Facteurs de Variabilité de la Réponse aux Traitements: Grossesse et Allaitement PDF

UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements : Grossesse et allaitement Ce chapitre est particulièrement important...

UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements : Grossesse et allaitement Ce chapitre est particulièrement important puisqu’il fera l’objet d’une UE l’année de l’EDN ! Principaux items à savoir : Item 27 : Prévention des risques fœtaux : infections, médicaments, toxiques et irradiations ( Item 74 : Prescription et surveillance des psychotropes Item 322 : La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risques IMPORTANT : Ce qu’on voit aujourd’hui est de rang A (le plus important), susceptible de tomber le jour de l’EDN, néanmoins le professeur partant en retraite, nous ne reverrons sûrement jamais ce cours avant l’EDN.le diapo du prof est sur moodle. Dans ce cours catalogue (courage), nous allons nous intéresser aux femmes enceintes et aux femmes qui allaitent, qui constituent des sujets à risque. I. Grossesse A.Pharmacocinétique et grossesse D’un point de vue pharmacocinétique, lors de la grossesse, il y a un ajout de deux compartiments au corps humain : le placenta et le fœtus (augmentation du volume de distribution des médicaments car augmentation du volume de la femme) dans lesquels diffusent également les médicaments. PROBLÈME : il n’y a pas ou très peu de données de pharmacocinétiques des médicaments chez la femme enceinte, car, pour des raisons (évidentes ?) d’éthique, il est interdit de pratiquer des études cliniques avec des femmes enceintes (facteurs de non-inclusion) : la femme enceinte est dite «fragile». Elles sont donc exclues des phases 1, 2 et 3 des essais cliniques Ceci pose un problème car ce souci d’éthique cache en réalité la volonté des industriels de ne pas avoir de problèmes avec des médicaments lors des essais cliniques. La prescription de médicaments à une femme enceinte relève donc de la responsabilité du médecin, c’est à lui d’évaluer le rapport bénéfices/risques (sauf s’il y a écrit dans les RCP (=Résumé des Caractéristiques du Produit) “foetotoxicité”). Même si bien-sûr, si un produit testé sur les animaux a montré des effets de toxicité, il ne va pas être testé sur les hommes. Aujourd’hui cependant dans certaines pathologies, les industriels initient des études de pharmacocinétique sur les femmes enceintes. Généralement ces phases de cinétiques arrivent 4 à 6 ans après la mise sur le marché donc il y a toujours une période avec un manque de données qui persiste, laissant les soignants en dilemme. Lorsque que l’on traite une femme enceinte, il faut faire une déclaration soit à la pharmacovigilance, soit sur un registre, de facon à ce qu’on accumule des données sur les traitements, les pathologies et les conséquences sur le foetus. Ainsi les données collectées pourront être intégrées au RCP Page 1 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Le placenta n’est pas une barrière aux médicaments sauf pour ceux de grande taille (insuline, héparines,...). Tous les médicaments de petite taille qui sont la majorité des médicaments sur le marché actuel passent facilement à travers le placenta et vont aller inonder le fœtus, qui n’a pas toutes les capacités pour les éliminer. Le risque spontané de malformation dans la population générale hors prescription médicamenteuse est de 2 à 3 %. Avec des médicaments foetotoxiques, le risque passe de 20 à 50%. Ainsi si une femme a été exposé et qu’une malformation apparait ce n’est pas obligatoirement dû au médicament. Il y a plusieurs niveaux de conduite pour les prescriptions suivant les données épidémiologiques et les donnés animales. Ainsi plus on a de données fiables plus on pourra évaluer le risque médicamenteux. RQ : en pratique - Recommandations de prescription à partir des données animales - Si anomalie chez l’animal, le médicament est alors contre-indiqué chez la femme enceinte - MAIS l’absence d’effet tératogène chez l’animal ne garantit pas l’innocuité à 100% chez la femme enceinte. 