Alzheimerjeva bolezen PDF

ALZHEIMERJEVA BOLEZEN Marko Živin 1 Uvod njene spominske sposobnosti. V povprečju se kapaciteta kratko- Alzheimerjeva bole...

ALZHEIMERJEVA BOLEZEN Marko Živin 1 Uvod njene spominske sposobnosti. V povprečju se kapaciteta kratko- Alzheimerjeva bolezen (AB) je kronična progresivna nevrodege- trajnega spomina zmanjša za približno 50 % glede na kapaciteto nerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Poime- pri 18. letu. V primerjavi z AB je za benigno pozabljivost starost- novali so jo po Aloisu Alzheimerju, ki je leta 1907 z mikroskopskim nikov značilna manjša progresivnost upada spoznavnih funkcij in opazovanjem v možganih 51-letne bolnice, ki je trpela za dolgo- relativno manjša oviranost pri vsakodnevnih opravilih. letno napredujočo demenco, odkril patognomonične spremem- be, ki jih danes imenujemo amiloidne plaki in nevrofibrilarne 2 Etiopatogeneza pentlje in na katerih temelji potrditev diagnoze te bolezni. 2.1 Familiarne in sporadične oblike AB Etiologija nekaterih redkih familiarnih oblik AB, ki so pomem- Demenca je pridobljena motnja višjih spoznavnih (kognitivnih) bne za preučevanje genetskih mehanizmov, povezanih z nas- funkcij možganov, ki bolnika ovira pri vsakodnevnih aktivnostih. tankom te bolezni, je znana. Poznane so tri familiarne oblike Najočitnejši znak demence je izguba spomina. Demenca pri- AB z nastopom v zgodnji življenjski dobi, ki se dedujejo avto­ zadene približno 10 % starostnikov po 70. letu starosti, oziroma somno dominantno, s popolno penetranco genov (t. i. determi- 10–20 % starostnikov starejših od 85 let. Demenco spremljajo nistični geni na kromosomih 21, 14 in 1). Gre za mutacije gena za tudi motnje drugih spoznavnih funkcij (prepoznavanja, pozor- amiloidni prekurzorski protein (APP) na kromosomu 21, gena nosti, razumevanja jezika in govornega izražanja, vidno-prostor- za beljakovino presenilin-1 (kromosom 14) in gena za preseni- skih sposobnosti, računanja, razumske presoje,..). Kognitivnim lin-2 (kromosom 1). V kasnejši življenjski dobi se pojavljajo tako motnjam se pogosto pridružijo še nevropsihiatrični simptomi familiarne kakor tudi sporadične oblike AB. Za familiarne oblike (depresija, halucinacije, blodnje, prekomerna vzburjenost, nes- AB z nastopom v kasnejši življenjski dobi ni mendelskega dedo- pečnost) ter izguba sposobnosti za samostojno življenje (prehra- vanja, pač pa obstajajo t. i. geni za nevarnostne dejavnike (npr. njevanje, oblačenje, skrb za osebno higieno, vožnja avtomobila, E4 alel gena za apolipoprotein E na kromosomu 19). Tvega- nakupovanje). Teža simptomov demence je odvisna od obsega nje za nastanek AB pri diabetikih tipa 2 je trikrat večje kot pri nevrodegenerativnih sprememb v možganih, kateri simptomi ostali populaciji. Preučevali so še druge potencialne genetske in bodo v ospredju, pa od tega, kateri možganski predeli so naj- okoljske dejavnike tveganja, na primer vpliv poškodb glave, pre- bolj prizadeti. Zato nekatere demence lahko potekajo tudi brez sežka aluminijevih ionov v pitni vodi, vnetno-imunsko hipotezo, motenj spomina. razloge za večjo nagnjenost ženskega spola, vpliv stopnje, rase in virusnih infekcij, vendar ostaja etiologija sporadičnih oblik Pri AB se degenerativne spremembe najprej začno v področjih, kljub številnim raziskavam še vedno nejasna. pomembnih za nastanek dolgotrajnega spomina. Iz