Farmacoepidemiologia PDF

1 FARMACOEPIDEMIOLOGIA L’EPIDEMIOLOGIA è la disciplina che studia la distribuzione dei determinanti dello stato di salute e di malattia nelle popolazioni umane al fine di pianificare razionalmente i servizi sanitari, di sorvegliare una malattia e di impostare e valutare pro...

1 FARMACOEPIDEMIOLOGIA L’EPIDEMIOLOGIA è la disciplina che studia la distribuzione dei determinanti dello stato di salute e di malattia nelle popolazioni umane al fine di pianificare razionalmente i servizi sanitari, di sorvegliare una malattia e di impostare e valutare programmi di prevenzione e controllo. La farmaco-epidemiologia studia le modalità di impiego dei farmaci e dei vaccini nella popolazione e gli effetti (positivi e negativi) che ne conseguono applicando i metodi epidemiologici (studi di popolazione), quindi si occupa di studiare sia i benefici dei farmaci (effectiveness) sia i rischi (effetti indesiderati o ADR) nelle reali condizioni di utilizzo dei farmaci. Attività (activity): tale concetto esprime la possibilità che la somministrazione di una sostanza (farmaco) in un organismo vivente possa comportare uno o più effetti farmacodinamici. L’attività di un farmaco non implica necessariamente un beneficio terapeutico. Essa si esplica tramite un effetto con il quale si presume di indurre un beneficio terapeutico. Efficacia (efficacy): l’efficacia di un farmaco indica la capacità di indurre un effetto terapeutico atteso (sulla base del tipo di endpoint prespecificato). Il termine efficacia si applica a quei farmaci i cui effetti terapeutici sono stati dimostrati in condizioni sperimentali, come ad esempio un trial clinico. Effectiveness (efficacia nella pratica clinica): non deve essere considerato un sinonimo di efficacia. L’effectiveness di un farmaco è la dimostrazione del suo effetto terapeutico (dimostrato in condizioni sperimentali) nelle reali condizioni d’uso del farmaco medesimo. Può succedere che l’efficacia dimostrata nelle condizioni sperimentali sia dimostrata anche nelle condizioni di utilizzo reale. La farmaco – epidemiologia si trova nella fase 4 nella vita di un farmaco.  2 STUDI SPERIMENTALI E STUDI OSSERVAZIONALI Assicurare la disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e di qualità è un obiettivo fondamentale della politica sanitaria di ogni Paese. I farmaci e i vaccini sono infatti essenziali nella prevenzione e il trattamento delle malattie e dunque per la salvaguardia della salute pubblica e per migliorare la qualità e l’aspettativa di vita della popolazione. L’immissione in commercio dei farmaci è regolata, a livello mondiale, da procedure il cui livello di dettaglio non presenta equivalenti in alcun altro settore della medicina. Attraverso un sistema articolato di sperimentazioni cliniche si passa dalla verifica su pochi pazienti a studi più ampi al fine di dimostrare che l'uso di un farmaco o di un vaccino abbia un profilo beneficio-rischio favorevole (studi sperimentali o interventistici). Interventistici perché c’è un intervento da parte di uno sperimentatore. Obiettivo finale è quello di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte delle agenzie regolatorie. Lo studio sperimentale deve avere un gruppo di controllo e i bracci devono essere ottenuti tramite la randomizzazione. Standard: lo studio deve essere controllato, randomizzato e almeno in doppio cieco. È noto però che al momento dell’immissione in commercio di un nuovo farmaco, a causa dei limiti intrinseci delle sperimentazioni cliniche, solo una parte delle informazioni di efficacia e di sicurezza relative a esso sono conosciute. Per ampliare queste conoscenze e per consolidare il rapporto beneficio/rischio del farmaco vengono eseguiti nuovi studi che possono ad esempio metterne in evidenza l’utilità anche in nuove indicazioni terapeutiche o in gruppi particolari di popolazione, oppure possono fare emergere reazioni avverse rare, o a lungo termine o gravi non osservate in precedenza (studi osservazionali non interventistici).  