Nespecifični odziv na stres PDF

NESPECIFIČNI OBRAMBNI ODZIV ORGANIZMA NA STRES Uroš Kovačič, Janez Sketelj 1 Uvod in opredelitve Procesivni stresor je grozeč dejavnik v okolju, zaradi katerega...

NESPECIFIČNI OBRAMBNI ODZIV ORGANIZMA NA STRES Uroš Kovačič, Janez Sketelj 1 Uvod in opredelitve Procesivni stresor je grozeč dejavnik v okolju, zaradi katerega Človek in živali ohranjajo zdravje in življenje tako, da vzdržujejo človek z obdelavo senzoričnih informacij v možganski skorji (kor- dinamično ravnovesje z okoljem in, kljub spremembam v njem, tikalno procesiranje) ugotovi, da je ogrožen. Sistemski stresor hkrati tudi stalnost svojega notranjega okolja (milieu interieur – je poškodba organizma, ki je prizadela njegovo homeostazo in Claude Bernard, homeostaza – W. B. Cannon). Za to uporabljajo povzročila npr. nekrozo tkiva, hipotenzijo, hipoksijo. Med te spa- vrsto specifičnih mehanizmov za uravnavanje posameznih koli- dajo: rane, zlomi kosti, vdor mikroorganizmov v telo, infekcijska čin notranjega okolja (mehanizmi negativne povratne zveze, npr. bolezen, opekline, kronična vnetja, operacije. Pogosto nastopata za vzdrževanje pH, koncentracije glukoze, pCO2, temperature, obe vrsti stresorjev hkrati. Stresorje ponavadi spremljajo boleči- osmolarnosti). na in/ali intenzivna čustva (tesnoba, strah, jeza ipd.). Če so spremembe v okolju tako hude, da presežejo sposobnosti Organizmi so v evoluciji razvili nespecifičen obrambni odziv homeostatskih mehanizmov, se začne rušiti celovitost organi- oziroma prilagoditev na različne vrste stresov, zaradi česar se zma. Stanje v okolju ali v organizmu, ki potencialno ali dejan- je povečala njihova možnost za preživetje. sko ogroža celovitost ali življenje organizma, imenujemo Izraz stres je iz tehnike v medicino po drugi svetovni vojni prene- stres, posamezne dejavnike takega stanja pa stresorje. Poznamo sel kanadski endokrinolog madžarskega porekla Hans Selye, ki je dve vrsti stresorjev: procesivne in sistemske. tudi uvedel zamisel o nespecifičnem obrambnem odzivu (imeno- val ga je splošni adaptacijski sindrom). Uspešna prilagoditev na stres ne zahteva samo odziva nanj, ampak tudi zmožnost ustreznega uravnavanja tega odziva, da ne bi sam povzročil dodatne škode organizmu. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres sestavlja usklajeno delo- vanje živčnega, hormonskega in imunskega sistema, med katerimi potekajo večsmerne komunikacije medsebojnega spodbujanja in zaviranja. Zaradi preglednosti lahko razdelimo obrambni odziv na stres na tri navidez ločene odzive, ki pa so v resnici med seboj tesno pove- zani in skupaj tvorijo celoto. To so simpatiko-adrenalinski, korti- zolski in citokinski odziv. Glavni možganski integracijski center za odziv na stres je amigdaloidno jedro. 2 Simpatiko-adrenalinski odziv Ta odziv se v stresnih razmerah navadno pojavi prvi. Poimenovali so ga faza alarma, pa tudi odziv za "boj ali beg" (ang. fight or flight response), saj poveča zmožnost organizma, da se z grozečo nevarnostjo spopade ali se ji izogne z begom. Procesivni stresor- ji prek čutil, obdelave v možganski skorji in prenosa informacije v limbični sistem (amigdaloidno jedro) prek povezave le-tega s hipotalamusom spodbudijo vrhovne centre vegetativnega siste- ma v hipotalamusu, ti pa vzburijo simpatično živčevje. To vpliva na srce in ožilje. Prek vzdraženja nevronov, ki oživčujejo sredico nadledvičnice, se iz te začne izločati adrenalin (in v manjši meri noradrenalin). Če pride do poškodbe, se simpatiko-adrenome- dularni sistem dodatno vzburi tudi zaradi bolečine. S stališča obrambne sposobnosti