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Definizione di farmaco: qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. L'azione prodotta dal farmaco è un effetto biologico che a sua volta produce un effetto terapeutico. Definizione del D.L 24 aprile 20...

Definizione di farmaco: qualsiasi sostanza chimica o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. L'azione prodotta dal farmaco è un effetto biologico che a sua volta produce un effetto terapeutico. Definizione del D.L 24 aprile 2006: per farmaco si intende ogni sostanza o associazione di sostanze avente proprietà curative o profilattiche della malattie. Oppure ogni sostanza che può essere somministrata o utilizzata sull'uomo con lo scopo di ripristinare, correggere, modificare le funzioni fisiologiche esercitando un'azione farmacologica, immunologica e metabolica. Composizione di un farmaco: un farmaco è composto dal principio attivo che è colui che ha un'azione vera e propria e dagli eccipienti. Entrambe le parti possono essere causa di eventi tossici. Derivazione da vari regni: vegetale, animale, minerale e sintesi (chimica, biotecnologica,ingegneria genetica) Medicinali per terapia avanzata: si intende uno dei seguenti medicinale ad uso umano - Per terapia genetica: - Terapia cellulare somatica - Ingegneria tissutale → per definire un farmaco un prodotto di ingegneria tissutale, il prodotto deve consistere o contenere cellule o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare/tissutale, oppure deve possedere proprietà atte a rigenerare, riparare, sostituire un tessuto umano oppure viene utilizzato o somministrato ad esseri umani a tal fine. Tuttavia sono considerati prodotti colore che soddisfano almeno una delle seguenti condizioni: a. le cellule o i tessuti sono stati sottoposti ad una rilevante manipolazione così da ottenere caratteristiche biologiche, funzioni fisiologiche e proprietà strutturali pertinenti alle finalità di rigenerazione, riparazione o sostituzione. Non si considerano come manipolazioni rilevanti, in particolare, le manipolazioni elencate all’allegato I del regolamento 1394/2007; b. le cellule o i tessuti non sono destinati ad essere utilizzati per la stessa/le stesse funzioni essenziali nel beneficiario e nel donatore. Medicinali omeopatici → Un medicinale omeopatico è un prodotto realizzato a partire da sostanze specifiche, chiamate "materiali di partenza" o "ceppi omeopatici", e viene preparato seguendo un processo stabilito dalla Farmacopea Europea. Se questo processo non è descritto nella Farmacopea Europea, si possono usare le farmacopee ufficiali dei vari paesi dell'Unione Europea. I medicinali omeopatici possono contenere una o più di queste sostanze di partenza. L’autorizzazione alla vendita di un medicinale omeopatico può essere concessa tramite una procedura semplificata di registrazione, purché siano rispettate alcune condizioni: 1. Il medicinale deve essere somministrato per via orale o esterna. 1. Non deve riportare indicazioni terapeutiche specifiche (né sull’etichetta né su altre informazioni sul prodotto). 2. Deve avere una diluizione sufficiente a garantirne la sicurezza. In particolare, il medicinale non deve contenere più di una parte di tintura madre su 10.000, né più di 1/100 della minima dose usata in allopatia (medicina tradizionale) per le sostanze che, in quest'ultimo caso, richiederebbero una ricetta medica. I medicinali omeopatici già presenti sul mercato italiano prima del 6 giugno 1995 rientrano in questa procedura semplificata anche se non rispettano i requisiti di somministrazione orale o diluizione di sicurezza. In questi casi, tuttavia, il produttore deve comunque dimostrare la sicurezza del prodotto, tenendo conto della sua composizione, della forma farmaceutica e della modalità di somministrazione (secondo quanto stabilito dal Decreto Legislativo n. 274 del 29 dicembre 2007). Farmaci innovativi → 3 significati di innovazione: - Inn. commerciale: è innovativo ogni nuovo farmaco, indicazione, formulazione e nuovi metodi di trattamento di recente commercializzazione - inn: tecnologica: si applica ad ogni innovazione industriale (es. biotecnologie), o un nuovo metodo di rilascio del principio attivo (es. cerotti, spray) o la selezione di un isomero o di un metabolita - inn. terapeutica: un nuovo trattamento è innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili È innovativo quel farmaco che rappresenta un reale avanzamento del livello della terapia farmacologica per una specifica malattia. Un farmaco può essere considerato innovativo anche se a parità di efficacia nei confronti di altri prodotti già introdotti in terapia, si dimostra sostanzialmente più tollerabile. FARMACI ME TOO → Si riferisce ad un medicinale che è strutturalmente molto simile ad uno già noto. Sono farmaci i cui vantaggi in termini benefici clinici per il paziente o non sono noti, o sono simili a quelli ottenibili con molecole già da tempo disponibili, appartenenti alla medesima classe farmacologica. Inoltre, pur scegliendo di introdurre un nuovo farmaco me-too, non si può essere certi dell'assenza di potenziali reazioni avverse che, nei casi più eclatanti, a distanza di qualche anno dalla registrazione, possono determinare persino il ritiro dal commercio del farmaco (es. cerivastatina). FARMACI ORFANI → sono prodotti per il trattamento delle malattie rare sono farmaci specifici sviluppati per aiutare i pazienti affetti da patologie gravi e poco comuni, per le quali non esistono ancora cure adeguate. Queste malattie rare colpiscono una porzione limitata della popolazione, cioè meno di una persona ogni 2000 in Europa, e spesso si manifestano fin dalla nascita o durante l'infanzia.Attualmente si stima che nel mondo esistano tra 4000 e 5000 malattie rare per cui non è disponibile una cura. Solo in Europa, queste malattie colpiscono dai 25 ai 30 milioni di persone. FARMACI GENERICI → si definisce farmaco generico un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.L. 219/2006, art.10, comma 5) EQUIVALENZA FARMACEUTICA: Si dice che due prodotti medicinali hanno la stessa equivalenza farmaceutica quando contengono quantità identiche dello stesso principio attivo, in formulazioni somministrabili per la stessa via, caratterizzati dagli stessi standard di qualità e purezza. L’unica cosa che può differire sono gli eccipienti BIOEQUIVALENZA: due equivalenti farmaceutici la cui velocità ed entità di assorbimento non differiscono statisticamente quando essi sono somministrati alla stessa dose in condizioni sperimentali simili sono bioequivalenti. La bioequivalenza garantisce che le due preparazioni sono equivalenti terapeutici e le due preparazioni sono intercambiabili. Il metodo più efficiente per garantire la bioequivalenza è accertare che la performance della forma farmaceutica risponde a certi requisiti. Per farsi che due farmaci siano bioequivalenti devono avere la stessa AUC e che Cmax (concentrazione al picco → concentrazione plasmatica massima raggiunta dal farmaco durante la fase di assorbimento) e Tmax (tempo in cui si ha il picco delle concentrazioni plasmatiche) siano sovrapponibili. → È di regola ammessa un’oscillazione tra 80% e 125% di riferimento per AUC e Cmax. BIODIPONIBILITA’: per farmaci ad azione sistemica, l'AUC (area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo) è un indice della biodisponibilità ed è utile per prevedere la sua efficacia. Condizione necessaria e sufficiente perché due preparazioni abbiano la stessa disponibilità e che abbiano la stessa AUC. Detto meglio indica quanto e con quale velocità il principio attivo del farmaco raggiunge il flusso sanguigno e, di conseguenza, il suo sito d'azione nell'organismo. Questo valore rappresenta quindi la percentuale della dose di farmaco somministrata che effettivamente arriva al sangue in una forma attiva, ed è un parametro fondamentale per valutare l’efficacia di un farmaco.Per i farmaci somministrati per via endovenosa, la biodisponibilità è del 100%, poiché entrano direttamente nel circolo sanguigno. Per altre vie di somministrazione, come quella orale, la biodisponibilità è solitamente inferiore a causa dei processi di assorbimento, metabolismo intestinale ed epatico, che riducono la quantità di farmaco attivo che entra in circolazione. Conoscere la biodisponibilità è essenziale per stabilire dosaggi e modalità di somministrazione ottimali, garantendo che la concentrazione del farmaco nel sangue sia sufficiente a ottenere l'effetto terapeutico desiderato senza risultare tossica. NB: Due forme farmaceutiche caratterizzate dalla stessa AUC ma da Cmax differenti, hanno la stessa biodisponibilità ma non la stessa bioequivalenza. EQUIVALENZA FARMACEUTICA + BIOEQUIVALENZA → EQUIVALENZA TERAPEUTICA. I medicinali equivalenti, terapeuticamente intercambiabili con medicinali di marca, rappresentano una valida alternativa, a prezzo più basso sia per il cittadino sia per il SSN. FARMACI BIOTECNOLOGICI: sono farmaci intrinsecamente biologici in natura (no smal molecules) e realizzati usando la biotecnologia. Si escludono prodotti realizzati senza l'uso di metodi tecnologici, come i fattori del sangue estratti da un donatore o l'insulina derivata da fonti porcine. Per biotecnologia si intende tutto ciò che implica l'utilizzo di sistemi viventi o di ingegneria molecolare per la creazione e la realizzazione di prodotti biologici a fini terapeutici o diagnostici. Proteine ricombinanti: includono ormoni, interferoni, interleuchine, fattori di crescita, enzimi e fattori della coagulazione del sangue. Queste molecole sono prodotte con tecniche di ingegneria genetica e vengono utilizzate per diverse patologie, come il diabete (insulina ricombinante) o le malattie autoimmuni (interferoni). Anticorpi monoclonali (mAb): proteine ingegnerizzate che possono riconoscere e legarsi in modo specifico a cellule o molecole bersaglio, particolarmente utili in oncologia e nelle malattie infiammatorie.  Peptidi: molecole corte di aminoacidi, sia ricombinanti che sintetici, spesso ingegnerizzati per migliorarne la stabilità e l’efficacia nel trattamento di diverse patologie. Molecole ingegnerizzate: includono proteine di fusione, frammenti di anticorpi monoclonali (come i Fab o i derivati dei mAb), liposomi e polimeri che possono migliorare la distribuzione e il targeting dei farmaci, rendendoli più efficaci e meno tossici per il paziente. Terapie cellulari e tissutali: prevedono l’uso di cellule o tessuti modificati o coltivati in laboratorio, impiegati per rigenerare o riparare parti del corpo danneggiate, come nel caso delle cellule staminali o della terapia con cellule immunitarie. Terapie genetiche: prevedono l’introduzione di geni correttivi, frammenti antisenso o inibitori dell’RNA per intervenire a livello genetico su alcune malattie, come alcune forme di cancro e malattie ereditarie. Vaccini: prodotti con tecnologie di ingegneria genetica, sono sviluppati a livello molecolare per stimolare una risposta immunitaria specifica e duratura contro malattie infettive e alcune forme di cancro. FARMACI BIOSIMILARI: farmaci biotecnologici o biologici che sono simili a un farmaco di riferimento già approvato, una volta scaduta la copertura brevettuale di quest'ultimo. Un farmaco biosimilare è autorizzato mediante una procedura centralizzata europea e deve dimostrare, attraverso un esercizio di confronto (comparability exercise), di avere un'efficacia, sicurezza e qualità simili al farmaco di riferimento. Non sono quindi farmaci biosimilari → prodotti biologici/biotecnologici non approvati dall'EMA; prodotti biologici/biotecnologici non approvati attraverso il comparability exercise, anche se posseggono indicazioni identiche; prodotti biologici/biotecnologici con caratteristiche farmacologiche superiori al prodotto di riferimento (bio-better) EFFETTI DI UN FARMACO: può essere considerato ai seguenti quattro livelli di diversa complessità. 1. sistema 2. tessuto 3. cellula 4. molecola → in pratica dove un farmaco può andare ad agire Gli effetti terapeutici sono i benefici attesi dal trattamento, ricercati intenzionalmente sia dal medico che dal paziente; rappresentano l’obiettivo principale per cui il farmaco viene prescritto. Gli effetti collaterali sono invece effetti non ricercati e, nella maggior parte dei casi, non utili. Non sono necessariamente dannosi o tossici e possono derivare dallo stesso meccanismo d'azione che produce l'effetto terapeutico. Ad esempio, un β-bloccante utilizzato per ridurre la pressione sanguigna può causare bradicardia (rallentamento del battito cardiaco) come effetto secondario. In alcuni casi, ciò che è un effetto collaterale per un paziente può risultare terapeutico per un altro paziente con una patologia diversa: sempre un β-bloccante, per esempio, potrebbe avere un effetto anti-aritmico utile in pazienti con problemi di ritmo cardiaco. Gli effetti tossici sono invece effetti dannosi che vanno evitati. Possono essere associati al meccanismo d’azione terapeutico del farmaco oppure derivare da processi diversi e non correlati all’effetto principale del farmaco. Questi effetti sono potenzialmente pericolosi e rappresentano un rischio per la salute del paziente. APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA E RAPPORTO RISCHIO-BENEFICIO → Il rapporto rischio beneficio serve per la valutazione finale del farmaco e della scelta per il paziente (ogni paziente deve avere una propria valutazione).Tuttavia bisogna innanzitutto definire cosa si intende per: → profilo d’efficacia: costituisce l’insieme degli effetti utili del principio attivo → profilo di sicurezza: rappresenta l’insieme degli effetti collaterali tossici di un principio attivo Si definisce appropriata quella prescrizione in cui il beneficio atteso (quindi l’aumento della sopravvivenza, la scomparsa del dolore, miglioramento delle capacità funzionali) supera con un margine sufficientemente ampio le attese conseguenze negative. Come abbiamo detto uno stesso farmaco somministrato mediante la stessa via, con medesima formulazione e dose può essere appropriato per un determinato paziente rispetto ad un’altro. Oppure può essere appropriato nello stesso paziente oggi ma non più domani → tempistiche differenti. Finestra terapeutica → distanza tra dosi terapeutiche e dosi tossiche (più è ampia più il farmaco è sicuro). Via di somministrazione e forma farmaceutica possono modificare i profili di efficacia e sicurezza. Margine di sicurezza si riferisce al rapporto tra effetti avversi nell’1% della popolazione e la dose efficace nel 99% della popolazione. Appropriatezza prescrittiva → criteri = 1. Quali sono le probabilità e la precisione della diagnosi? 2. ll farmaco è efficace in questa malattia su end-point clinici e non solo di laboratorio? 3. Ci sono in questo paziente fattori che possono accentuare o ridurre l’effetto del farmaco, o che lo espongono ad eventi avversi? 4. La dose è corretta? 5. Le istruzioni date al paziente sono corrette e possono essere facilmente seguite? 6. Ci sono interazioni tra i farmaci prescritti? 7. In un paziente con co-morbilità, ci sono interazioni fra i farmaci prescritti per una malattia e le malattie associate? 8. La durata della terapia è corretta ed accettabile? 9. Il farmaco scelto è meno costoso di altri egualmente utili? 10. Sono disponibili meta-analisi? CRITERI DI BEERS: E’ un set di indicatori utilizzati nella medicina clinica geriatrica, nell’educazione, nella ricerca e nello sviluppo di indicatori di qualità prescrittiva. L’obiettivo principale di questo set di indicatori è orientare il medico nella scelta dei farmaci da prescrivere ai soggetti anziani, evitando i principi attivi ad alto rischio di reazioni avverse e/o suggerendo di usarli con cautela. I criteri di Beers individuano 3 principali classi di farmaci potenzialmente inappropriati: da evitare sempre, da evitare in presenza di alcune malattie o sindromi, e da usare con cautela STOP and START: I criteri STOPP (Screening Tool of Older People’s Prescriptions) e START (Screening Tool to Alert to Right Treatment) sono strumenti clinici utilizzati per ottimizzare la terapia farmacologica negli anziani. Il criterio STOPP identifica farmaci potenzialmente inappropriati che dovrebbero essere sospesi per ridurre il rischio di effetti avversi, mentre il criterio START suggerisce farmaci necessari ma eventualmente trascurati che dovrebbero essere introdotti per migliorare la salute e la qualità della vita del paziente. ADERENZA: (o compliance) si riferisce al grado in cui un paziente segue le prescrizioni mediche, che possono essere farmacologiche (come i farmaci) o non farmacologiche (come consigli dietetici, cambiamenti nello stile di vita o esami di controllo). L'aderenza può essere misurata in modo diretto (ad esempio, tramite il monitoraggio terapeutico dei farmaci) o indiretto (attraverso interviste, diari clinici o analisi dei database delle prescrizioni). La compliance alle prescrizioni non farmacologiche relative allo stile di vita è generalmente bassa. Solo circa il 30% delle persone segue le raccomandazioni dietetiche fornite dal medico, mentre tra i fumatori senza patologie correlate al fumo solo il 10% smette di fumare su consiglio medico. Per le prescrizioni farmacologiche, la compliance varia in base alla durata del trattamento. Nei trattamenti a breve termine → circa il 75% dei pazienti rispetta le indicazioni iniziali, ma questa percentuale scende a meno del 25% verso la fine di un ciclo di 10 giorni. Nei trattamenti cronici, la compliance si attesta intorno al 50%. Per l’approvazione di un nuovo farmaco, sono necessari tre requisiti fondamentali: sicurezza, efficacia e produzione standardizzata.Le principali tappe nella scoperta di un nuovo farmaco sono: 1. Comprendere la malattia: Studiare la patologia per identificare possibili meccanismi terapeutici. 