Toxicocinétique des xénobiotiques : système ADME PDF

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Université Saad Dahleb, Faculté de Médecine, Département de pharmacie. Laboratoire de Toxicologie. Toxicocinétique des xénobiotiques : système ADME Présenté par Dr. A ZOUANI Le 02/10/2024 Introduction : La toxicocinétique est l’étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans l’organisme. L’étude descriptive s’intéresse aux facteurs ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme et Elimination). L’étude quantitative est plus spécialement la description mathématique des phénomènes : tels que la clairance, la demi -vie, le volume de distribution, etc. La toxicocinétique est conditionnée par les propriétés physico-chimiques du toxique: Pka [ionisation ou non ionisation] ; Hydrosolubilité ;Liposolubilité ;La masse molaire. I- Absorption: C’est le passage du xénobiotique du site d’administration vers la circulation sanguine à travers les membranes biologiques. 1- Ultra structure de la membrane cellulaire : La membrane cytoplasmique a une architecture caractéristique : elle est formée d'une double couche de phospholipides dans laquelle s'intercalent des protéines (sites de fixation, transporteurs) diverses, des glycoprotéine. 2- Voies de pénétration des xénobiotiques: Orale, respiratoire, cutanée, oculaire ou parentérale 3- Mécanismes de passage à travers les membranes cellulaires : a- Diffusion passive : Molécules liposolubles non ionisées, capables de se dissoudre dans les constituants membranaires, représentés par les phospholipides. Pas besoin d’énergie et de transporteurs, car le transfert des molécules se fait dans le sens du gradient de concentration existant de part et d’autre de la membrane plasmatique. b- Diffusion facilitée : Dans ce cas la substance se combine avec une molécule transporteuse de la membrane, qui agira sans dépense d’énergie. La diffusion facilitée ne peut pas se faire contre un gradient de concentration. c- Transport actif : ⮚ Le sens inverse du gradient de concentration, ⮚ Nécessite un transporteur qui est une protéine membranaire capable de former de façon spécifique un complexe avec le ligand, ce phénomène nécessite de l’énergie, ⮚ Le transport actif est saturable, phénomènes d’inhibition compétitive lorsque plusieurs molécules ont une affinité pour le même transporteur. d-Filtration : Correspond au passage des molécules hydrosolubles de petite taille et de faibles poids moléculaire. Dans le sens du gradient de pression osmotique, sans dépense d’énergie. e-Pinocytose : C’est le passage transmembranaire de grosses molécules emprisonnées dans des vésicules formées par invagination de la membrane plasmatique. 4-Absorption des toxiques selon les différentes voies de pénétration : a- voie digestive : Sites électifs d’absorption sont la bouche et l’intestin grêle. -Facteurs modifiants l’absorption digestive : ▪ Vidange gastrique : Tout facteur susceptible de ralentir ou d’augmenter la vidange gastrique modifie la vitesse de résorption des xénobiotiques. exp: L’alimentation, l’exercice physique, les interactions médicamenteuses. ▪ Métabolisme au niveau du tube digestif : Les enzymes de la muqueuse gastro-intestinale (ex : Cytochrome P450, estérase…) + la flore bactérienne. ▪ Effet de premier passage hépatique : Dès sa résorption au niveau de la muqueuse gastro-intestinale, le xénobiotique se retrouve dans la circulation porte l’amenant au foie où il peut être métabolisé (plus ou moins complètement) avant 1  l’arrivée dans la circulation générale. Ce processus est appelé « effet de premier passage hépatique » diminution de la biodisponibilité. ▪ Etats pathologiques :tableau ci-dessous. Niveau de perturbation Exemple Conséquences Sécrétion digestive Achlorhydrie ↓de l’absorption intestinale du fer !!!!!! Muqueuse intestinale Dégénérescence des villosités intestinales :maladie de CROHN ↓ de l’absorption de toutes les substances Transit intestinal Diminution du temps de contact avec la muqueuse intestinale ↓ de l’absorption intestinale b- voie pulmonaire: Elle implique essentiellement des gaz tels : CO, l’acide cyanhydrique, des gaz lacrymogènes, des solvants organiques, des toxiques semi-volatils tels que certains pesticides, la fumée de tabac, des poussières…..etc. 1/Absorption des gaz et vapeurs : Les gaz très hydrosolubles, sont rapidement absorbés par la muqueuse des voies aériennes supérieures, et atteignent peu les alvéoles pulmonaires. 