organizma so pomembni predvsem kar- diovaskularni in presnovni učinki te aktivacije. Zaradi kardiova- skularnih učinkov simpatičnega živčevja in adrenalina pride do venokonstrikcije in povečanja kontraktilnosti miokarda ter frekvence bitja srca, kar poveča minutni volumen srca. Nastopi arteriolokonstrikcija v skoraj vseh organih razen v srcu, pljučih in možganih, v mišicah pa pride do vazodilatacije (učinek adrenali- Slika 1. Shema organov, ki sodelujejo pri nespecifičnem odzivu or­ na na žilne adrenergične receptorje beta in kasneje učinek lokal- ganizma na stres. ne avtoregulacije pretoka). To preusmeri povečan pretok krvi v 33 060 2019 Farmacija.indd 33 20.9.2019 10:48:18  N espe cifični o b ra m b n i o d ziv o rga n izm a n a st re s krog mišice, srce, pljuča, možgani, kar zagotavlja veliko dobavo kar je pomembno za uravnavanje moči vnetnega odziva na kisika in hranil mišicam in ustrezno živčno koordinacijo giba- poškodbo tkiva; nja, kar je vse nujno za boj ali beg. Presnovni učinki adrenalina, spodbuja obrambno in s strahom povezano obnašanje, predvsem pospešena glikogenoliza v jetrih in lipoliza v maščevju, kar privede do povečane pozornosti, strahu ali bojevitosti. povečajo koncentracijo in dobavo glukoze in prostih maščobnih kislin mišicam, to pa sta glavna energetska vira za mišično delo. 4 Citokinski odziv Adrenalin je tudi eden od spodbujevalcev naslednjega, to je kor- Po hujši poškodbi organizma in/ali vdoru mikroorganizmov v tizolskega odziva. Skupaj s povečano aktivnostjo simpatikusa, ki telo, pa tudi že zaradi procesivnih stresorjev ob psihogenem stre- oživčuje tudi imunske celice, pa ob psihičnih stresih adrenalin že su, se aktivirajo mehanizmi naravne (prirojene) imunosti, katerih zgodaj spodbudi tudi citokinski odziv: v krvi se poveča koncen- del je tudi citokinski odziv (imenovan tudi sistemsko vnetje ali tracija vnetnih citokinov (iz makrofagov, endotelija, adipocitov) odziv akutne faze). Citokini so beljakovine, ki jih tvorijo in izlo- in nekaterih beljakovin oz. reaktantov akutne faze (glej naslednji čajo različne hematopoetične in druge celice. Uravnavajo rast, poglavji). razvoj in aktivacijo celic imunskega sistema, sodelujejo pri vne- tju in vplivajo na presnovo in aktivnost različnih drugih vrst celic 3 Kortizolski odziv (nevronov, hepatocitov, mišičnih vlaken itd.). Osrednja celica, ki Povečano izločanje glukokortikoidov iz skorje nadledvičnice, pri sproži citokinski odziv, je makrofag. Pri poškodbah, ki porušijo človeku predvsem kortizola, je kot značilno sestavino obrambne- celovitost organizma, praviloma pride do nekroze tkiva in vdora ga odziva na stres spoznal že Selye. Pride do aktivacije hipota- mikroorganizmov skozi poškodovano mesto. Do nekroze pogo- lamo-hipofizo-suprarenalne osi (os HHS), ki jo nadzoruje para- sto pride tudi v večjih neoplazmah, do vdora mikroorganizmov ventrikularno jedro hipotalamusa. Nevroni tega jedra izločajo pa tudi pri infekcijskih boleznih. Makrofagi in nekatere druge celi- nevropeptid kortikoliberin (ang. corticotrophin releasing hormo- ce imajo na plazmalemi posebne receptorje, ki prepoznajo zna- ne – CRH), ki se po portalnem krvnem obtoku prenese do ade- čilne makromolekularne vzorce patogenih mikroorganizmov, pa nohipofize, kjer spodbudi izločanje kortikotropina (ACTH) v kri. tudi nekatere sestavine lastnih tkiv (pattern recognition receptors). Ta poveča izločanje kortizola iz skorje nadledvičnice. Ta os se pri stresu aktivira vsaj po treh poteh: Makrofagi začno fagocitirati mikroorganizme in mrtvo tkivo. po nevrogeni poti: procesivni stresorji aktivirajo paraven- To