2. Identificazione del target: Individuare il bersaglio molecolare del farmaco, come recettori (45%), canali ionici (25%)... 3. Validazione del target: Confermare che il target è rilevante e influente nella malattia. 4. Sviluppo di un assay: Creare test per misurare l’efficacia delle molecole sul target. 5. Screening: Testare ampie librerie di composti per identificare potenziali candidati. 6. Identificazione del lead: Selezionare i composti con la migliore attività sul target. 7. Ottimizzazione del lead: Migliorare le proprietà del composto per aumentarne l’efficacia e la sicurezza. Lo sviluppo preclinico di un farmaco comprende una serie di studi che hanno l’obiettivo di formulare ipotesi preliminari sulla sicurezza del nuovo composto, per prevedere e gestire potenziali effetti avversi durante le prime somministrazioni nell’uomo. Gli scopi principali degli studi preclinici sono: definire la dose massima senza effetti su organi e sistemi, stabilire la dose minima che induce tossicità e identificare il tipo di danni provocati, analizzare la relazione tra dose terapeutica e dose tossica, individuare il bersaglio dell’effetto tossico (come strutture cellulari, organi o sistemi) e valutare se tali effetti siano reversibili o irreversibili. Questi studi devono coinvolgere almeno due specie animali (di solito un roditore e un non roditore) per garantire una valutazione più completa della sicurezza del farmaco. Le specie più utilizzate includono topi, cani, maiali, conigli e primati non umani. Gli esperimenti sugli animali si svolgono in condizioni controllate, con particolare attenzione alla stabulazione, che implica il mantenimento degli animali in condizioni ottimali di temperatura, umidità, alimentazione e cicli di luce/buio. Cibo e acqua devono rispettare standard di qualità. Inoltre, alcuni tipi di tossicità possono variare in base al tipo di stabulazione, ovvero se gli animali sono tenuti in gabbie individuali o in gruppo Studio che si divide in fasi: Fase 1: Questa fase coinvolge un piccolo gruppo di volontari sani (qualche decina) e ha lo scopo di raccogliere informazioni preliminari sulla tollerabilità del farmaco e sulla sua cinetica (ovvero come viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato dall’organismo). Fase 2: Questa fase è suddivisa in due sottosezioni: Fase 2A: Viene condotta su un gruppo selezionato di pazienti (circa un centinaio). Gli obiettivi principali sono valutare l’efficacia del farmaco, analizzare aspetti psicologici, tollerabilità e ulteriori dettagli di cinetica. Fase 2B: Coinvolge un numero maggiore di pazienti (qualche centinaio) e mira ad approfondire ulteriormente le informazioni raccolte sulla sicurezza e l’efficacia del farmaco. Fase 3: In questa fase, il farmaco viene testato su una popolazione più ampia di pazienti selezionati (qualche migliaio). Lo scopo è di stabilire in modo definitivo il profilo di efficacia e tollerabilità del farmaco, con dati sufficienti per supportare la richiesta di autorizzazione alla commercializzazione. Fase 4: Dopo l’immissione in commercio, il farmaco viene monitorato nella popolazione generale per raccogliere dati sull’efficacia e tollerabilità a lungo termine. In questa fase, che include la farmacosorveglianza, si osservano le abitudini prescrittive (farmacoepidemiologia) e le ricadute economiche (farmacoeconomia), con l’obiettivo di garantire la sicurezza e l’uso appropriato del farmaco nella pratica clinica. DIVERSE TOSSICITA’: Tossicità acuta → studio quali-quantitativo delle reazioni tossiche che possono risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale. Deve essere eseguita su almeno due mammiferi, un roditore e un non roditore (3-5 per dose). Si devono impiegare almeno due vie di somministrazione, delle quali una identica a quella proposta nell’uomo e una e.v. Si usano una o più dosi in 24 ore (5, 50, 300, 2000 mg/kg). Durata di osservazione di 14 giorni. Devono essere studiati tutti i sintomi e segni. Tutti gli animali vengono sottoposti ad un esame necroscopico e ad esami istopatologici. Si definisce la Massima Dose Tollerata (MDT). Tossicità subacuta e cronica → alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche. Si fanno due prove → 14-28 giorni (subacuta) e 90 giorni (subcronica). Due specie di mammiferi, un roditore e un non roditore. Ci sono 3 gruppi trattati e 1 di controllo e si somministrano 3 dosi comprese tra la dose non efficace e la dose maggiore che fa sopravvivere l’animale ma che produce danni riconoscibili. È necessario compiere esame autoptici e istopatologici su tutti gli animali e indagare tutti i parametri → comportamento, accrescimento, EGG, frequenza respiratoria, esami chimico-fisici. Tossicità cronica → trattamento fino a 6 mesi per i roditori e trattamento fino a 9 mesi per i non roditori. Si somministrano tre dosi. La dose maggiore è la MDT. Stessi parametri osservazionali della tossicità subcronica con analisi ematologiche e chimico-cliniche ogni 6 mesi. Tossicità della riproduzione → Va a colpire la fertilità,sviluppo peri e post-natale e teratogenesi. Si impiegano mammiferi, solo per gli studi di embriotossicità è richiesta una seconda specie di mammifero, usualmente un non roditore, si impiegano 3 dosi, la stessa via che si impiegherà nell’uomo con una frequenza di una volta al giorno per 2-4 settimane. Test di genotossicità → In vitro → batteri (test di AMES su salmonella) e cellule (test di aberrazione cromosomica, test indicatori e test di mutazione genica). In vivo → su cellule somatiche (test del micronucleo, mutazioni cromosomiche, mutazioni geniche) e su cellule germinali (mutazioni cromosomiche e geniche) Test di cancerogenesi → Per sostanze che presentano una analogia con composti già riconosciuti come cancerogeni Per sostanze che nel corso dello studio tossicologico a lungo termine abbiano provocato manifestazioni sospette Per sostanze che durante le prove del potere mutageno abbiano dato risultati sospetti Per sostanze contenute in medicinali che devono essere somministrati per un lungo periodo (terapia cronica) di almeno 6 mesi. Quindi gli studi clinici si dividono in 2 categorie: - sperimentazioni cliniche : che comprendono l’intervento attivo dello sperimentatore. Ovvero lo sperimentatore disegna l’abbinamento random tra farmaci e soggetti.  - osservazioni (di coorte, caso-controllo): non comprendono nessun intervento attivo. E’ una decisione clinica, si va vedere solamente la storia clinica del paziente e si basa su quello. Disegno e caratteristiche degli studi clinici → servono per dimostrare scientificamente l’efficacia di un farmaco. Quindi è necessario che lo studio sia - controllato: stima dell’effetto con termine di confronto (farmaco di riferimento o placebo) - randomizzato: al riparo di distorsioni (bias) dovute a sbilanciamento dei gruppi di soggetti a confronto - CIECO (SINGOLO, DOPPIO O TRIPLO CIECO)(non obbligatorio): al riparo da distorsioni dovute alla soggettività dell’osservatore o del paziente e che abbia obiettivi (end-points) clinicamente rilevanti) Placebo ed effetto placebo - Placebo: sostanza farmacologicamente inerte di aspetto identico al farmaco in sperimentazione - Effetto placebo: componente psicologica nel miglioramento della condizione morbosa, legata alla consapevolezza di essere trattati. Esiste nel farmaco, nel placebo, nei trattamenti non farmacologici. L'uso del placebo è consentito durante la fase di sperimentazione clinica dei farmaci, dove si confronta l'efficacia di un trattamento con quella di una sostanza inerte (il placebo) per valutare se il trattamento ha un effetto reale. Tuttavia, nella pratica clinica quotidiana, i medici generalmente non usano i placebo, poiché è importante fornire ai pazienti trattamenti che abbiano dimostrato