1. Absorption Souvent, la femme enceinte à tendance à avoir des nausées et des vomissements (1 er trimestre surtout). En cas de vomissements pendant la grossesse : médicament pas avalé, donc pas absorbé entièrement. C’est une source de sous-dosage (surtout en début de grossesse). On conseille donc plutôt à la patiente de prendre les médicaments après les vomissements. Parfois, dans le RCP, il y a des explications pour la reprise ou non de ce médicament en fonction de l’heure à laquelle est survenue le vomissement par rapport à la prise du médicament (si il a eu le temps d’être absorbé ou non avant le vomissement) Les femmes enceintes ont une augmentation du pH gastrique, donc modification du degré d’ionisation des médicaments en fonction de leurs pKa (revoir cours PASS-LAS). Les variations de pH jouent sur les degrés d’ionisation, surtout sur les acides faibles (qui représentent une grande partie des médicaments). Donc on peut modifier l’absorption d’un médicament. Les acides faibles seront moins absorbés alors que les bases faibles sont au contraire plus absorbées. Il peut également avoir un retard d’absorption du fait de la vidange gastrique de la femme enceinte, ce qui retarde le passage du médicament dans l’intestin grêle. NB : seule la forme non ionisée d’un médicament sera absorbée. 2. Métabolisme Lors de la grossesse principalement au 2eme trimestre, il y a une forte synthèse oestrogénique puis une forte imprégnation oestrogénique ce qui provoque induction enzymatique hépatique durant la grossesse d’origine hormonale. Page 2 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) - CYP3A4, 2D6 et 2B6 sont induits par les estrogènes -> baisse de la biodisponibilité des substrats de ces enzymes. Risque de sous-dosage car le métabolisme est accéléré pour les médicaments passant par ces cytochromes. - CYP2C9, 2C19 et UGT (concernent une minorité de M) sont inhibés par les estrogènes 🡺augmentation de la biodisponibilité des substrats de ces enzymes. Risque de surdosage. a.Distribution La femme enceinte contient plus d’eau que la femme non enceinte, il y a une augmentation de la volémie, ce qui cause au niveau sanguin : – Hypoalbuminémie de dilution = moins de protéines pour fixer les molécules = augmentation fraction libre (fu =unbound) des molécules les + lipophiles (augmentation risque effets indésirables) - Augmentation du volume de distribution ➔= baisse de la concentration plasmatique car C0 = D / Vd b. Élimination rénale Augmentation du débit de filtration glomérulaire (+ 50%) par augmentation du débit cardiaque. Élimination plus rapide des médicaments hydrophiles (élimination rénale). 3.Pour conclure : bilan -Plutôt risque de sous dosage en M chez la femme enceinte (il faut donc respecter les bonnes posologies : parce qu’elle vomit, a causes des actions enzymatiques et le débit globulaire augmente… - Attention à ne pas sous-traiter la femme enceinte. - Suivi thérapeutique Pharmacologique régulier +++ pour les molécules sujettes au STP. -> C’est surtout au 3ème trimestre que se fait l’adaptation de posologie, où il faudra souvent augmenter la dose sauf pour les médicaments passant par les CYP2C19 et 2C9, qui sont inhibés. B.Risques et grossesse Il y a 4 périodes différentes dans la grossesse avec différents types de risques. Les 4 périodes : - Période pré-implantatoire - Période embryonnaire - Période fœtale Page 3 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) - Période néo-natale 1.Période pré-implantatoire Elle s’étend de la fécondation au 12ème jour de grossesse 🡺 nidification de l’œuf Si le médicament est délétère pour le fœtus donc s’il y a atteinte des cellules embryonnaires par une substance toxique, il y a une mort embryonnaire. C’est la règle du tout ou rien : -Si médicament non toxique : il ne se passe rien. - Si médicament toxique : élimination de l’œuf, avortement spontané 2. Période embryonnaire Elle s’étend du 13ème jour au 56ème jour de la grossesse 