entorinal- ne skorje se razširijo v hipokampus, nato v parietalni in tempo- 2.2 Morfološke, nevrokemične in funkcionalne spremembe ralni predel in nazadnje zajamejo celotni neokorteks. Prva zna- Z magnetnoresonančnim slikanjem ali pri obdukciji ugoto- menja bolezni so poza­bljivost, neurejenost, nemirnost, motnje v vijo pri bolniku z AB atrofijo možganskih vijug in zvečanje presoji. Za razvito bolezen so značilni izgu­ba spomina za sveže stranskih ventriklov. Atrofija nastopi primarno v asociacijskih dogodke, dezorientiranost v času in prostoru, nesposobnost prede­lih možganske skorje v frontalnem, temporalnem in pari- skrbe­ti zase in končno globalni upad spoznavnih funkcij. Klinično etalnem režnju. Pojavu amiloidnih leh in odmiranju nevronov delijo AB na obliko, ki se začne v zgodnji življenjski dobi (pri v možganski skorji sledi pojavljanje nevrofibrilarnih pentelj v 45–65 letih) in na obliko, ki se začne v kasnejši življenjski dobi nevronih pomem­bnih nevrotransmitorskih sistemov, ki v pri- (po 65. letu). Prva oblika je redka, druga pa pogosta zlasti v raz- marno prizadeta področja možganske skorje projicirajo iz bazal- vitih deželah, kjer se je podaljšala življenjska doba prebivalstva. nega Meynertovega jedra (holinergični sistem), sinjega jedra v ponsu (locus coeruleus, noradrenergični sis­tem) ter iz jeder AB predstavlja okrog 70 % vseh oblik demenc. Po pogostosti rafe mezencefalona (serotoninergični sistem). Domnevajo, da AB sledijo demence zaradi možgansko-žilnih bolezni, demenca gre za retro­gradno degeneracijo omenjenih nevotransmi- pri Parkinsonovi bolezni, frontotemporalna demenca in demen- torskih sistemov, ki jo povzročijo patološki procesi v področju ca zaradi alkoholizma. S kliničnega vidika je smiselna delitev njihovih živčnih končičev v možganski skorji, hipokampusu in demenc na ireverzibilne in reverzibilne. AB ter večina ostalih amigdaloidnih jedrih. Omenjeni nevrotransmitorski sistemi se v demenc je progresivnih in ireverezibilnih, nekatere manj možganski skorji difuzno razvejijo. Ko propadejo, se v področjih, pogoste demence pa lahko vsaj deloma pozdravimo, če odstrani- ki jih oživčujejo, zmanjša holinergični, noradrenergični in sero- mo vzročni dejavnik (npr. demenca pri zasvojenosti z alkoholom, toninergični prenos. Nevrodegenerativne spremembe in zni- drogami, hipotirozi, depresiji, hipovitaminozi B12 itd.). Demenco žanje holinergičnega prenosa v hipokampusu vodi v motnje je včasih težko razločiti od benigne pozabljivosti starostnikov. prehajanja kratkotrajnega v trajni spomin. Dokončni vse­ Po 85. letu starosti namreč le redki posamezniki ohranijo neokr- splošni upad spoznavnih funkcij pri napredovali bolezni je torej 281 060 2019 Farmacija.indd 281 20.9.2019 10:49:20  Alzheime rjeva b o lezen odsev obsežnih sprememb v možganski skorji, hipokampusu in v Obstaja pa tudi kompromisna razlaga, po kateri bi bil vzrok za ascendentnih projekcijskih sistemih. hiperfosforilacijo tau in za amiloidogeno presnovo APP, zmanjša- na aktivnost skupne znotrajcelične signalne poti Wnt, ki uravna- 2.2.1 Nevrofibrilarne pentlje va oba procesa. Signalna pot Wnt po tej razlagi pospešuje neami- Nevrofibrilarne pentlje so vlaknasti snopiči, ki se kopičijo v dis- loidogeno presnovo APP in zavira fosforilacijo tau. trofičnih nevronih. Glav­na sestavina nevrofibrilarnih pentelj so skupki čezmerno