di essere efficaci e giustificare ogni scelta terapeutica basata su evidenze scientifiche. In sintesi, il placebo è utile per la ricerca, ma non è la prassi standard nel trattamento dei pazienti. Nel primo caso si sta confrontando un nuovo trattamento con un placebo che imita l'aspetto del trattamento stesso. L'obiettivo è valutare se il nuovo trattamento è più efficace del placebo. Nel secondo caso invece si confrontano due gruppi: uno riceve il trattamento standard in combinazione con il nuovo trattamento, mentre l'altro riceve il trattamento standard insieme a un placebo (che sembra il nuovo trattamento). Questo confronto serve a vedere se il nuovo trattamento aggiunto al trattamento standard offre un beneficio ulteriore rispetto all'uso del solo trattamento standard con un placebo. AUTORIZZAZIONE IMMISSIONE IN COMMERCIO: L'Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) è un requisito fondamentale per l'impiego di un medicinale. Prima di essere commercializzato, un medicinale deve ottenere questa autorizzazione attraverso una procedura che ne verifica l'efficacia e la sicurezza. Le autorità competenti che rilasciano l'AIC variano a seconda del paese: USA: Food and Drug Administration (FDA) Italia: Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Regno Unito: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) Unione Europea: European Medicines Agency (EMA) Queste agenzie sono responsabili di garantire che i medicinali soddisfino standard rigorosi prima di essere messi in commercio. Fonti di documentazioni del farmaco → Di primo livello o primarie → studi e case report nelle riviste biomediche. Forniscono informazioni dettagliate su metodologia e risultati Di secondo livello o secondarie → raccolte di dati tratti dalle fonti primarie → archivi, rassegne, (overview, meta-analisi…) bollettini Di terzo livello o terziarie → testi, repertori, linee guida o banche dati elettroniche, in cui sono elaborate le informazioni delle fonti primarie e secondarie FARMACOCINETICA: studia il movimento di un farmaco nell’organismo nel tempo, ma anche ciò che l’organismo fa del farmaco. 4 fasi descrivono il passaggio di un farmaco all’interno del corpo umano 1. assorbimento dal sito di somministrazione → per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dal suo sito di somministrazione al torrente circolatorio. Le principali vie di somministrazione dei farmaci sono la via enterale e quella parenterale, a cui si aggiungono altre modalità di somministrazione dei farmaci 2. distribuzione ai tessuti dell’organismo 3. metabolismo (fegato, intestinoe reni) 4. eliminazione attraverso urine e feci NB: Farmacocinetica: Studia come il corpo assorbe, distribuisce, metabolizza ed elimina un farmaco. Si concentra su "cosa fa il corpo al farmaco."Farmacodinamica: Analizza gli effetti biologici del farmaco sull'organismo e il suo meccanismo d'azione. Si occupa di "cosa fa il farmaco al corpo." → Il primo passaggio epatico è il processo attraverso il quale un farmaco, dopo essere stato assorbito nel tratto gastrointestinale, viene trasportato al fegato tramite la vena porta. Qui, il farmaco può essere metabolizzato, attivando profarmaci o riducendo l'efficacia di farmaci attivi. Questo processo può ridurre la quantità di farmaco disponibile nella circolazione sistemica, influenzando la sua efficacia terapeutica. Per evitare questa perdita di efficacia, alcuni farmaci possono essere somministrati per vie alternative che bypassano il fegato, come la somministrazione sublinguale o intravenosa. VIE DI SOMMINISTRAZIONE Vie enterali Via orale → un profarmaco deve essere attivato quindi il primo passaggio epatico lo attiva, per gli altri farmaci invece una parte della dose viene persa nel primo passaggio. I farmaci che derivano da proteine, come l'insulina, vengono degradati dallo stomaco → non possono essere assunti per via orale. o Vantaggi → tale metodo di somministrazione è il più comune, sicuro ed economico. o Svantaggi → assorbimento limitato di alcune sostanze per le loro caratteristiche chimico fisiche, induzione del vomito per irritazione GI, distruzione della molecola a causa del pH o della flora batterica, effetto del cibo e/o di altri farmaci o di malattie, cooperazione attiva del paziente, ma soprattutto l’effetto di primo passaggio epatico. Via buccale/sublinguale o Vantaggi → rapido assorbimento e inizio azione, evitato l’effetto di primo passaggio epatico ed è evitata l’esposizione all’acido gastrico o Svantaggi → necessità collaborazione del paziente, la salivazione può deviare il farmaco, necessaria adattabile palatabilità, i farmaci altamente ionizzati al pH orale sono scarsamente assorbiti Via rettale o Vantaggi → vomito non impedisce la somministrazione, rapido effetto sistemico senza interferenza con il cibo e ridotto effetto di primo passaggio epatico o Svantaggi → possibile espulsione/scarsa torellabilità soggettivo e modesta area di assorbimento con modesto contenuto liquido vie parenterali non iniettive Via inalatoria o Effetto locale → a livello delle vie respiratorie (alte vie aeree, bronchi, polmoni) o Effetto sistemico → assorbimento alveolare Via cutanea o Topica (effetto locale) → forme farmaceutiche (creme, unguenti, lozioni, polveri) o Transdermica (effetto sistemico) → forme farmaceutiche = sistemi transdermici (nitroglicerina, clonidina, estrogeni e scopolamina) vie parenterali iniettive Via endovenosa o Vantaggi → somministrazione di farmaci non assorbiti per altre vie, rapido effetto sistemico, effetto di “primo passaggio” epatico assente → 100% della dose o Svantaggi → rischio di infezioni per contaminazione batterica al sito di iniezione, rischio di emolisi o altre reazioni sfavorevoli per iniezione rapida di alte concentrazioni del farmaco (→ regolare la velocità di infusione), impossibile rimediare in caso di errore. La via endovenosa è la via principale quando non c'è la possibilità di assumere un farmaco per via enterale. Alcuni farmaci se iniettati troppo velocemente possono dare reazioni sistemiche avverse → ipotensione, rush cutaneo → Bisogna fare anche attenzione alla velocità su cui si inietta il farmaco. Il farmaco arriva già in forma attiva a livello periferico quindi si ha effetto immediato. La biodisponibilità è massima → viene assorbita al 100%. I preparati deposito sono formulazioni di farmaci progettate per rilasciare lentamente il principio attivo nel corpo, mantenendo una concentrazione costante per un periodo di 6-9 mesi. Sono utili per pazienti psichiatrici che potrebbero non seguire correttamente le terapie quotidiane, poiché riducono la necessità di somministrazioni frequenti. Questi farmaci vengono somministrati tramite iniezioni, ma solo piccoli volumi possono essere iniettati alla volta. In questo modo, si garantisce che il farmaco rimanga efficace nel corpo per lungo tempo. Via intramuscolare e sottocutanea o Vantaggi → somministrazione di soluzioni acquose (assorbimento rapido) o preparati deposito (assorbimento lento → somministrazioni più distanti), possibile rimedio in caso di errore rispetto alla via endovenosa o Svantaggi → irritazione e dolore in caso di mezzo oleoso, piccoli volumi METODI DI ASSORBIMENTO: processi attraverso i quali le sostanze attive penetrano nei tessuti e nel flusso sanguigno. Questi metodi possono variare in base alla loro modalità di azione e alle caratteristiche del farmaco, giocano un ruolo cruciale nell'efficacia terapeutica, influenzando come e quanto rapidamente i farmaci raggiungono il loro bersaglio nel corpo. La diffusione semplice è la modalità più comune e avviene secondo il gradiente di concentrazione, ovvero le molecole si spostano da aree di alta concentrazione a aree di bassa concentrazione. Questo processo non richiede energia e la sua efficacia dipende dal gradiente di concentrazione e dalla superficie della membrana attraverso cui avviene. La diffusione semplice non è selettiva e dipende solo dalle proprietà fisico-chimiche della molecola. La diffusione facilitata è simile alla diffusione semplice, ma avviene attraverso la porzione lipidica della membrana. Anche in questo caso, il trasporto avviene secondo il gradiente di concentrazione e non richiede energia. Tuttavia, a differenza della diffusione semplice, la diffusione facilitata non è influenzata dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco ed è saturabile e selettiva. Questo significa che se due farmaci hanno caratteristiche simili, possono competere per il passaggio attraverso la membrana. Il trasporto attivo è un