3 STUDIO DI COORTE → studio prospettico STUDIO CASO-CONTROLLO → studio retrospettico Va letta dal basso verso l’alto, aumenta la qualità e la solidità del dato clinico osservato. Ad esempio il dato che mi fornisce uno studio clinico randomizzato ha una solidità maggiore rispetto ad uno studio di coorte. La meta analisi mette assieme i risultati di più studi sperimentali che riguardano un farmaco. Ammettiamo di stare studiando un farmaco antipertensivo in 100 pazienti, esso sarà uno studio non particolarmente autorevole da un punto di vista della solidità del dato essendo il numero dei pazienti basso. Se in letteratura si riescono a trovare 10 studi con le medesime caratteristiche fatte su un certo numero di pazienti è possibile mettere insieme i dati. In questo modo il numero dei pazienti sale e lo studio avrà una solidità e una qualità del dato migliore rispetto al singolo studio clinico. Ad oggi gli studi clinici randomizzati sono il massimo delle evidenze scientifiche, seppur con tutti i limiti.  4 Alla base abbiamo le opinioni degli esperti, in quanto opinione soggettiva e ciò che conta sono i numeri e i dati scientifici, che vanno interpretati e tradotti. MISURE DI FREQUENZA: PREVALENZA E INCIDENZA non sono chieste formule. ma le definizioni si. Prevalenza: proporzione (percentuale) di individui nella popolazione in studio che, in un certo istante o in un certo intervallo di tempo, possiede la caratteristica di interesse (ad esempio una malattia). Può essere puntuale se la vado a valutare in un preciso istante, dovendo però costruire un andamento (curva), sarà più utile osservare la prevalenza di periodo. NOTE: è un valore compreso tra 0 e 1, viene letto come percentuale, deve sempre essere specificato il tempo PREVALENZA D’USO DEI FARMACI Proporzione di individui nella popolazione in studio che, in un certo istante o in un certo intervallo di tempo, ha ricevuto almeno una prescrizione dei farmaci di interesse. In genere si esprime per multipli di 10, 100, 1000… Esempio: in una coorte di 10.000 individui, è stato documentato che 500 pazienti usano un determinato farmaco. Qual è la prevalenza d’uso in tale popolazione? 500:10000=0,05 x 100 = 5% (della popolazione) Anziché esprimere la prevalenza come %, si può anche descrivere come numero di persone colpite in una popolazione standard, ad esempio di 1.000 persone. Quindi, calcoleremmo invece: 500:10000= 0,05 x 1000= 50 (individui ogni 1000) → tasso di prevalenza.  5 INCIDENZA CUMULATIVA Probabilità di sviluppare l’evento in studio in un definito intervallo di tempo. Si calcola come la proporzione di individui, inizialmente privi dell’evento (t0), che sviluppa l’evento durante il periodo di osservazione (t1): Esempio: In una popolazione di 1.000 persone sane, 28 sono state infettate dall'HIV nel corso di due anni di osservazione. L’incidenza è di 28 casi su 1.000 persone, vale a dire il 2,8% in un periodo di due anni oppure 14 casi per 1.000 persone all'anno (tasso d'incidenza), poiché il rapporto d'incidenza (28 su 1.000) viene diviso per il numero di anni (2). Mentre l’incidenza identifica i nuovi casi, la prevalenza fotografa la situazione in un dato momento. MORTALITÀ E LETALITÀ Il tasso di letalità calcola quante persone sono morte fra quelle portatrici di una certa malattia. Il tasso di mortalità calcola quante persone sono morte sul totale delle persone esposte, cioè sugli abitanti del nostro paese. MISURE DI EFFETTO Un effetto si può definire come la differenza di eventi tra due gruppi di persone che differiscono rispetto ad una caratteristica causale che, generalmente, è indicata come esposizione (a farmaci, a patogeni, a inquinanti ambientali). Se l’esposizione è un determinante dell’evento in studio, ci aspettiamo che la frequenza dell’evento sia maggiore (fattore di rischio) o minore (fattore protettivo) negli esposti rispetto ai non esposti. In farmaco – epidemiologia quando si deve valutare l’effetto o l’esito di una determinata patologia, si parla di soggetti esposti. Un’altra modalità con cui si fa riferimento ai soggetti che hanno ricevuto un farmaco è quella di soggetti trattati. Se l’ipotesi iniziale è corretta e cioè che l’esposizione ad un determinato farmaco porta ad un evento, alla fine dello studio si potrà dire che la frequenza di questo evento nella popolazione esposta è superiore rispetto ai controlli. In questo caso il farmaco è un fattore di rischio. Se in seguito alla somministrazione di un farmaco si osserva che una serie di eventi si verificano meno nella popolazione esposta o trattata, il farmaco in questo caso è un fattore protettivo.  