🡺 1er trimestre. Cette période correspond à la mise en place des organes(=organogénèse). C’est une période primordiale qui possèdent des risques (surtout avec les médicaments tératogènes) de foetotoxicité et de malformations sont les plus élevés (alors que c’est la période pendant laquelle la femme ne s’est peut-être pas rendu compte qu’elle était enceinte). Ainsi, lors de la prescription de foetotoxiques à une femme en âge de procréer, il faut se renseigner pour savoir si elle a des désirs d’enfants. Du moment que la femme est en âge de procréer, il faut faire très attention et essayer de remplacer ce TTT par un autre qui n’est pas foetotoxique. Il faut se poser la question avant la grossesse, pendant la grossesse ce n’est plus le moment. 3. Période fœtale Elle s’étend de la fin du 1er trimestre de grossesse à l’accouchement, donc de la fin du 2ème mois à l’accouchement. Cette période ne sera pas concernée par des anomalies anatomiques (malformations) mais plutôt par des anomalies fonctionnelles. Donc si un médicament foetotoxique imprègne le fœtus à partir du 2 ième mois, il y a plutôt des anomalies fonctionnelles (reins pas fonctionnels, anurie,...). Sachant que des organes ne fonctionnent pas, cela peut conduire à la mort in utero. Aussi prématurité et retard de croissance Rq : Ce sont des généralités, mais il y a toujours des exceptions. 4. Période néo-natale Il faut se méfier des différents médicaments donnés à la femme juste avant qu’elle accouche. Tant que le bébé se trouve dans “l’homéostasie intra-utérine”, il n’y aura pas beaucoup de répercussions, mais attention au moment où il va naître puisqu’il va être autonome. Page 4 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Ex : une patiente qui prend de la morphine dans les 15 derniers jours qui précèdent son accouchement. Chez le fœtus in utero, il ne se passe rien. Cependant il est imprégné de morphine, et au moment de l’accouchement, quand il devra respirer de façon autonome, il va subir une détresse respiratoire (en effet, quand il y a trop de morphine dans le corps, une dépression respiratoire peut survenir). Pareil avec les médicaments bradycardisants qui ralentissent la fréquence cardiaque. 5. Pour conclure : bilan -Attention +++ à la femme en âge de procréer, parfois contraception obligatoire avec certains médicaments (la prévention ne concerne pas que la femme enceinte, il faut être préventif avant. Bien expliquer au patient les risques, bonne communication). - Se poser la question +++ de l’intérêt de ces médicaments. - Rechercher une alternative dans d’autres classes qui pourraient ne pas être foetotoxiques. A noter que, depuis fin 2022 les pharmaciens d’officine sont autorisés à proposer un entretien rémunéré aux femmes enceintes pour les sensibiliser aux risques des substances tératogènes. II. Médicaments tératogènes/foetotoxiques contre-indiqués À savoir absolument : Dr. Muret a expliqué que, lors de la correction des QCMs aux partiels, il pouvait soit mettre que c’est juste, faux ou inacceptable. Si inacceptable, c’est 0 pour toute la question même si d'autres réponses étaient justes. Ce sera le cas avec les médicaments tératogènes (par exemple à la question : “peut-on prescrire du valproate à une femme enceinte”, et qu’on répond “oui”, ce sera “inacceptable”). Ou en ils demande quels médicaments sont proscrit durant la grossesse et qu’on en coche que 3 sur les 4 justes, on a 0 (tout ou rien quoi) A.Le valproate = acide valproïque (antiépileptique) A connaitre ++ Le valproate est un traitement antiépileptique très courant et est souvent prescrit par les psychiatres et les neurologues. Cependant c’est un médicament de risque majeur qui peut multiplier le risque de malformation par 4 ou 5. « Il est interdit pendant la grossesse et ne doit plus être prescrit aux filles, adolescentes et femmes en âge de procréer (sauf circonstances exceptionnelles) » 2018/06/12 Ce médicament a fait l’objet d’un scandale médicamenteux, parce que des femmes enceintes y ont été exposées. Une étude observationnelle a été menée par l’ANSM-CNAMTS avec données SNIIRAM (= système informatisé qui permet d’analyser toutes les ordonnances), le 24/08/2016, il en résulte que: 83 712 femmes en âge de procréer ont été exposées en 2015 (risquant de tomber enceinte pendant l’exposition au médicament). Attention quand un médicament est tératogène, il faut demander si la femme souhaite être ou est enceinte. 