processo che avviene contro il gradiente di concentrazione, richiedendo quindi un consumo di energia. Questo metodo non dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco, ma richiede specifiche proteine di trasporto. Il trasporto attivo è selettivo e saturabile, il che significa che solo alcune molecole possono essere trasportate in un dato momento e che può esserci competizione tra farmaci simili. Infine, la filtrazione avviene attraverso i pori intercellulari delle membrane capillari o delle membrane biologiche, come le acquaporine. Questo processo è proporzionale al gradiente di concentrazione, alla carica elettrica o alla pressione osmotica transmembrana e non richiede energia. La filtrazione non è selettiva e dipende solo dalle caratteristiche fisico-chimiche e dalle dimensioni del farmaco. BIODISPONIBILITA’ di un farmaco: si riferisce alla quantità e alla velocità con cui una sostanza attiva raggiunge il flusso sanguigno e diventa disponibile nel sito di azione. Essa dipende da vari fattori, tra cui le proprietà chimiche del farmaco, il pH dell'ambiente in cui viene assorbito e la sua dissociazione (formazione di molecole cariche o non cariche). La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un protone (H+), trasformandosi in un anionico carico (A-), mentre le basi deboli (BH+) possono liberare un protone. La forma non carica di un farmaco è quella che attraversa più facilmente le membrane cellulari, quindi la biodisponibilità dipende dalla proporzione di forme cariche e non cariche del farmaco nel sito di assorbimento. Questo rapporto dipende dal pH dell'ambiente di assorbimento e dalla forza dell'acido o della base del farmaco, che viene misurata tramite il pKa. Il pKa è una misura di quanto forte è la tendenza di un farmaco a dissociarsi in forma carica. Acidi deboli con un basso pKa (più forti) tendono ad essere assorbiti meglio in ambienti acidi, poiché la forma non carica prevale in tali condizioni. Basi deboli con un pKa alto (più forti) sono più facilmente assorbiti in ambienti basici, dove la forma non carica è più prevalente. Quando un farmaco acido o basico entra nel corpo, la sua dissociazione dipende dal pH del sito di assorbimento. Ad esempio, se un acido debolmente dissociato arriva in un ambiente basico (come l'intestino), si dissocia, diventando carico e non capace di tornare indietro verso un ambiente più acido (come lo stomaco). Questo processo riduce la retro-diffusione del farmaco e migliora l'assorbimento sistemico.La biodisponibilità di un farmaco dipende dalla forma chimica (carica o non carica) che predomina nel sito di assorbimento, la quale è influenzata dal pH locale e dal pKa del farmaco stesso. La biodisponibilità di un farmaco rappresenta la frazione della dose somministrata che raggiunge il circolo sanguigno e diventa disponibile per agire sui recettori del corpo. La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, ad esempio, è sempre inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa, che ha una biodisponibilità pari a 1 (100%) → biodisponibilità massima poiché il farmaco entra direttamente nel flusso sanguigno senza subire perdite per metabolizzazione o assorbimento. La biodisponibilità relativa di un farmaco somministrato per via non endovenosa viene quindi calcolata confrontando l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) ottenuta dalla somministrazione orale con quella ottenuta dalla somministrazione endovenosa. Immagina di prendere una compressa (via orale) e di ricevere un'iniezione (via endovenosa) dello stesso farmaco. La biodisponibilità relativa si calcola confrontando quanto del farmaco dalla compressa (misurato come AUC) raggiunge il sangue rispetto a quanto del farmaco dall'iniezione raggiunge il sangue. La biodisponibilità assoluta, invece, si riferisce alla quantità di farmaco che effettivamente arriva al flusso sanguigno in relazione alla dose somministrata, e viene espressa attraverso l'AUC. Fattori che influiscono sull’assorbimento dei farmaci : Flusso sanguigno nel sito di assorbimento → gli stadi di ipotensione che si verificano in caso di infezione provocano una ipoperfusione a livello gastro-intestinale (e in altri distretti) quindi la quota assorbita se do un farmaco per via orale è minima. Superficie totale disponibile per l'assorbimento → anche l'utilizzo di farmaci che vasocostringono portano alla diminuzione della superficie di assorbimento. Tempo di contatto con la superficie di assorbimento → le condizioni patologiche che aumentano la motilità intestinale diminuiscono il tempo di contatto del farmaco con la mucosa → ridotto assorbimento. Interazioni con il cibo per i farmaci somministrati per via orale e assorbiti dal tratto GI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI → processo attraverso cui un farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio ed entra nell'interstizio (liquido extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti. Il passaggio di un farmaco dal plasma all'interstizio dipende dal flusso sanguigno; dalla permeabilità capillare; dal grado di legame del farmaco con le proteine del plasma e dei tessuti; dalla idrofilia relativa del farmaco. VOLUME DI DISTRIBUZIONE → raramente un farmaco si associa con un solo dei compartimenti acquosi dell'organismo. La grande maggioranza dei farmaci si distribuisce in diversi compartimenti. Perciò, il volume in cui si distribuiscono i farmaci è chiamato il volume apparente di distribuzione o Vd. Il volume di distribuzione è un volume ipotetico di liquido in cui il farmaco è disperso → Identifica quel volume apparente o ipotetico in cui sarebbe disciolto il farmaco se in tutto l'organismo avesse la stessa concentrazione che viene misurata nel plasma. È un indice dell’affinità del farmaco al tessuto periferico. Fondamentalmente tanto più il volume di distribuzione è alto, tanto più il farmaco si è distribuito equamente in tutto il corpo, tanto più si è distribuito nei tessuti quindi a livello periferico → farmaci altamente lipofili7liposolubili. Tutti i farmaci antidepressivi hanno alti volumi di distribuzione in quanto devono superare la BEE. Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di circa 3 litri (il volume del plasma) Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulari avranno un Vd di circa 15 litri (il volume dei liquidi extracellulari) Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l’organismo, avranno un Vd di circa 42 litri (acqua corporea totale) Farmaci che si concentrano all’interno delle cellule potranno avere un Vd anche molto superiore al volume corporeo Vd = 1 l/kg indica che il farmaco è presente nei tessuti a concentrazioni che sono in media equivalenti a quelle plasmatiche; Vd < 1 l/kg indica che le concentrazioni tissutali sono in media inferiori a quelle plasmatiche; Vd > 1 l/kg indica che le concentrazioni tissutali sono in media superiori a quelle plasmatiche. Legame alle proteine plasmatiche → le molecole dei farmaci si legano alle proteine plasmatiche. Solo la quota libera è quella biologicamente attiva. Le molecole dei farmaci legate alle proteine plasmatiche sono farmacologicamente inattive; solo il farmaco libero, non legato, può agire sui siti bersaglio nei tessuti, provocando una risposta biologica, ed essere disponibile per i processi di eliminazione. Il legame dei farmaci all'albumina è reversibile. L'albumina ha l'affinità maggiore per i farmaci anionici (acidi deboli) e per i farmaci idrofobi. La maggior parte dei farmaci idrofili e dei farmaci neutri non si lega all'albumina. Se si somministrano due farmaci, ciascuno con alta affinità per l'albumina, essi competono per i siti di legame disponibili (interazione tra farmaci). Il legame è reversibile → interazione per spiazzamento può duplicare la concentrazione di farmaco libero → se l'indice terapeutico è alto non c'è problema, in caso di indice terapeutico basso si può andare incontro alla morte. In pratica Spiazzamento: Se un altro farmaco compete per lo stesso sito di legame, può aumentare la concentrazione del primo farmaco libero nel sangue. Aumentando la concentrazione di un farmaco con basso indice terapeutico (ovvero la distanza tra dose efficace e dose tossica è minima) può essere pericoloso e portare alla morte. Fattori che possono modificare il volume di distribuzione: Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco (liposolubilità) Tipi di barriere che il farmaco deve superare Legame con proteine plasmatiche e macromolecole tissutali Variabili fisiologiche e patologiche → o Età → es. aumento del Vd delle benzodiazepine nell’anziano. Le benzodiazepine nell'anziano hanno un effetto tossico maggiore in quanto lipofile → l'anziano ha la massa grassa aumentata rispetto alla massa magra. o Obesità → il Vd corretto sul peso totale sarà più elevato per i farmaci lipofili (e viceversa per gli idrofili) o Presenza di malattie epatiche o renali METABOLISMO: i farmaci devono essere metabolizzati a composti più idrosolubili quindi più facilmente eliminabili. Il farmaco può essere: - inattivato - attivato come il pro-farmaco (effetto di primo passaggio) - cambio di attività farmacologica → → la codeina (anti-tussivo) a livello epatico viene metabolizzata in morfina. → Cyp3A4-5 metabolizza il 70% dei farmaci! 