v makrofagih aktivira sintezo in sproščanje citokinov, pred- trikularno jedro hipotalamusa po daljši posredni poti prek vsem interlevkina-1 (IL-1) in tumorje nekrotizirajočega dejavnika čutil, senzorične obdelave v možganski skorji in nato prek (TNF-α), ta dva pa v bližnjih fibroblastih in endotelijskih celicah limbičnega sistema do hipotalamusa. Sistemski stresorji, ki sprožita nastajanje interlevkina-6 (IL-6). Ti citokini imajo številne povzroče bolečino, hipotenzijo in/ali hipoksijo, pa aktivirajo lokalne in sistemske učinke (mediatorji vnetja, levkocitoza, zvi- hipotalamus bolj neposredno prek bolečinskih receptorjev, šana telesna temperatura, aktivacija specifičnih imunskih meha- baroreceptorjev in kemoreceptorjev; nizmov). V okviru tega poglavja nas zanimajo predvsem njihovi prek adrenalina, ki se je sprostil iz sredice nadledvičnice in ki presnovni učinki, pa tudi učinki na t. i. beljakovine oziroma spodbuja izločanje ACTH iz hipofize; reaktante akutne faze in prek njih na preprečevanje uničujo- prek citokinov, ki nastajajo bodisi na mestu poškodbe ali pa čega sistemskega vnetja, ter učinki na obnašanje človeka ali v osrednjem živčevju in ki spodbudijo izločanje CRH iz para- živali. Izločanje citokinov iz makrofagov, endotelija in adipocitov, ventrikularnega jedra (glej naslednje podpoglavje). in posledično porast plazemske koncentracije beljakovin akutne faze, pa se sproži že pri delovanju procesivnih stresorjev (psiho- Kortizol neposredno zavira paraventrikularno jedro hipota- geni stres) zaradi aktiviranega simpatikusa in adrenalina prek lamusa in tako hipofizo in zato omejuje aktivnost osi (negativna adrenergičnih receptorjev na teh celicah. povratna zveza). Aktivnost paraventrikularnega jedra pa kortizol zavira tudi posredno prek limbičnega sistema, katerega nevroni 4.1 Presnovni učinki citokinov izražajo glukokortikoidne receptorje. To omogoča spreminjaje Najpomembnejša presnovna sprememba med citokinskim odzi- občutljivosti osi HHS in s tem moči in predvsem trajanja kortizol- vom je preusmeritev presnove beljakovin. Ta ima velik pomen skega odziva na stres (predvsem pri procesivnih stresorjih!), kar je za preživetje, saj omogoči, da se lahko v razmerah, ko se žival ali pomembno pri razvoju patoloških stanj zaradi kroničnega stresa človek zaradi poškodbe ne more ustrezno hraniti, vzdržuje kon- (glej podpoglavje Nagnjenost k prekomernemu odzivu na stres). centracija glukoze v krvi in hkrati sproži sinteza številnih novih Kortizol ima v okviru odziva na stres številne pomembne učinke: beljakovin, nujnih za obrambo in okrevanje po poškodbi, in sicer krepi učinke kateholaminov iz faze alarma: poveča učinko- na račun aminokislin iz lastnih, predvsem mišičnih, beljakovin. vanje kateholaminov na žile, dolgoročno podpira nastajanje Citokini, sproščeni iz makrofagov, aktivirajo HHS os in, kot že glukoze in njeno sproščanje v kri tako, da pospešuje proteoli- omenjeno, poveča se izločanje kortizola v kri. IL-1 in TNF nato zo v mišicah (pri tem sodeluje s citokini) in pospešuje gluko- skupaj z glukokortikoidi sprožita intenzivno proteolizo v neogenezo v jetrih; mišicah, predvsem kontraktilnih beljakovin miozina in aktina. sodeluje pri citokinskem odzivu (glej naslednje podpoglav- Proteoliza v mišicah je v takih razmerah nekajkrat intenzivnejša je): podpira citokine pri pospeševanju mišične proteolize in kot pri navadnem stradanju, tako da se na dan lahko razgradi spodbujanju sinteze beljakovin akutne faze v jetrih, hkrati pa tudi do 0,5 kg mišične mase, kar vodi v hitro atrofijo mišic. Zara- nadzira in omejuje izločanje citokinov. Zavira tudi aktiva- di pospešene proteolize v mišicah se po transaminacijah močno cijo in delovanje številnih vrst imunskih celic in vnetni odziv, poveča priliv alanina v jetra. 