14 322 grossesses exposées de 2007 à 2014 (1,9/1000) : c’est beaucoup, surtout qu’on connaît les risques depuis longtemps. Page 5 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Anomalies observées sur le fœtus en cas d’exposition à l’acide valproïque : o Atteintes neurologiques : anomalies de fermeture du tube neural o Craniosténose = déformation crânienne o Baisse du QI o Fentes faciales (bec de lièvres,...) o Cardiopathies 🡺 Ce sont de grosses malformations Et pourtant la grossesse n'apparaît pas dans le chapitre contre-indications des RCP dans le Vidal ! Cependant, dans le chapitre mise en garde : « L’acide valproïque ne doit pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux alternatives médicamenteuses. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement ». « Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse. » 🡺 L’alarme existait donc bien mais pas là où il fallait, il y a donc des procès en cours pour cette problématique. NB : Le RCP est rédigé par l’industriel, puis validé par différentes instances B.Rétinoïdes (classe de médicaments) absolument à connaitre++ Ils sont indiqués dans le traitement de l’acné, « maladie de la jeunesse », non-mortelle mais dérange les personnes d’un point de vue esthétique. Ils sont très efficaces (plutôt prescrits chez l’adulte jeune, ou chez l’adolescent). Les rétinoïdes sont à utiliser en dernier recours, il existe d'autres classes de médicaments, non-tératogènes. (avant on utilisait les rétinoïdes direct, dès qu’il y avait de l’acné) Il existe deux types de rétinoïdes : l’isotrétinoïne et l’étrétinate. Les rétinoïdes sont des molécules très très lipophiles. Alors oui, le médicament est très efficace MAIS quand une femme tombe enceinte sous rétinoïdes : 25% à 30% des enfants exposés in utero à l’isotrétinoïne prise par voie orale au cours du 1er trimestre de grossesse (au moment de l’organogenèse) sont atteints d’un syndrome poly-malformatif : Atteinte crânio-faciale, Cardiaque, Système nerveux central (anomalies de la fermeture du tube neural,...). 🡺 Handicap important Le temps de demi-vie T1/2 des rétinoïdes est variable mais en général très long. Pour l’étrétinate, elle est de 120 jours, sachant qu’il faut 7 demi-vies pour éliminer complètement le médicament. Il faut bien prévenir la jeune femme que ce traitement implique de ne pas tomber enceinte pendant 2 à 3 ans (+ de 800 jours car 7 x 120 jours) après la fin du traitement, et donc d’avoir une contraception sur le long terme. Page 6 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) - Le délai d’attente entre la dernière prise d’un rétinoïde et le début d’une grossesse varie donc de 1 mois en cas de traitement avec l’isotrétinoïne (il a une demi-vie plus courte), à 3 ans en cas de traitement par l’acitrétine (étrétinate). - Des cas de malformations ont été rapportés (données de pharmacovigilance) chez des enfants conçus 45 mois après l’arrêt de l’étrétinate. Il est donc toujours difficile de faire la relation cause à effet. - Il est important de revenir à la balance bénéfice/risque : certes ce médicament est très efficace, mais l’acné n’est pas dangereuse contrairement à une malformation, d’autant plus qu’il existe plein d’autres traitements pour l’acné qui ne sont pas aussi délétère pour le fœtus en cas de grossesse surprise. Des mesures ont progressivement été prises pour empêcher ces malformations, donc depuis quelques années, en cas de prescription d’acitrétine, respecter strictement les mesures suivantes (ANSM, février 2014) : Pas à savoir juste pour nous sensibiliser ;) Une contraception efficace