6 NNT (number needed to treat) mi indica il numero di pazienti che io devo trattare per prevenire un caso di una qualsiasi malattia. = 10 è estremamente efficace. =50 è efficace. = 1000 non è efficace e devo quindi investire molte risorse per trattare un solo paziente. Sono considerazioni che vengono fatte anche per decidere la rimborsabilità da parte del SSN di un farmaco. L’altro parametro essenziale è il rischio relativo → RR → è il rapporto tra l'incidenza dell’effetto collaterale tra i soggetti esposti a quel farmaco (trattati) sull’incidenza nei controlli (quelli che prendono il placebo). non sono da sapere le formule. NNH → number needed to harm → numero di persone che devono prendere quel farmaco per avere un determinato effetto collaterale. Un buon farmaco ha un basso NNT e alto NNH → devo trattare poche persone per avere l’effetto positivo e ne devo trattare molte di più per avere l’effetto collaterale → il rapporto rischio/beneficio sarà favorevole.  7 Ipotetica sperimentazione volta a valutare l’efficacia di un trattamento nel prevenire gli eventi cardiovascolari. Confronto nei due gruppi (trattati/non trattati oppure esposti/non esposti) per l’occorrenza della variabile di interesse (evento CV SI oppure NO). 0,78 significa che chi ha preso il farmaco ha avuto minore rischio, quindi l’esposizione al farmaco ha un effetto protettivo. Se fosse ad esempio 1,5 il farmaco non è protettivo ma aumenta il rischio quindi l’esposizione sarà un fattore di rischio. INTERPRETAZIONE DEL RR Non basta leggere il dato del RR, ma bisogna anche confrontarlo all’intervallo di confidenza. Efficacia di un vaccino = reciproco del RR. INTERVALLO DI CONFIDENZA E VALORE P Intervallo di confidenza (IC95%): testare un’ipotesi sulla popolazione generale dei pazienti è praticamente impossibile quindi, deve essere eseguito su un campione e il risultato che si ottiene è una stima del valore “reale” sull’intera popolazione di riferimento. L’IC95% esprime l’intervallo di valori entro il quale cadrebbero i risultati 95 volte su 100 e indica approssimativamente la probabilità che il valore vero della popolazione di riferimento cada  8 al suo interno. Se tale IC 95% è ampio, significa che la stima ottenuta è poco precisa, perché potrebbe anche essere lontana dal valore vero. Uno dei parametri che influenzano maggiormente l’ampiezza dell’IC95% è la numerosità del campione: più il campione è numeroso, più l’intervallo sarà piccolo, più la stima sarà precisa. Il valore p, esprime la probabilità che il risultato ottenuto sia dovuto al caso. Per convenzione, si definisce significativo dal punto di vista statistico un risultato accompagnato da un valore di p < 0,05 che equivale a dire che vi è al massimo un 5% di probabilità che il risultato osservato sia dovuto al caso. Il valore p non fornisce tuttavia informazioni sull’entità dell’effetto osservato e sulla rilevanza clinica del risultato. STUDI SPERIMENTALI La ricerca e lo sviluppo di un farmaco è un processo ad alto rischio di fallimento, lungo e costoso; Solo una molecola su 10.000 (si stima) sintetizzate riesce ad arrivare allo sviluppo clinico e solo 1 su 10 riesce a superare con successo tutte le fasi dello Sviluppo Clinico e giungere ai pazienti. Si ritiene che per ogni molecola che giunga sul mercato, l’industria farmaceutica investa circa 800-1000 milioni di dollari. Quando uno o più composti chimici, provenienti dalla fase di ricerca di base, hanno mostrato attività biologica di rilievo sul bersaglio considerato, inizia una serie di sperimentazioni chimico-biologiche per determinarne la selettività di azione, la biodisponibilità, la tossicità, il comportamento metabolico, nonché la possibilità di sintesi a livello industriale e lo sviluppo di adatte forme farmaceutiche. FASI E CARATTERISTICHE DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI FARMACI  9 Fase IV: POST-MARKETING (studi terapeutici, studi osservazionali, farmacovigilanza) OBIETTIVI CONFERMA EFFICACIA (effectiveness) E TOLLERABILITÀ IN CONFRONTO CON ALTRI PRODOTTI STIMA del RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO e COSTO/BENEFICIO → possono emergere NUOVE INDICAZIONI o NUOVE POSOLOGIE -IDENTIFICAZIONE EVENTI AVVERSI RARI (