2/ Absorption des aérosols : Par définition, un aérosol est une suspension de particules solides ou liquides dans un milieu gazeux. Seules les particules d’un diamètre inférieur à 7 μm peuvent atteindre les alvéoles pulmonaires. c- Voie cutanée : L'absorption percutanée correspond au transfert d'une substance à travers la peau depuis le milieu extérieur jusqu'au sang. Principaux facteurs influençant l’absorption cutanée : ⮚ Liposolubilité du xénobiotique et son poids moléculaire, l’intégrité des téguments, ⮚ La température cutanée, l’état d’hydratation de la couche cornée. II- Distribution: ⮚ Après résorption, le xénobiotique est distribué dans la circulation générale : les substances sont transportées par le sang dans les différents tissus de l’organisme. ⮚ On résume sous le terme " distribution " le devenir du médicament au niveau sanguin puis sa diffusion dans les tissus. ⮚ La distribution comprend donc le transport sanguin (phase plasmatique) et la diffusion tissulaire (phase tissulaire). 1. transport sanguin: Dans le sang, les xénobiotiques peuvent: ✔ Se dissoudre dans l’eau plasmatique=> forme libre active, ✔ Se lier (fixation réversible) en partie aux protéines plasmatiques (l’albumine, l’alpha1-glycoprotéine, les lipoprotéines et les globulines) => Forme inactive, ✔ Se lier à la membrane cellulaire ou pénétrer dans le cytoplasme des GR (CO, méthémoglobinaisants). 2. diffusion tissulaire: ⚫ La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du xénobiotique dans l’ensemble des tissus et organes. Elle présente les mêmes mécanismes que la diffusion au niveau sanguin. 2  ⚫ Cette diffusion est limitée par: ⮚ la fixation aux protéines tissulaires ; ⮚ les caractéristiques physico-chimiques de la molécule (PM, la liphohilie ,pKa [ionisation ou non ionisation] et donc de sa capacité à franchir les membranes vasculaires et cellulaires; ⮚ l’irrigation des organes et du débit sanguin. Phénomène de redistribution post-mortem : Concerne les toxiques ayant une large diffusion tissulaire (lipophiles, éthanol….). Ce phénomène est découvert suite aux constatations suivantes: 🡪Les concentrations dans le sang des gros vaisseaux thoraciques (sang cardiaque) étaient nettement supérieures à celle mesurée dans le sang des vaisseaux périphériques (éloignés de la masse des viscères). 🡪Les concentrations dans le sang des gros vaisseaux augmentaient avec le délai post mortem, par exemple entre prélèvements au même site lors de l’examen du corps puis de l’autopsie, ou en ante mortem immédiat puis lors de l’autopsie, voire lors de prélèvements post mortem successifs, délibérément espacés dans le temps. Sources de redistribution post mortem: *Diffusion à partir du contenu gastrique et digestif:L’absorption peut se poursuivre tant que le gradient de concentration subsiste🡪 favorisé par le temps de contact entre le toxique/muqueuse digestive. (exp.éthanol, amitryptiline) *L’inhalation du contenu gastrique: Exp: éthanol, paracétamol, dextropropoxyphéne. *Redistribution des xénobiotiques entre le plasma sanguin et les globules rouges: substances lipophiles à forte fixation érythrocytaire, exp antidépresseurs tricycliques. *Diffusion de xénobiotiques à partir des poumons: exp: amphétamines. *Diffusion à partir du myocarde: exp. digoxine, inhibiteurs calciques. *Diffusion à partir du foie: beacoup de médicaments. III- Élimination des xénobiotiques: 1- Elimination rénale: C’est la principale voie d’excrétion des xénobiotiques. Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration glomérulaire ou sécrétion tubulaire. Ces processus sont souvent régulés par réabsorption tubulaire. a- Filtration glomérulaire : Le glomérule se comporte comme un filtre semi-perméable qui laisse passer les molécules dont le poids moléculaires ne dépasse pas 68 000 KD.Seule la fraction libre des substances hydrosolubles peut passer à travers le glomérule. b- Sécrétion tubulaire : C’est un phénomène actif, qui survient essentiellement dans le tube proximal du néphron. Seules les molécules hydrosolubles ionisées subissent une sécrétion tubulaire. c- Réabsorption tubulaire : C’est un phénomène passif qui intéresse la fraction liposoluble non ionisée des molécules (alcaliniser les urines pour éviter la réabsorption des molécules acides). 2- Excrétion fécale : Les toxiques excrétés par cette voie sont: ✔ Ceux qui, après ingestion, n’ont pas été totalement absorbés; ✔ Ceux qui sont transférés directement du sang vers la lumière intestinale (minime), ✔ Surtout ceux qui sont excrétés par voie biliaire, après métabolisme ou simple passage dans l’hépatocyte: Toxiques liposolubles ,ayant un poids moléculaire ≥ 300 KD, les métabolites glucurono ou mercaptoconjuguées. 3  ✔ Parfois cycle entérohépatique : 3-Eexcrétion salivaire : Exp: mercure, thiocyanates, cocaine. Généralement réingérés réabsorption digestive 4- Excrétion pulmonaire : ✔ Concerne les gaz(CO) et les substances volatiles (Ethanol) et semi-volatils. ✔ Le poumon joue un rôle d’organe épurateur car il présente une grande surface d’échange, un débit sanguin qui correspond à la totalité du débit cardiaque, un équipement enzymatique important 5- Excrétion par la sueur : Accessoire. Exemple : plomb, mercure. 6- Excrétion par les phanères :(poils, ongles, cheveux) Concerne les composés minéraux (arsenic, plomb …) ou organiques. Processus de stockage plutôt que d’élimination. 7- Excrétion lactée : Au pH du lait (6.7) < PH du plasma, les bases organiques peuvent se trouver en grande concentration dans le lait par rapport au plasma. Des concentrations élevées de pesticides organochlorés et de divers solvants ont été décelé dans des échantillons de lait maternel. IV- Paramètres pharmacocinétiques liés au système ADE: 1- absorption : a- vitesse d’absorption. b- biodisponibilité: C’est la fraction de la dose administrée qui atteint sous forme inchangée la circulation générale. 2- distribution: Volume apparent de distribution (Vd): caractérisant l’intensité de distribution, exprimé en L ou L/Kg (poids corporel). 3- élimination: -Vitesse d’élimination : constante (ordre 0) ou non linéaire. -Demi-vie d’élimination: le temps nécessaire pour que la concentration sanguine du toxique diminue de moitié. -Clairance d’élimination: correspond au volume de sang totalement épuré de ce composé par unité de temps (ml/mn). V- Biotransformation (métabolisme) des xénobiotiques : 1- introduction: Après leur absorption, distribution, les produits chimiques subissent une transformation métabolique lors de leur passage dans les organes et les tissus : Biotransformation. Les produits de biotransformation sont aussi appelés métabolites (plus hydrosolubles 🡺 plus polaires + facilement éliminables par le rein.) Les xénobiotiques après biotransformation, donnent naissance à des métabolites moins toxiques ou atoxiques c’est le phénomène de détoxification, mais parfois ils peuvent se transformer en des métabolites plus toxiques, c’est le phénomène de bioactivation. 2-Principaux sites de biotransformation :Dans tous les tissus contenant des enzymes de biotransformation: -Foie +++ 🡺 Flux sanguin hépatique très important, 🡺 Dans les hépatocytes: grand nombre d'enzymes. -Poumons, peau, reins…, globules rouges (esterases, N-acetyltransférase) et flore intestinale 3- Classification: Williams (1959) Réactions de phase I: Réactions de phase II(de conjugaison= addition) Production d'un conjugué= toxique (ou métabolite) + 4 produit endogène.