fosforiliranega proteina tau. Protein tau v Omenili smo, da APβ aktivira kinazo proteina tau v citoplazmi normalnih nevronih povezuje beljakovino tubulin v nevrotubu- nevronov v celični kulturi. Zato že nekaj časa prevladuje hipote- le, elemente citoskeleta, ki so pomembni za aksoplazemski tran- za, da je pri patogenezi AB primarna motnja na ravni presno- sport snovi. V nevronih bolnikov z AB se verige čezmerno fosfo- ve APP. Zato se bomo v nadaljevanju osredotočili na hipotezo riliranega proteina tau sestavijo v parne vijačne filamente, ki se amiloidne kaskade, ki etiopatogenezo AB razlaga z nastankom združujejo v nevrofibrilarne pentlje, kar ima za posledico okvaro toksičnih fragmentov proteolize APP (slika1). citoskeleta in aksonskega transporta. Čezmerno fosforiliranje je posledica zvečane aktiv­nosti kinaze proteina tau. Možno je, 2.3.1 Presnova APP da k temu prispeva amiloidni protein β (APβ) (glej 2.3). Doda- APP ima oblike z različno dolgo polipeptidno verigo (695–770 janje topnega APβ celični kulturi nevronov je namreč zvečalo aminokislin), ki nastanejo pri posttranskripcijski modifikaciji fosforilacijo proteina tau v nevronih. mRNA (alternativno spajanje eksonov), saj za vse oblike APP kodi- ra isti gen, ki leži na daljši ročici kromosoma 21. 2.2.2 Senilne lehe Senilne lehe najdemo zunajcelično in vsebujejo amiloid. Pri APP se sintetizira v nevronih in tudi v celicah glije. APP je glikozi- razviti AB je senilnih leh največ v hipokampusu, amigdaloidnih liran membranski protein, ki se prek sekre­tornih mešičkov vgradi jedrih in neo­korteksu. Amiloid vsebuje pretežno APβ, polipep- v plazmalemo tako, da daljši N-terminalni konec polipeptidne tid z 39–42 aminokislinami, ki nastane pri proteolitičnem razcepu verige štrli iz celice, krajši C-terminalni pa v celico. V holinergičnih amiloidnega prekur­zorskega proteina (APP). V senilni lehi se sinapsah so našli APP v presinaptični in v postsinaptični membra- molekule APβ nalagajo v skupke netopnih fibril. Nalaganje je ni. Pripisujejo mu vlogo adhezijske molekule, ki vzdržuje funkcijo posledica konformacije β (konformacije nagubanega lista) tega in strukturo sinaps. proteina, podobno kot pri prionskih proteinih. V okolici amiloi- dne sredice senilne lehe se v histološkem preparatu vidijo zviju- APP vsebuje v svoji polipeptidni verigi odsek, ki ima aminokislin- gani distrofični dendriti in nevriti, aktivirani astrociti ter mikrogli- sko zaporedje APβ. APβ nastane iz APP s proteolitično razgradnjo. ja. Zrela leha kaže sliko vnetne reak­cije v živčnem tkivu, odtod Proteolitični razcep APP katalizirajo encimi sekretaze. APP razcepi tudi poimenovanje nevritična leha. Senilne lehe se najdejo tudi encim α-sekretaza prav sredi odseka, ki vsebuje APβ. v možganih zdravih starostnikov, vendar so manj pogoste. Če na APP deluje α-sekretaza, torej ne more nastati APβ. Identificirali so več encimov, ki cepijo APP na mestu α, Nevrofibrilarne pentlje so našli predvsem v območjih, ki jih pove- poimenovali so jih s kratico ADAM. V zunajcelični prostor se zujemo s simptomi AB, v večji meri kot to velja za senilne lehe. izločijo topni N-terminalni fragmenti sAPPα, ki niso amiloidoge- Vendar pa so v poskusih v kulturah živčnih celic ugotovili, da ima ni. C-terminalni fragmenti pa se internalizirajo v celico in razgra- dodajanje APβ nevrotoksične učinke. APβ je povzročil