pendant toute la durée du traitement, ainsi que les 4 semaines qui précèdent (pour l’acitrétine) et les 2 ans qui suivent son arrêt (mais les effets peuvent apparaître bien après 2 ans). Un test de grossesse plasmatique (qui doit être négatif) dans les 3 jours qui précèdent chaque prescription mensuelle, puis 2 mois après l’arrêt du traitement et au cours des 2 ans qui suivent cet arrêt aux dates convenues avec le médecin. Le pharmacien est aussi impliqué : Délivrance de Soriatane® (= étrétinate) dans la semaine qui suit la rédaction de l’ordonnance (la prescription), sinon il ne lui donne pas. Aucune délivrance par le pharmacien ne doit être effectuée si le résultat négatif du test de grossesse plasmatique n’est pas mentionné dans le carnet-patiente (tout le temps avec la patiente, présenté à chaque consultation). La présentation du carnet-patiente au médecin à chaque consultation et au pharmacien lors de la délivrance du médicament. La prescription initiale est réservée aux dermatologues uniquement. La prescription mensuelle peut être renouvelée par tout médecin dans la limite d’un an au terme duquel une nouvelle prescription par un dermatologue est requise (la pathologie est bénigne, mais les conséquences sont gravissimes). Toujours suivre le carnet de grossesse (Béta HCG). ⇨ Le protocole est donc très strict et très lourd, mais il permet un meilleur suivi du patient. Encore aujourd’hui encore il y a des femmes traitées à l’étrétinate alors qu’elles sont enceintes C.Anticancéreux / méthotrexate NB : Le méthotrexate est utilisé comme anticancéreux et comme immunosuppresseur. Si on découvre une femme enceinte, on ira pas donner d’antitmitotique qui tuerons le foetus. Si on utilise le méthotrexate en petite dose pour son activité immunosuppresseur, il n’y a pas de problème pour la grossesse mais à forte dose pour son activité anti-cancéreuse, c’est foetotoxique. Page 7 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Penser homme et femme car une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, elle devra être poursuivie 3 mois après l’arrêt du TTT chez les femmes et 5 mois chez les hommes car le médicament peut diffuser dans le sperme, donc il faut s’assurer que l’homme ne contaminera pas sa compagne car il pourra donner des problèmes de mutagenèse. 🡪 Tous les anticancéreux ne sont pas contre-indiqués en cas de grossesse. Les anticancéreux qui sont des antimitotiques sont à proscrire, pour les autres types d’anticancéreux, c’est à discuter. Les anticancéreux sont plutôt bien tolérés en général, ils sont non testés sur les volontaires sains lors des phases 1 des essais cliniques en raison des effets indésirables nombreux (souvenir de PASS UE6). Une contraception est fiable quand elle associe 2 systèmes de contraception : - Une contraception hormonale : oestro-progestatifs, stérilet ou implant. - Une contraception mécanique : diaphragme ou préservatif. D.Thalidomide /lénalidomide A défrayé la chronique dans les années 50-60 car il a causé beaucoup de malformations, on le prescrivait comme sédatif pour les personnes qui dormaient mal à l’insu de malformations lors des grossesses. Petite histoire pour les passionnés de pharmaco : Un laboratoire allemand a créé le thalidomide, utilisé comme Antiépileptique, c’est un échec. Un autre laboratoire, ayant acheté la molécule, l’utilise comme sédatif et le commercialise comme hypnotique. Il teste la molécule sur 3-4 rats... Le médicament obtient l’AMM et est mis sur le marché. Des personnes prennent le médicament pour mieux dormir et dans ces personnes se trouvent des femmes enceintes. Les médecins découvrent alors des nouveaux nés avec des poly-malformations. Après enquête, c’est bien le médicament qui provoque des malformations (surtout en Allemagne, peu en France grâce à notre administration très lente). Les études précliniques (moins systématiques à cette époque) ont été menées à la légère, bien moins drastique que maintenant, ce qui explique que ces problèmes de foetotoxicité n’ont