34 060 2019 Farmacija.indd 34 20.9.2019 10:48:18  N e s pe c i f i č n i o bra mbn i o d z i v o rgani z ma na stres Sproščene aminokisline se porabljajo za: skih frakcij nam pokaže proteinogram plazme (slika akutnega ali glukoneogenezo, ki daje glukozo za delovanje možganov in kroničnega vnetja). za reparativne procese; sintezo novih beljakovin za obrambo in okrevanje: belja- Beljakovine akutne faze bodisi spodbujajo vnetje bodisi delu- kovin akutne faze v jetrih (glej spodaj), beljakovin za tvorbo jejo protivnetno. Zdi se, da je v celoti gledano pomen beljakovin levkocitov v kostnem mozgu, beljakovin za protitelesa in bel- akutne faze v tem, da spodbujajo vnetje kot lokalni odziv na jakovin za razmnoževanje celic na kraju poškodbe, za celjenje kraju poškodbe, zavirajo pa sistemsko vnetje oziroma vnetje rane ali kosti, za regeneracijo funkcionalnega tkiva ali repa- v neprizadetih delih telesa, ki bi uničilo organizem. racijo tkivnega defekta z vezivom. Citokinski odziv akutne faze je nadzorovan, v nadzor sta Za to obdobje so značilni hiperglikemija, neodzivnost tkiv na vključena tako endokrini sistem kot osrednje živčevje. inzulin in povečanje bazalnega metabolizma za 10–30 % (zveča- Pomemben efektorski del negativne povratne zveze predstavlja- no izločanje antagonistov inzulina!). jo glukokortikoidi (katerih izločanje prek hipotalamusa in hipo- fize spodbujajo tudi citokini), ki zavirajo nastajanje citokinov v 4.2 Citokini in beljakovine oziroma reaktanti akutne faze makrofagih in drugih celicah in sploh delujejo protivnetno. Tudi Pri hujšem stresu se močno spremeni sinteza beljakovin v jetrih. nekateri citokini, ki nastajajo hkrati z vnetnimi citokini, delujejo Beljakovine akutne faze so plazemske beljakovine, katerih protivnetno (npr. IL-6). Pomembno je pravo ravnovesje med sinteza v hepatocitih se v razmerah stresa poveča od 50 % do spodbujevalnimi in zaviralnimi dejavniki vnetja. nekaj 1000-krat nad normalno raven. Sinteza teh beljakovin se poveča predvsem zaradi učinkovanja IL-6 in IL-1 na hepatocite, Če so vnetni dejavniki premočni glede na protivnetne dejavnike učinek citokinov pa okrepijo glukokortikoidi (glej kortizolski (npr. pri zgodnji fazi sepse), je življenje ogroženo zaradi sistem- odziv). Gre za zelo različne beljakovine, ki jih lahko glede na nji- skih vnetnih sprememb. Če traja citokinski odziv akutne faze pre- hov pomen razdelimo v nekaj skupin: dolgo, grozijo bolniku anemija, kaheksija in amiloidoza. Po drugi poglavitni beljakovini akutne faze sta C-reaktivni protein strani pa premočno protivnetno delovanje deluje imunosupre- (CRP) in serumski amiloid A, katerih sinteza se lahko pospeši sivno (apoptoza imunskih celic kot vzrok smrti v pozni fazi sepse) več kot tisočkrat. CRP je filogenetsko stara beljakovina, ki se in omogoči komenzalnim bakterijam in glivicam vdor v tkivo in kot sestavina mehanizmov naravne imunosti veže na neka- nevarno infekcijo (npr. pri hudo poškodovanih ljudeh na inten- tere tipične makromolekule bakterijske stene in membran zivnih oddelkih). uničenih telesnih celic (ang. pattern recognition molecule) in olajša njihovo fagocitozo (opsonizacija). Serumski amiloid Znak, da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze, je A je apolipoprotein, ki se vstavi v HDL in je najbrž pomem- pospešena sedimentacija eritrocitov. Zato je ta pospešena pri ben pri transportu holesterola iz membran propadlih celic. V akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih, infekcijskih boleznih, sis- vnetišču se lahko sprosti iz HDL in privablja (kemotaksa) ter temskih avtoimunskih vnetnih boleznih veziva in sklepov, ishe- aktivira levkocite; mičnih nekrozah tkiv, malignomih z nekrozami, obsežnih poško- koagulacijske beljakovine, npr. fibrinogen. Med reaktante dbah in operacijah. Nekatere beljakovine akutne faze, predvsem akutne faze, katerih koncentracija v plazmi poraste, pa spada- fibrinogen, se namreč vežejo na eritrocite in prek nevtralizacije jo tudi von Willebrandov faktor in trombociti, ki sicer ne nas- negativnih nabojev na njih povzroče njihovo zlepljanje v stebrič- tajajo v jetrih. Fibrinogen je pomemben pri vnetju (omejitev ke, zato v testni cevki hitreje sedimentirajo. Danes se zaradi večje agensa), verje­ten pomen teh reaktantov pa je tudi priprava natančnosti in občutljivosti za ocenjevanje tega odziva čedalje na morebitno krvavitev ali nadomestitev zaradi krvavitve in bolj uporablja kar določanje koncentracije CRP v plazmi. hemostaze izgubljenih sestavin sistema koagulacije krvi; inhibitorji proteaz, npr. α1-antitripsin, so pomembni za zavi- 4.3 Učinki citokinov na obnašanje in drugi učinki ranje aktivnosti celičnih in plazemskih proteaz, ki se aktivirajo Citokini IL-1, TNF, IL-6, ki se pospešeno sproščajo med odzivom in sproščajo pri vnetju, da ne bi proteoliza preveč prizadela akutne faze, so odgovorni za pojav t. i. bolezenskega vede- normalnih te­les­nih celic (glej poglavje Vnetje); nja (ang. sickness behaviour) pri delovanju sistemskih stresorjev. transportne beljakovine za kovinske ione, npr. haptoglo- Sprožijo izločanje citokinov iz celic v možganih, ti pa vplivajo na bin (veže hemoglobin in njegov železov ion), kar je morda nevrone in značilno spremenijo vedenje: pojavijo se neješčnost pomembno za omejitev nastajanja prostih radikalov na mes- (anoreksija), zaspanost (somnolenca), nedejavnost (letargija), tu vnetja (glej poglavje Reaktivne kisikove zvrsti). šibkost ter upad socialnih stikov in libida. Citokini tudi: Koncentracija nekaterih plazemskih beljakovin, ki nastajajo v jet- zmanjšajo nastajanje eritropoetina in upočasnijo prehod rih, pa se med odzivom akutne faze zniža ("negativni reaktan- železovih ionov iz makrofagov v eritropoetske celice, kar po ti akutne faze"). To sta npr. albumin in transferin (prenašalec daljšem času lahko vodi v anemijo (glej poglavje Anemije); Fe3+). Zmanjšana sinteza albumina omogoča porabo aminokislin pri podaljšanem trajanju tega odziva nastopi pri odraslem v jetrih za sintezo beljakovin akutne faze, padec koncentracije kaheksija, pri otrocih pa zastoj rasti (upad števila recep- transferina pa prispeva k padcu koncentracije Fe v plazmi, kar torjev za rastni hormon na hepatocitih in zmanjšana sinteza zmanjšuje možnosti za razmnoževanje bakterij (glej tudi pogla- somatomedina). vje Anemije). Posledične spremembe koncentracije beljakovin- 35 060 2019 Farmacija.indd 35 20.9.2019 10:48:19  N espe cifični o b ra m b n i o d ziv o rga n izm a n a st re s 5 Stres kot sprožilec bolezni (patogenetski dejavnik) Kot dedni dejavniki so pri sproženju teh bolezni poznane muta- Nespecifičen odziv na stres je učinkovit obrambni odziv pri krat- cije v genih beljakovin, udeleženih pri serotoninskem prenosu kotrajnem stresu. Kronični stres in kronično spodbujen odziv vzburjenja v možganih. Poleg tega so snovi, ki dvigajo raven nanj pa lahko sama po sebi sprožata bolezenska stanja, torej serotonina v možganskih sinapsah, najpomembnejša zdravila delujeta patogeno. Kronični stres in iz njega izvirajoče