1. Fase 1 → Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole più polari, per mezzo dell’introduzione o dello smascheramento di un gruppo funzionale polare, come un –OH o un –NH2. Le reazioni di Fase I più frequentemente coinvolte nel metabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema del citocromo P-450 (chiamato anche ossidasi microsomiale a funzione mista). Il Citocromo P450, indicato come CYP, è composto da molte famiglie di isoenzimi contenenti un gruppo eme che si trovano nella maggior parte delle cellule, ma che sono particolarmente abbondanti nel fegato e nel tratto gastrointestinale. Induttori enzimatici → - rifampicina (antibiotico) - fenobarbital (antiepilettico) - «erbe» (iperico) - alcol Inibitori enzimatici → - claritromicina (antibiotico) - fluconazolo (antifungino) - succo di pompelmo NB: LA FASE 1 NON E’ OBBLIGATORIA → alcuni farmaci passano direttamente alla fase 2 2. Fase II → questa fase consiste nelle reazioni di coniugazione. Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I è sufficientemente polare, può essere escreto dal rene. Molti metaboliti sono troppo lipofili così da essere riassorbiti dai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazione con un substrato endogeno, come l'acido glucuronico, l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido dà luogo a composti polari, di solito più idrosolubili. ELIMINAZIONE DEI FARMACI → la rimozione di un farmaco dall’organismo può avvenire attraverso varie vie, la più importante è quella attraverso il rene con le urine, altre vie comprendono la bile ( → escrezione biliare è un meccanismo utilizzato da pochi farmaci), l’intestino, il polmone o il latte nelle madri che allattano. l’escrezione renale è la via principale e fa riferimento alle caratteristiche idrofiliche dei farmaci e dei loro metaboliti. velocità di eliminazione: è una funzione della velocità di filtrazione, escrezione e riassorbimento. La filtrazione glomerulare lascia passare molecole fino a 40.000 Dalton di peso molecolare. La frazione libera di tutte le sostanze, attraverso il circolo, arrivando ai reni viene filtrata e passa nella preurina. I farmaci liposolubili vengono riassorbiti e devono essere resi più idrofili prima di essere eliminati. Con modifiche del pH delle urine si può favorire la dissociazione del farmaco e l’escrezione con le urine. Oltre che per filtrazione, i farmaci possono essere eliminati mediante secrezione attiva. La secrezione avviene mediante trasportatori (glicoproteina P) e ne esistono di due tipi, una per i farmaci acidi e una per i farmaci basici e tra di essi possono instaurarsi meccanismi competitivi che talvolta sono utili in terapia (acido urico e salicilati). I due metodi che entrano in gioco nella eliminazione del farmaco per via renale sono filtrazione renale e secrezione attiva tubulare. CLEARANCE PLASMATICA → il volume del plasma che viene depurato da quel farmaco nell’unità di tempo. I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall'organismo avvengono nel rene, nel fegato ed in misura minore in altri organi. La clearance totale sarà pertanto Cltot= Clrenale+ Clepatica+ Claltri organi. I fattori che possono influenzare la clearance renale sono: concentrazione plasmatica e legame alle proteine plasmatiche, liposolubilità, PH urinario, Flusso urinario (prestare attenzione ai pazienti con insufficienza renale) ed età. CINETICHE di eliminazione dei farmaci: Cinetica di ordine I: Modello di eliminazione dei farmaci dove la velocità di eliminazione è proporzionale alla concentrazione del farmaco nel plasma. Questo significa che nell'unità di tempo viene eliminata una frazione costante della concentrazione di farmaco presente, non una quantità costante (V = k C1). Ad esempio, se il 10% del farmaco viene eliminato ogni ora, questo rimane costante indipendentemente dalla concentrazione iniziale → esempio: Immagina di avere 100 mg di un farmaco nel corpo e ogni ora il 10% di questo farmaco viene eliminato - Dopo la prima ora, verranno eliminati 10 mg (cioè il 10% di 100 mg), quindi rimarranno 90 mg. - Dopo la seconda ora, verranno eliminati 9 mg (cioè il 10% di 90 mg), quindi rimarranno 81 mg. - Dopo la terza ora, verranno eliminati 8,1 mg (cioè il 10% di 81 mg), quindi rimarranno circa 72,9 mg. Questo tipo di eliminazione si verifica quando il processo non è saturabile, cioè non ci sono limiti alla quantità di farmaco che può essere processata o eliminata per unità di tempo. Anche se esiste un sistema saturabile (come un enzima metabolizzante), ma il farmaco viene utilizzato a dosi così basse da non saturarlo, si osserva una cinetica di ordine I. → Viene eliminata una frazione o percentuale costante della dose (quale che essa sia). Emivita del farmaco: è il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco nel plasma si riduca del 50%. In una cinetica di ordine I, l'emivita è costante e indipendente dalla dose del farmaco somministrato. La formula per calcolare l'emivita (t ½) in una cinetica di ordine I è: t ½ =0,693 x ke (costante di eliminazione). In sintesi, nella cinetica di ordine I, una frazione costante del farmaco viene eliminata in ogni unità di tempo, rendendo l'emivita del farmaco costante e indipendente dalla dose. Questo modello è valido per la maggior parte dei farmaci alle dosi normalmente utilizzate Cinetica di ordine 0: In questa modalità viene eliminata una quantità costante (non una frazione costante di farmaco). Ciò accade quando il sistema saturabile (enzima o carrier) viene saturato, la velocità di eliminazione è costante e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco (cinetica di ordine zero). V=kC°. Esempi di farmaci sono la fenitoina, i salicilati, il cisplatino, la fluoxetina, l'omeprazolo. NB:. È importante ricordare che la cinetica di eliminazione di questi farmaci è di ordine 0 solo a concentrazioni saturanti il sistema di biotrasformazione o di trasporto. Viene eliminata una quantità o quota costante della dose. Come si vede dal grafico ad ogni emivita (t ½) sono eliminati 10 mg/ml di farmaco (quantità/quota costante). L'emivita del farmaco (tempo necessario per il dimezzamento della concentrazione iniziale) NON è costante ed è DIPENDENTE dalla dose. t ½= concentrazione iniziale / 2*ke. Cinetica di saturazione (enzimi o trasportatori). Esempio: Immagina di avere una concentrazione iniziale di un farmaco di 50 mg/ml nel plasma. Se il farmaco segue una cinetica di ordine zero e vengono eliminati costantemente 10 mg/ml ogni ora, il processo di eliminazione sarà il seguente: Dopo la prima ora, la concentrazione di farmaco sarà ridotta a 40 mg/ml. Dopo la seconda ora, la concentrazione sarà ridotta a 30 mg/ml. Dopo la terza ora, sarà ridotta a 20 mg/ml, e così via. DIFFERENZA tra cinetica di ordine 1 e 0 cinetica 1 cientica 0  - La velocità di eliminazione è proporzionale alla - La velocità di eliminazione è costante e non dipende concentrazione del farmaco nel plasma. dalla concentrazione del farmaco nel plasma. - Nell'unità di tempo viene eliminata una frazione costante - Nell'unità di tempo viene eliminata una quantità della concentrazione di farmaco presente. costante di farmaco. - L'emivita (tempo necessario affinché la concentrazione - Questo tipo di eliminazione si verifica quando il del farmaco nel plasma si riduca del 50%) è costante e sistema di eliminazione (enzima o carrier) è saturato. indipendente dalla dose. - Esempi di farmaci che seguono una cinetica di ordine - È valida per la maggior parte dei farmaci alle dosi zero includono fenitoina, salicilati, cisplatino, normalmente utilizzate. fluoxetina e omeprazolo. TEMPO DI EMIVITA → è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco si riduca del 50%. Questo parametro è cruciale per capire due aspetti fondamentali del comportamento del farmaco nel corpo. 