pas été détectés tout de suite. On observe cependant que 25 ou 26 pathologies peuvent être traitées par le thalidomide, car c’est un traitement immunosuppresseur (on le prescrit souvent pour des maladies orphelines pour lesquelles on ne sait pas trop par quoi les traiter. Il est aussi utilisé pour certains cancers, lymphomes, maladies inflammatoires, rectocolites...donc ce traitement est moins rare) Les femmes en âge de procréer doivent donc recourir à une méthode de contraception efficace 4 semaines avant le traitement, pendant toute la durée du traitement, et 4 semaines après la fin du traitement par la thalidomide. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le thalidomide, le traitement doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (on a un effet tératogène une fois sur deux, la grossesse peut être interrompue). En raison du passage du thalidomide dans le sperme, les hommes doivent également utiliser des préservatifs (barrière mécanique) pendant toute la durée du traitement (exactement comme pour le Page 8 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) méthotrexate) et pendant 1 semaine après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme susceptible de l'être et qui n'utilise pas de méthode de contraception. 🡺 Il est donc important de demander aux hommes s'ils ont une compagne avant de prescrire de la thalidomide, et de prévenir des risques, le mieux étant la double contraception. Si une grossesse survient chez la partenaire d'un patient prenant de la thalidomide, la partenaire doit être orientée vers un médecin qui est spécialisé ou a de l'expérience en tératologie pour évaluation et conseil. Lors de la prescription de tels médicaments à risque à une femme, le médecin doit s’assurer qu’elle prend une contraception. Si la patiente évoque un retard de règles, il faut faire des tests de grossesse (test des B-HCG). E.Les anti-inflammatoires non stéroïdiens = AINS Ils sont hyper vantés et en vente libre dans toutes les pharmacies sous différentes formes galéniques. Elles vont donner une toxicité au niveau des organes à partir du 2e mois de grossesse. « A l’exception des collyres (au niveau oculaire), ils sont tous* contre-indiqués même ceux par voie topique (gels, patchs…) à partir du 6ème mois de grossesse » NB : contre-indiqués dès 24 SA dans le cadre des examens mais il serait préférable de l’interdire pour toute la grossesse dans la vie professionnelle. À Savoir : (Tous*) = AINS possédant le suffixe -profène, -icam, -ac. Mais également les inhibiteurs de la COX2 (- coxibs) et l’aspirine à dose > 500mg/j ( !) : il faut savoir les terminaisons des médicaments, le prof dit pouvoir donner un nom de médicament qu’il faut reconnaître par sa terminaison (aïe) (antalgique mais contre-indiquée pendant la grossesse, sauf à petite dose, en effet en cardio on donne de l’aspirine à petite dose pour son effet anti-agrégant plaquettaire). On met souvent de l’ibuprofène quand on a mal à la tête, règles douloureuses, etc alors qu’il y a d’autres médicaments disponibles. En réalité, une femme enceinte ne doit pas prendre d’anti-inflammatoires non stéroïdiens tout court, même si les RCP ne le contre-indiquent qu’après le 3ème trimestre. Car même si le scandale public n’est pas encore apparu, il est certain que ces AINS sont sources de problèmes chez la femme enceinte à partir du premier mois de grossesse. Page 9 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Risques d’une grossesse sous AINSpour le 3ème trimestre : Oligoamnios (= diminution de synthèse du liquide amniotique)  hypoxie fœtale Insuffisance rénale néonatale réversible ou non (molécules vasoconstrictives et si non réversible = dialyse) Risque de fermeture prématurée du canal artériel : entraîne la mort in utero. Risque d’hypertension artérielle pulmonaire et d’insuffisance cardiaque droite Entre la 12ème et la 24ème SA (du 1er au 2eme trimestre) (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée. On voit qu’il n’y a pas encore d’interdiction