kronične proti depresiji. bolezni so lahko posledica bodisi dolgotrajnega učinkovanja hujših stresorjev (vojna, rušilni potres, dolgotrajna brezposel- V možganih sta sistem za nagrajevanje, ki vodi motivirano vede- nost) ali pa nagnjenosti človeka k pretiranemu odzivu na obi- nje človeka, nujno za biološko preživetje (iskanje hrane, vode, čajne stresorje okolja. urejanje telesne temperature in razmnoževanje – spolnost), in sistem, ki nadzira odziv na stres, med seboj tesno in recipročno Nagnjenost k prekomernemu odzivu na stres (stresna diateza) povezana: naravne nagrade blažijo učinke stresa na aktivnost Pretirana odzivnost na stres je lahko prirojena (dedni dejavniki) osi HHS, kronični stres pa spodbuja iskanje nagrad (npr. oku- ali pridobljena zaradi dejavnikov okolja ali pa posledica oboje- sne energetsko bogate hrane ali droge!). ga. Kaže se kot pretirana aktivacija osi HHS s posledično pre- visokimi koncentracijami kortizola v krvi zaradi slabo odzivne Kronični in pretirani stresni odziv s hiperkortizolizmom, hiperak- negativne povratne zveze na glukokortikoide (patološki deksa- tivacijo simpatikusa in povečanim izločanjem provnetnih cito- metazonski supresijski test). Vzrok za to je najverjetneje motnja kinov zato povzroča tudi metabolične motnje. Domneva se, v možganskih področjih zunaj hipotalamusa, ki določajo občut- da lahko ob sodobnem stresnem načinu življenja in ob povsod ljivost te osi na stres. Pri stresni diatezi je povišana tudi koncen- lahko dostopni visokokalorični hrani pretirano stresno odzivanje tracija vnetnih citokinov v krvi in možganih. Najbolje proučeni vodi v trebušno debelost, dislipidemijo, neodzivnost na inzulin dejavnik okolja, ki lahko povzroči trajno preobčutljivost osi HHS ali celo diabetes tipa 2 in posledično v hipertenzijo (metabolični pri odraslih, je stres v zgodnji otroški dobi (materino zanemar- sindrom). Posledica tega pa je pospešena ateroskleroza in z njo janje otroka, nasilje nad otrokom) ali celo že med nosečnostjo povezane kardiovaskularne bolezni in možganska kap (glej (motnje prehranjenosti ploda). To spoznanje poudarja velik ustrezna poglavja v učbeniku). pomen tesnih telesnih in čustvenih stikov med materjo in novo- rojenčkom za duševni razvoj otroka in kasneje odraslega. 6 Izpitne teme Opredeli stres, stresorje in nespecifičen odziv organizma na stres! Pri dolgotrajnem delovanju sistemskih stresorjev in podaljšanem Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki citokinskem odzivu se lahko razvijejo že omenjena stanja, kot sta adrenalina v okviru obrambnega odziva? anemija ali bolezensko hujšanje (kaheksija). Pretiran odziv na Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se stres in povečano izločanje kortizola sta pri ljudeh povezana s sprosti pri tem odzivu? pogostejšimi duševnimi, metaboličnimi in kardiovaskularni- Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? mi boleznimi. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzi- vom akutne faze? Kronični psihični stres povzroči fizične spremembe v tistih pre- Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne delih možganov, ki zavirajo aktivnost paraventrikularnega faze in opiši njihov pomen! jedra (atrofija dendritov, spremenjeno izražanje glukokortikoi- Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov? dnih receptorjev), zato se poveča odzivnost osi HHS in simpa- Kako citokinski odziv spremeni obnašanje? tikusa na nove strese. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Kronično stresno stanje vodi tudi do motenj učenja in spomina. Opiši nekaj primerov, kako so posamezni odzivi med nespecifič- Vzrok za to bi lahko bila povišana koncentracija glukokortikoi- nim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! dov in citokinov v možganih, kar zmanjša delovanje nevronov v Kaj je stresna diateza in kakšen je njen pomen pri boleznih člove- hipokampusu, ki so povezani z nastajanjem spomina in učenjem. ka? Pride tudi do padca ravni živčnih trofičnih dejavnikov in pro- ti-apoptotičnih dejavnikov, kar lahko privede celo do odmiranja 7 Viri teh nevronov. Zmanjšano pa je tudi nastajanje novih nevronov v Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impaire prefrontal cor- hipokampusu, kar se kaže v zmanjšani prostornini hipokampusa. tex structure and function. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 410–22. Pretiran kortizolski odziv, zaradi povečanega odziva na psihogeni Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol Today stres pa tudi pretiran citokinski odziv, sta značilna za velik del bol- 1994; 15: 74–80. nikov z depresivnimi epizodami in samomorilnim vedenjem Black PH. The inflamatory response is an integral part of the stress ter za bolnike s sindromom odvisnosti od psihoaktivnih sno- response: implications for atherosclerosis, insulin resistance, type vi, depresivne epizode pa so dejavnik tveganja za Alzheimer- II diabetes and metabolic syndrome X. Brain Behav Immun 2003; jevo bolezen (4D: depression, death, drugs, dementia). Za vsa ta 17: 350–64. stanja je skupno: Dorio J, Meaney MJ. Maternal programming of defensive responses da so bolj pogosta pri ljudeh, ki so bili v zgodnjem otroštvu through sustained effects on gene expression. J Psychiatry Neuro- zanemarjani ali psihično, telesno ali spolno zlorabljani, in sci 2007; 32: 275–84. da je stres v odrasli dobi pogosto sprožilni dejavnik zanje. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic respon- ses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: 448–54. 36 060 2019 Farmacija.indd 36 20.9.2019 10:48:19  N e s pe c i f i č n i o bra mbn i o d z i v o rgani z ma na stres Hasselgren PO. Catabolic response to stress and injury: implications for regulation. World J Surg 2000; 24: 1452–9. Hayley S, Poulter MO, Merali Z, Anisman H. The pathogenesis of clini- cal depression: stressor- and cytokine-induced alterations of neu- roplasticity. Neuroscience 2005; 135: 659–78. Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus. Bipolar Disord 2002; 2: 117– 28. Licinio J, Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiolo- gical implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-pituitary-adrenal hormone dynamics. Braz J Med Biol Res 2000; 33: 1141–8. Munford RS, Pugin J. Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppresive. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 316–21. Razni avtorji. Stress and resilience. Nature 2012; 490: 161–75. Sandi C. Glucocorticoids act on glutaminergic pathways to affect memory precesses. Trends Neurosci 2011; 34: 165–76. Schulkin J, Morgan MA, Rosen JB. A neuroendocrine mechanism for sustaining fear. TRENDS Neurosci 2005; 28: 629–35. Selye H. Hormones and resistance. J Pharm Sci 1971; 60: 1–27. Steel DM, Whitehead AS. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A prote- in. Immunol Today 1994; 15: 81–7. Suffredini AF, Fantuzzi G, Badolato R, Oppenheim JJ, O’Grady NP. New insights into the biology of the acute phase response. J Clin Immu- nol 1999; 19: 201–14. Ulrich-Ali YM, Herman JP. Neural regulation of endocrine and auto- nomic stress responses. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 397–409. 37 060 2019 Farmacija.indd 37 20.9.2019 10:48:19