generan quimiotaxis para los neutrófilos además de la interleucina 8.  Cytotoxic T lymphocyte: destruye las células que su interior poseen células virales. Tiene activo el MHC tipo 1. MHC 1: se activa cuando tenemos proteínas en el citoplasma. MHC 2: se activa cuando tenemos vesículas/fagosomas/fagolisosomas con lipoproteínas bacterianas en su interior. Citoquinas IL-1: Regulación de procesos infecciosos, produce fiebre y promueve la liberación de moléculas de adhesión TNF-α: presente en cuadros sépticos, aumenta la expresión de moléculas de adhesión, fiebre IL-6: diferenciación de monocitos, induce la síntesis de PCR, afecta la sensibilidad a la insulina.  IL-10: antinflamatoria. IL2: inicia la respuesta inmune, principal citoquina proinflamatoria. Receptor RTK: tiene la posibilidad de generar transcripción. cuando lo activamos se tiene que unir los dímeros STAT para poder llegar al núcleo, en el núcleo es pro mitótico y anti  apoptótico. Si tuviéramos hiperactividad de este receptor tendríamos mayor probabilidad de tener cáncer INFLAMACIÓN AGUDA Resolución Completa en Inflamación Aguda: Indica la terminación del evento inflamatorio, donde se restablece la estructura normal del tejido, en el sitio donde ocurrió la inflamación y una vez controlado o el estímulo o agente que lo originó.  Tejido que se regenera: hígado y la piel. RESUMEN INFLAMACION AGUDA Cambios vasculares: aumentan el aporte sanguíneo en el área de lesión, a causa de: Dilatación arteriolar. Apertura de lechos capilares Aumento de permeabilidad vascular: acumulación de líquido extravascular rico en proteínas (exudado), estas últimas dejan los vasos por las uniones intercelulares endoteliales o por lesión directa de las células del endotelio. Leucocitos: al inicio predominan los PMNs neutrófilos, los cuales se unen al endotelio mediante las moléculas de adhesión (tales como P-selectina, Eselectina, ICAM-1), transmigran a través de éste y migran al área lesional influenciados por factores quimiotácticos. - Fagocitosis del agente injuriante (con potencial muerte del microorganismo).  Los leucocitos activados en la fase de quimiotaxis y fagocitosis pueden liberar al medio extracelular, metabolitos tóxicos y proteasas, los que potencialmente pueden ser causa de daño tisular. Trasudado: exceso líquido, mayor presión hidrostática. Exudado: hay mayor presencia de proteínas por lo que aumenta la presión oncótica. Macrófagos (mononuclear) y neutrófilo (polimorfonuclear). FAGOCITOSIS: Receptor tipo toll en la membrana. El receptor tipo toll tiene como ligando los PAM (patrones moleculares asociados a patógenos). El patógeno se une a Toll generando una invaginación de la membrana para que pueda ingresar el patógeno. La invaginación genera un fagosoma el cual se fusiona con el lisosoma formando un fagolisosoma, este último en su interior tendrá todas las proteasas del lisosoma y la bacteria/patógeno que capto el fagosoma.  La proteasa capta al patógeno y destruye todas la proteínas que contiene, mientras lo destruye se irá transportando el fagolisosoma a la membrana celular generando exocitosis para expulsar el contenido degradado. Macrófagos y neutrófilos.