d’utilisation. Même problème que l’acide valproïque. D’un point de vue pratique : IL NE FAUT PAS DONNER D’AINS À UNE FEMME ENCEINTE DU TOUT !!! Jusqu'à 12 semaines d’aménorrhée : l'utilisation ne doit être envisagée que si nécessaire. (Dr. Muret : Ça ne veut pas dire grand-chose, soit on prescrit, soit on ne prescrit pas, on ne prend pas de risque, il existe en effet d’autres alternatives thérapeutiques. Dans les publicités, dit ne pas utiliser chez la femme enceinte en 1 seconde. Toujours essayer de donner autre chose en anti-antalgique, anti- migraineux). Il faut éviter l’automédication de la femme enceinte et la prévenir. D’après une étude épidémiologique menée entre 2011-2014 (parue en 2017, revue Prescrire septembre 2018), il ressort qu’en France les femmes enceintes sont très exposées aux médicaments : - La moitié des femmes enceintes ont reçu 9 médicaments ou plus (énorme durant une grossesse) - 3 900 femmes, et leur fœtus +++, ont été exposées à l’isotrétinoïne (très fréquent, pour traiter l’acné) - 41 000 à un AINS lors du 1er trimestre - 9 500 à un AINS lors du 2nd semestre - 3 100 à un AINS lors du 3ème semestre (ALORS QUE C’EST LÀ OU IL NE FAUT PAS EN DONNER) - 2 400 à un IEC Mais alors comment diminuer la douleur d’une femme enceinte ? NB : AINS = antalgique de palier 2 (Connaissance de Rang A) - L’antalgique de choix durant la grossesse est le paracétamol (palier 1), certes moins puissant mais non toxique pour la mère et le fœtus. - Si non suffisant, retenir la codéine (dérivé morphinique) (palier 2, ex : paracétamol codéiné). - Si encore insuffisant, retenir la morphine (palier 3) /!\ le bébé ne doit pas être imprégné par ces médicaments en fin de grossesse ! Ne pas donner de morphine ou de codéine les derniers jours car monitoring à faire à la naissance du bébé. Les anti-inflammatoires autorisés durant la grossesse : - Les corticoïdes (AIS = Anti-inflammatoire stéroïdiens) Ce sont les AINS qui sont interdits ! Page 10 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Les antimigraineux autorisés durant la grossesse : - Paracétamol, puis les triptans. - Amitryptiline, propranolol et métroprolol (bêta bloqueurs) sont autorisés dans le TTT de fond (prévenir la survenue des migraines, si les migraines persistent). La migraine est une vasodilatation, donc on utilise des médicaments vasoconstricteurs. NB : à savoir, de rang A aux EDN Il faut faire très attention car lorsqu’une femme va en pharmacie acheter des ibuprofènes dans le cas d’une automédication, c’est très rare que le pharmacien demande si la femme en question est enceinte ou pas. Maintenant, si la femme passe par un médecin (c’est-à-dire toi), il faudra la rediriger sur le paracétamol en lui expliquant qu’elle n’a plus droit à tous les médicaments sur le marché. F.Les anti-hypertenseurs La femme enceinte peut être sujette à une HTA gravidique. Les anti-hypertenseurs sont des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC, DCI en -pril) et inhibiteurs de l’angiotensine II (ARAII, DCI en -sartan) et par extension les molécules exerçant une activité sur le système RAA (rénine angiotensine aldostérone). NB : L’axe qui permet de réguler la TA est la rénine, angiotensine I, angiotensine II. Risque de malformation cardiaque et neurologique si exposition durant le 1er trimestre : doivent donc être arrêtés (et remplacés) en cas de découverte d’une grossesse et par conséquence ils doivent donc être évités chez la femme en âge de procréer. Oligoamnios, insuffisance rénale néonatale si l'exposition persiste durant les 2e et 3e trimestre : sont contre-indiqués durant le 2ème et 3ème trimestre de grossesse. D’autre médicaments peuvent remplacer les diurétiques, les inhibiteurs calciques, les bêta-bloqueurs … On ne donne pas des diurétiques qui peuvent donner des hypotrophies foetales. Sachant que la grossesse peut être découverte au deuxième mois, il faut même les éviter chez la femme en âge de procréer. Bilan Les médicaments tératogènes ne sont pas si nombreux. Ils sont