1. Periodo necessario alla completa rimozione del farmaco dall'organismo Il tempo di emivita ci aiuta a stimare quanto tempo il farmaco rimarrà nel corpo. Generalmente, dopo circa 4-5 emivite, la concentrazione del farmaco diventa così bassa da essere considerata praticamente eliminata. Ad esempio, se un farmaco ha un tempo di emivita di 6 ore, dopo 24-30 ore (4-5 emivite) sarà quasi completamente eliminato dall'organismo. 2. Periodo necessario al raggiungimento dello stato stazionario (steady state) Lo stato stazionario è raggiunto quando la quantità di farmaco somministrata è uguale alla quantità eliminata nell'unità di tempo, risultando in una concentrazione plasmatica stabile. In pratica, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 4-5 emivite del farmaco. Questo è particolarmente importante per i farmaci che richiedono una concentrazione stabile nel plasma per essere efficaci, come quelli utilizzati per trattamenti cronici. Condizioni che possono modificare il tempo di emivita → insufficienza renale, insufficienza cardiaca (volume di distribuzione), fenomeni di induzione, inibizione enzimatica e situazioni che portano a un aumento del volume di distribuzione. Somministrazioni ripetute → servono 4/5 emivite per eliminare il farmaco ma anche per portarlo allo steady state (concentrazione a cui il farmaco è attivo). Quindi il farmaco è attivo non appena viene somministrato, anche prima di raggiungere la metà (steady state). La steady state rappresenta il punto in cui la concentrazione del farmaco nel sangue si stabilizza e rimane costante. Tuttavia, il farmaco può essere efficace e attivo già dalla prima dose, anche se la concentrazione nel sangue non è ancora stabile. La steady state è importante per garantire che il farmaco mantenga un livello costante nel tempo per ottenere un effetto terapeutico ottimale. Dose di carico → quando è necessario ottenere un effetto terapeutico immediato, si utilizza una dose di carico. Questa dose è progettata per raggiungere rapidamente la concentrazione desiderata del farmaco nel sangue. Può essere somministrata in una singola dose elevata o in dosi ripetute nell'arco di un breve periodo di tempo. La dose di carico è particolarmente utile per i farmaci che hanno un'emivita molto lunga, poiché senza questa dose iniziale, potrebbe volerci molto tempo prima che il farmaco raggiunga una concentrazione efficace La dose di mantenimento è necessaria per bilanciare la perdita data dall'eliminazione del farmaco. EFFETTO DELLA RIDOTTA CLEARANCE DEL FARMACO: Se il corpo ha difficoltà a eliminare un farmaco (clearance ridotta), ci vuole più tempo per raggiungere una concentrazione stabile nel sangue (stato stazionario). Quando questa concentrazione viene raggiunta, sarà più alta del normale. Questo perché il farmaco si accumula più facilmente. Per evitare questo, potrebbe essere necessario ridurre la dose del farmaco. → prolungamento dell'emivita, accumulo del farmaco e necessità di ridurre la dose. → Quando si somministra un farmaco ripetutamente ad intervalli di tempo regolari, la concentrazione plasmatica aumenta fino al raggiungimento dello stato stazionario. Il farmaco si accumula finché, entro I'intervallo delle dosi, la velocità di perdita del farmaco controbilancia la velocità di somministrazione del farmaco, cioè fino al raggiungimento dello stato stazionario. Per alcuni farmaci in cui è necessario che la concentrazione rimanga stabile bisogna o diminuire la frequenza o in caso di ricovero ospedaliero pr1ocedere a un’infusione continua. DEFINIZIONI Assorbimento → processo attraverso il quale un farmaco arriva nel circolo sistemico. L'assorbimento è istantaneo se la somministrazione avviene per via endovenosa Biodisponibilità → la frazione della dose di farmaco (F) che raggiunge la circolazione sistemica. F = 1 quando il farmaco è somministrato e.v. Distribuzione → processo di diffusione del farmaco dal sangue ai tessuti Eliminazione → rimozione del farmaco dall'organismo attraverso il metabolismo e/o l'escrezione Escrezione → processo di eliminazione di un farmaco. Può essere coinvolta la via urinaria, la bile e le feci, il sudore, la respirazione etc. Metabolismo → processo di trasformazione del farmaco. Esso comprende un metabolismo di fase 1 (ossidativo) e di fase 2 (coniugativo) Volume di distribuzione → volume teorico necessario a contenere la quantità totale di farmaco nell'organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma. Clearance → volume di plasma contenente la quantità di farmaco rimosso dai reni nell'unità di tempo Emivita → tempo necessario per eliminare il 50% del farmaco presente nell'organismo FARMACODINAMICA → Quello che il farmaco fa all’organismo. Studia i meccanismi di azione dei farmaci, degli effetti biochimici e fisiologici e la relazione tra dose ed effetto biologico. Farmaco → bersaglio → effetto biologico → effetto clinico (terapuetico o avverso) Meccanismo d’azione del farmaco: Non recettoriali: Questi meccanismi si basano su reazioni chimiche o fisico-chimiche semplici che avvengono principalmente nei liquidi extracellulari del corpo. Questi farmaci non agiscono su recettori specifici, ma attraverso interazioni dirette con altre molecole nel corpo. Recettoriali: Questi farmaci funzionano combinandosi con macromolecole importanti (recettori) che si trovano principalmente sulla superficie o all'interno delle cellule. Il legame del farmaco con il recettore innesca una risposta biologica specifica. ANTIDOTO: Gli antidoti sono sostanze che inattivano o neutralizzano l'effetto di un farmaco attraverso diversi meccanismi: 1. Fisico: Ad esempio, la colestiramina è usata per legare e rimuovere sostanze tossiche dal corpo, come nel caso del trattamento di overdose da farmaci. 1. Chimico: Ad esempio, la protamina neutralizza l'eparina (un anticoagulante) formando un complesso inattivo in caso di sovradosaggio. 2. Farmacologico: Ad esempio, il naloxone è un antagonista degli oppioidi che blocca gli effetti degli oppioidi come la morfina o l'eroina, ed è usato in caso di overdose Questi meccanismi aiutano a contrastare o annullare l'effetto dei farmaci tossici o sovradosati, proteggendo il corpo dai loro effetti dannosi. → hanno periodo di azione differente Enzimi: I farmaci possono influenzare l'azione degli enzimi in diversi modi: → Interferenza con il Sito Attivo: I farmaci possono legarsi al sito attivo dell'enzima, dove normalmente avviene la reazione chimica. Questo può bloccare l'accesso del substrato naturale, impedendo all'enzima di funzionare correttamente. → Influenza sui Co-Fattori: Alcuni farmaci possono influenzare i co-fattori, che sono molecole necessarie per l'attività enzimatica. Senza questi co-fattori, l'enzima non può svolgere la sua funzione. → Inibizione Irreversibile: Alcuni farmaci possono legarsi permanentemente al sito attivo dell'enzima, disattivandolo in modo irreversibile. Un esempio è l'aspirina, che inibisce irreversibilmente le ciclo-ossigenasi, enzimi coinvolti nella produzione di prostaglandine e trombossani. Trasportatori: I farmaci possono anche interagire con le proteine trasportatrici in vari modi: → Inibizione Allosterica: Il farmaco si lega a una parte diversa della proteina trasportatrice (non al sito di legame del substrato), causando una modifica nella forma della proteina. Questa modificazione conformazionale può impedire il legame del substrato endogeno, bloccando la funzione del trasportatore. → Competizione per il Legame: Il farmaco compete direttamente con il substrato endogeno per il sito di legame sulla proteina trasportatrice. Questo può ridurre l'efficacia del trasportatore nel trasportare il suo substrato naturale. → Falso Substrato: Il farmaco agisce come un falso substrato, essendo trasportato dalla proteina trasportatrice al posto del vero substrato. Un esempio è l'omeprazolo, che agisce sulla pompa protonica (un tipo di trasportatore) bloccando la produzione di acido nello stomaco. Caratteristiche dei recettori: - selettivi: si combinano solo con una data molecola o con poche molecole strutturalmente simili - variabili: il loro numero non è immutabile ma è soggetto a controlli omeostatici → plasticità Selettività recettoriale VS selettività d'organo → Alta selettività recettoriale → alcuni farmaci sono selettivi per un recettore che però si trova largamente distribuito nel corpo umano come ad esempio l’atropina (utilizzato per il trattamento di aritmie). I recettori non si trovano però solo a livello cardiaco ma anche in altri luoghi