Sviluppo di Farmaci e Studi Preclinici

Identificazione del lead: Selezionare i composti con la migliore attività sul target.
Ottimizzazione del lead: Migliorare le proprietà del composto per aumentarne l'efficacia e la sicurezza.

Obiettivi principali:
- Definire la dose massima senza effetti su organi e sistemi.
- Stabilire la dose minima che induce tossicità e identificare il tipo di danni provocati.
- Analizzare la relazione tra dose terapeutica e dose tossica.
- Individuare il bersaglio dell'effetto tossico.
- Valutare se tali effetti siano reversibili o irreversibili.
Due specie animali (roditore e non roditore) sono necessarie per una valutazione completa.
Specie comunemente utilizzate: topi, cani, maiali, conigli e primati non umani.
Condizioni controllate per gli esperimenti sugli animali, con particolare attenzione alla stabulazione.
Le tossicità possono variare in base al tipo di stabulazione (gabbie individuali o in gruppo).

Fase 1: Piccolo gruppo di volontari sani (decine). Scopo: raccogliere informazioni preliminari sulla tollerabilità e la cinetica del farmaco.
Fase 2: Suddivisa in due sottofasi:
- Fase 2A: Gruppo selezionato di pazienti (circa un centinaio). Obiettivi: valutare l'efficacia del farmaco, analizzare aspetti psicologici, tollerabilità e cinetica.
- Fase 2B: Numero maggiore di pazienti (qualche centinaio). Obiettivi: approfondire la sicurezza e l'efficacia del farmaco.
Fase 3: Farmaco testato su una popolazione più ampia di pazienti selezionati (qualche migliaio).
Per gli studi di embriotossicità è richiesta una seconda specie di mammifero (non roditore).
Test di genotossicità:
- In vitro: Batteri (test di AMES su Salmonella) e cellule (test di aberrazione cromosomica, test indicatori e test di mutazione genica).
- In vivo: Su cellule somatiche (test del micronucleo, mutazioni cromosomiche, mutazioni geniche) e su cellule germinali (mutazioni cromosomiche e geniche).
Test di cancerogenesi:
- Per sostanze analoghe a composti cancerogeni.
- Per sostanze che durante lo studio tossicologico a lungo termine hanno mostrato manifestazioni sospette.
- Per sostanze che nelle prove del potere mutageno hanno dato risultati sospetti.
- Per sostanze contenute in medicinali che devono essere somministrati per un lungo periodo (terapia cronica) di almeno 6 mesi.

Controllato: Al fine di stimare l'effetto del farmaco, viene utilizzato un termine di confronto (farmaco di riferimento o placebo).
Randomizzato: Protegge da distorsioni (bias) dovute a sbilanciamento dei gruppi di soggetti a confronto.
Cieco (singolo, doppio o triplo cieco): Protegge da distorsioni dovute alla soggettività dell'osservatore o del paziente.
Obiettivi clinicamente rilevanti: Gli studi devono avere obiettivi che siano di rilevanza clinica per i pazienti.

Placebo: Sostanza farmacologicamente inerte di aspetto identico al farmaco in sperimentazione.
Effetto placebo: Componente psicologica nel miglioramento della condizione morbosa, legata alla consapevolezza di essere trattati. Presente nel farmaco, nel placebo e nei trattamenti non farmacologici.

Formulazioni di farmaci progettate per rilasciare lentamente il principio attivo nel corpo, mantenendo una concentrazione costante per 6-9 mesi.
Utili per i pazienti psichiatrici che potrebbero non seguire correttamente le terapie quotidiane.
Somministrati tramite iniezioni, con piccoli volumi per volta.

Via intramuscolare e sottocutanea:
- Vantaggi: Somministrazione di soluzioni acquose (assorbimento rapido) o preparati deposito (assorbimento lento, somministrazioni distanti), possibile rimedio in caso di errore rispetto alla via endovenosa.
- Svantaggi: Irritazione e dolore in caso di mezzo oleoso, piccoli volumi.

Diffusione semplice: Modalità più comune, avviene secondo il gradiente di concentrazione. Non richiede energia.
Diffusione facilitata: Simile alla diffusione semplice, ma attraverso la porzione lipidica della membrana. Non richiede energia, saturabile e selettiva.
Trasporto attivo: Avviene contro il gradiente di concentrazione, richiede energia.

Fase I: Reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi e idratazione.
Fase II: Reazioni di coniugazione (aggiunta di un gruppo funzionale).
Sistema del citocromo P-450 (CYP): Composto da molte famiglie di isoenzimi che catalizzano le reazioni di Fase I. Presente nel fegato e nel tratto gastrointestinale.
Induttori enzimatici: Aumentano l'attività degli enzimi del CYP. Esempi: rifampicina, fenobarbital, iperico, alcol.
Inibitori enzimatici: Diminuiscono l'attività degli enzimi del CYP. Esempi: claritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo.
La Fase I non è obbligatoria per tutti i farmaci.

Via renale: La più importante, con le urine.
Via biliare: Utilizzata da pochi farmaci.
Intestino, polmone, latte materno: Vie di eliminazione meno comuni.
Escressione renale: Dipende dalle caratteristiche idrofiliche dei farmaci e dei loro metaboliti.
Velocità di eliminazione: Funzione della velocità di filtrazione, escrezione e riassorbimento.
Filtrazione glomerulare: Passano molecole fino a 40.000 Dalton di peso molecolare.
Riasorbimento: I farmaci liposolubili vengono riassorbiti e devono essere resi più idrofili prima di essere eliminati.
Secrezione attiva: Farmaci eliminati mediante trasportatori (glicoproteina P).

Volume del plasma che viene depurato da quel farmaco nell'unità di tempo.
Cltot= Clrenale+ Clepatica+ Claltri organi.
Fattori che influenzano la clearance renale: concentrazione plasmatica, legame alle proteine plasmatiche, liposolubilità, pH urinario, flusso urinario ed età.

Cinetica di ordine I: Velocità di eliminazione proporzionale alla concentrazione del farmaco nel plasma. Viene eliminata una frazione costante del farmaco.
Emivita del farmaco: Tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco nel plasma si riduca del 50%. Costante e indipendente dalla dose del farmaco.
Cinetica di ordine zero: Velocità di eliminazione costante, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco.
Saturione: Quando il sistema di eliminazione è saturo, la velocità di eliminazione rallenta.