classés en 3 groupes : À risque majeur = risque spontané (2-3% des grossesses débouchent sur des malformations, mais pouvant atteindre 25-30%) - Cyclophosphamide, méthotrexate (Anti-K) : à fortes doses, donc contraception pour empêcher la grossesse. - Acide Valproïque (antiépileptique) - Mycophénolate (immunosuppresseur 🡺 évite le rejet de greffe) - Acitrétine, isotrétinoïne (médicament contre l’acné (pathologie bénigne)) - Lénalidomide, thalidomide Page 11 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) À risque majoré (risque avéré mais inférieur à 2%) : - Anti-vitamines K (anticoagulant par voie orale 🡺 fluidifier le sang) - Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (antiépileptiques de 1ère Génération) : ce sont de vieilles molécules mais toujours utilisées - Lithium (anti-psychotique, jeune femme maniaco-dépressive, troubles bipolaires) - Méthotrexate à faibles doses (immunomodulateurs en cas de pathologie auto-immune tel que la polyarthrite rhumatoïde par ex) - Topiramate : fentes palatines, hypospadias A risques mal quantifié (case report, pas de pourcentages) : - Carbimazole (pour les patients en hyper-thyroïdie) - Misoprostol (prostaglandines, à visée anti ulcéreux, pour protéger la muqueuse gastrique), retiré du marché. Le prof dit bien qu’on NE PEUT PAS se tromper sur l’acide valproique et isotrétinoine Quelques règles simples pour éviter les effets indésirables chez l’enfant à naître : Prudence chez toute femme enceinte, peut-être enceinte ou qui pourrait le devenir (précaution maximale au premier trimestre de la grossesse car c’est la où se font les malformations) Peu de médicaments exposent à un risque tératogène ou foetotoxique avéré faisant discuter une interruption de grossesse. Informer les patientes des dangers des médicaments durant la grossesse (attention à l’automédication, ex : vente libre en pharmacie des AINS). Éviter les médicaments dont l'efficacité n’est pas prouvée : phytothérapie = pas de retour sur une éventuelle toxicité des principes actifs (ex : tisane fonction de la météo car les plantes peuvent avoir un effet léger ou délétère suivant la pluie/soleil, donc actions de vasoconstriction différentes sur le développement foetal). Savoir tenir compte à la fois de la mère et de l’enfant à naître dans l’évaluation de la balance bénéfice / risque. Si on a un cas clinique qui vient pour HTA, qui a un désir de grossesse dans les 2 ans, on privilégie les autres classes de médicaments, pas ceux de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone. III. Allaitement - Tous les médicaments lipophiles (et la majorité des médicaments sont lipophiles) sont capables de passer dans le lait maternel (qui est un corps gras) à des concentrations variables, certains peuvent être contre-indiqués en cas de lactation car capables alors d’être absorbés par l’enfant allaité : se reporter au RCP. Normalement les bébés ne sont pas trop touchés. Les industriels ne prennent pas de risque, lorsqu’ils retrouvent une certaine concentration (pas loin de la Page 12 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) concentration thérapeutique) dans le lait lors de leurs analyses, ils contre-indiquent avec l’allaitement (infos dans les RCP). - Donc l’allaitement est souvent contre-indiqué sous traitement dans les RCP à titre de précaution. Si on ne possède pas de données à ne pas prescrire. Page 13 sur 16 UE PAB Binôme: Les moines copistes Dr. Muret 11/10/24 (8h-9h) Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements : Prescription chez les sujets à risque, partie 2 IV. Enfance Le 2ème groupe de patients à risque : ce sont les enfants, et surtout les nouveau-nés (dans le 1er mois de vie) car les cytochromes ne sont pas encore fonctionnels donc risque de surdosage. 1. Particularités chez le nouveau-né Les élements en rouges sont ceux que le prof demande de retenir : pour les impressions c’est : immaturité CYP 3A4 et immaturité rénale Nouveau-né (J0 -J27) Nourrisson Enfant Adolescent (J28 -M23) (2 - 12 ans)