in cui il farmaco non ha effetto terapeutico ma effetto avverso. Scarsa selettività recettoriale → quando si ha invece una scarsa selettività recettoriale il farmaco può agire su altri tipi di recettori e dare effetti avversi (es. cloropromazina). Eritromicina (multipli effetti farmacologici) → ha effetti sia terapeutici (attività antibatterica) che avversi (inibitore CYP3A4 o bloccante canali K+ → effetti proaritmici). Relazione tra interazione farmaco-recettore e risposta clinica → la formazione di un complesso farmaco-recettore provoca una risposta biologica e l’entità della risposta è proporzionale al numero di complessi farmaco-recettore e alla attività intrinseca del farmaco. Farmaco agonista → farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. In genere un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni correlati. L'entità della risposta dipende dalla concentrazione del farmaco nel sito di azione che è dovuta a → dose di farmaco, biodisponibilità, caratteristiche chimico-fisiche Potenza → la EC50 è la concentrazione del farmaco che produce una risposta pari al 50% dell'effetto massimale. La potenza dei farmaci può essere confrontata mediante la EC50, più è basso il valore e più è potente il farmaco → indirettamente proporzionale. In relazione con l’affinità di un farmaco per il suo recettore. Al concetto di potenza si associa il concetto di efficacia (capacità intrinseca del farmaco). Efficacia → l'efficacia riflette il limite della relazione dose risposta sull'asse delle risposte → capacità massima di produrre un effetto biologico. Questa dipende dal modo di interagire del farmaco con il recettore (si pensi agli agonisti parziali) ma anche alle caratteristiche del sistema recettore effettore coinvolto. È in relazione con l'attività intrinseca del farmaco. In presenza di un antagonista competitivo si riduce la potenza ma non l'efficacia → è possibile aumentare le dosi e si ha comunque potenza massimale. In caso invece di antagonismo non competitivo non viene ridotta la potenza ma viene modificata l'efficacia → anche in caso di aumento di dose non è possibile sormontare l'antagonismo. Farmaco antagonista → farmaco che si lega a un recettore ma non è in grado di indurre una risposta biologica. L'effetto farmacologico di questo farmaco è dovuto alla sua proprietà di inibire l'effetto dell'agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore Classificazione: - Farmaco agonista parziale → occupa i recettori, impedendo parzialmente o totalmente (in funzione della dose) il legame al recettore (e quindi la risposta) di un agonista pieno. - Antagonista competitivo → si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l'agonista. Le due molecole perciò competono per un sito comune. Un antagonista competitivo sposta la curva dose-risposta dell'agonista verso destra. Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell'antagonista. Un antagonista competitivo riduce la potenza dell'agonista. Modifica potenza ma non efficacia. - Antagonista non competitivo → possono Interagire in modo irreversibile con lo stesso sito dell'agonista (ortosterico) oppure legarsi ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall'agonista (meccanismo allosterico) Un antagonista non competitivo deprime l'effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell'agonista senza modificarne la potenza. Modifica efficacia ma non potenza. Farmaco agonista inverso → farmaci in grado di legarsi ad un recettore e di indurre effetti opposti a quelli dell'agonista (benzodiazepine → ansiolitico, beta-carboline → inducono ansia). Equazione di Ariens - Alfa (α): Misura l'attività intrinseca del farmaco, ossia la sua capacità di produrre un effetto farmacologico. - Potenza: Maggiore è la potenza, minore è la dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato → inversamente proporzionale - L'efficacia di un farmaco cresce in funzione dell'effetto massimo raggiungibile nell'ambito dei dosaggi utilizzabili. Fattori che Determinano Differenze Individuali nella Risposta ai Farmaci: Ci sono vari fattori che possono influenzare la risposta individuale ai farmaci. Questi includono: 1. Alterazioni Farmacocinetiche Indotte da Stati Patologici: Alterazioni nella clearance renale ed epatica dei farmaci oppure modifiche nel legame del farmaco alle proteine plasmatiche. 2. Interazioni tra Farmaci:Interazioni chimico-fisiche,farmacocinetiche,farmacodinamiche. 3. Età: Bambini e anziani possono avere risposte diverse ai farmaci a causa delle differenze fisiologiche e metaboliche. 4. Fattori Ambientali: Consumo di alcol, dieta, e fumo possono influenzare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci. 5. Farmacogenetica:Polimorfismi genici, cioè varianti alleliche presenti in più dell'1% della popolazione, spesso influenzano gli enzimi che metabolizzano i farmaci. Esempio: Clopidogrel: Il Clopidogrel è un farmaco antiaggregante piastrinico che richiede alcuni giorni per raggiungere il pieno effetto. Nonostante questo, alcuni pazienti possono avere ancora un'elevata reattività piastrinica durante il trattamento, il che può portare a esiti cardiovascolari sfavorevoli. Questo è un esempio di come la risposta individuale a un farmaco può variare a causa di fattori genetici, interazioni con altri farmaci, o altre variabili individuali. TOLLERANZA: stato di diminuita reattività ad un dato effetto farmacologico che risulta da una previa esposizione dell'organismo al farmaco per un certo periodo di tempo. Si manifesta solo per certi farmaci (es. morfina, benzodiazepine, nitroglicerina, beta2-agonisti). Nell'ambito di uno stesso farmaco non tutti gli effetti vanno necessariamente incontro a tolleranza (es azione antidolorifica della morfina va incontro a tolleranza, ma l'effetto avverso che causa stipsi non va incontro a tolleranza) Si stabilisce nei confronti di una determinata dose, e solo per certe frequenze di somministrazione. - Può essere crociata → paziente che non risponde alla morfina può andare incontro a tolleranza anche con molecola analoga. →Graduale (tolleranza cronica) o rapida (tolleranza acuta o tachifilassi) Meccanismi di tolleranza (farmacocinetica) → riduzione della concentrazione plasmatica del principio attivo per modifiche della distribuzione o del metabolismo. Distribuzione → allontanamento del principio attivo dalla sede d'azione (es. le cellule tumorali sintetizzano trasportatori che aumentano l'uscita delle molecole del farmaco) Metabolismo → induzione enzimatica (es. i barbiturici inducono gli enzimi epatici metabolizzanti, comportando una riduzione della propria concentrazione e di quella di molti altri farmaci). Quando un farmaco viene somministrato per un lungo periodo, il corpo può adattarsi e ridurre l'efficacia del farmaco attraverso vari meccanismi → Riduzione dell'Effetto del Farmaco 1. Meccanismo d'Azione ○ Farmaci Agonisti: Nei casi dei farmaci agonisti, il corpo può ridurre il numero o l'efficienza dei recettori su cui il farmaco agisce, diminuendo così l'effetto del farmaco. Ad esempio, l'aspirina disattiva irreversibilmente le ciclo-ossigenasi. ○ Farmaci Antagonisti: Al contrario, per i farmaci antagonisti, il corpo può aumentare il numero di recettori o migliorare la trasduzione del segnale, contrastando l'effetto del farmaco. 2. Sindrome da Sospensione (Effetto Rebound) ○ Quando si interrompe bruscamente l'assunzione di un farmaco, può verificarsi un "effetto rebound," dove i sintomi trattati dal farmaco ritornano più forti. Per evitare questo, la sospensione del farmaco deve essere graduale. Ad esempio, la sospensione rapida delle benzodiazepine può causare attacchi d'ansia. 3. Farmacodipendenza: può essere fisica o psichica. La sospensione del farmaco provoca una sindrome d'astinenza con sintomi opposti a quelli trattati dal farmaco, simile a somministrare un antagonista. Interazione farmacologica → modificazione quantitativa o qualitativa degli effetti di un farmaco causata dalla precedente o contemporanea somministrazione di un altro farmaco. L'interazione può essere favorevole (aumentata efficacia e diminuita tossicità) o sfavorevole (diminuita efficacia e aumentata tossicità). Fattori di rischio → Relativi al paziente → età, patologie concomitanti, polimorfismi genetici Relativi al farmaco → bassa biodisponibilità, curva dose-risposta rapida, elevato legame alle proteine plasmatiche, esteso e rapido metabolismo mediato da un solo enzima, indice terapeutico ristretto. Altri → automedicazione, numero di farmaci prescritti, numero di medici prescrittori