okva- dijo. Fragmentu sAPPα pripisujejo nevrotrofični ali rastni učinek. ro homeostaze citosolnega Ca2+, aktivacijo kinaze proteina tau, Procesi, ki pospešujejo delovanje ADAM, torej zavirajo nastajanje nastajanje prostih radikalov ter pospešil prepisovanje genov, ki APβ, obratni procesi pa ga pospešujejo. vodijo v apoptozo. V nevronih sta dva encima z β-sekretazno aktivnostjo, BACE1 Zato se postavljajo številna vprašanja. Ali je torej APβ vzrok za in BACE2. Z razgradnjo APP na mestu β nastane fragment sAPPβ. nevrodegenerativne spremembe pri AB? Kaj vodi v kopičenje Ugotovili so, da je pomanjkanje trofične podpore rastnih dejavni- APβ v obliki amiloida? Ali imajo APP in njegovi fragmenti fiziolo- kov povezano z razcepom sAPPβ v dva fragmenta. ške funkcije v možganih? V kakšnih okoliščinah postane presnova N-terminalni fragment (N-APP) je ligand za tako imenovani APP in njegovih fragmentov patogena? receptor smrti 6 (ang. Death Receptor 6 – DR6). Vezava N-APP na DR6 aktivira kaspazo 6 v aksonih, oziroma kaspazo 3 v perikario- 2.3 Molekularne hipoteze nastanka AB nu, to pa ima za posledico fragmentacijo aksona oziroma apop- Etiopatogenezo AB so poskušali razložiti z mutacijami gena za tozo perikariona. Menijo, da omogoča opisani proces sinaptično APP ali za preseniline, s polimorfizmom apoE, s patološko pre- obrezovanje (ang. pruning) in apoptozo nevronov pri modelira- snovo lipidov v možganih, z vnetno reakcijo v bližini amiloidnih nju sinaps med dozorevanjem možganov. leh, z rezistenco receptorjev za rastne dejavnike, s povečanim oksidativnim stresom, z okvarjeno homeostazo Ca2+ in z drugimi Membranski fragment APP, ki ostane po razcepu z BACE, dejavniki. Vendar kljub naporom še nimamo enotne hipoteze eti- se lahko razgradi z delovanjem γ-sekretaze. Pri tem nas- opatogeneze AB. Že nekaj časa potekajo razprave o tem, ali je za tane APβ, ki se izloči iz celice. V nevronih sta dva encima z etiopatogenezo AB bolj pomembna amiloidogena presnova γ-sekretazno aktivnostjo, presenilina PS1 in PS2. Presenilin je APP ali hiperfosforilacija tau. pravzaprav katalitska podenota membranskega kompleksa γ-sekretaze, ki ga sestavlja še več drugih proteinov. Na ta način 282 060 2019 Farmacija.indd 282 20.9.2019 10:49:20  Al z h e i mer j eva bolezen nastane topni APβ. APβ najdejo v celičnih kulturah živčnih in jo mutirani presenilini. Njihove mutacije vodijo v zgodnje dru- neživčnih celic, v telesnih tekočinah bolnikov z AB in oseb brez žinske oblike AB. Izkazalo pa se je, da najdaljša izooblika APβ42 AB, kar govori za to, da je APβ normalen proizvod celic, ki je topen povzroča škodo še preden agregira v amiloidnih lehah. Tok- v telesnih tekočinah in ne povzroča nastajanja senilnih leh. Pose- sične so predvsem topne difuzibilne nefibrilarne oligomere bnost γ-sekretaze je njena zmožnost, da fragment APP, ki ostane APβ42 imenovane ADDL (ang. Amyloid beta-derived diffusible po odcepitvi sAPPβ, razcepi sredi transmembranske regije, ter da ligands). ADDL lahko difundirajo iz mesta nastanka in so še pose- je morda prav zato cepitev "površna", saj nastajajo APβ različnih bej toksični za sinapse. dolžin (39–42). Danes poznamo nekaj zelo različnih vzrokov za nastajanje daljših 2.3.2 Povečano izražanje APP oblik APβ. Pri dednih oblikah AB gre lahko za mutacijo APP v bli- Že dolgo je znano, da se pri tretjini bolnikov z Downovim sin- žini mesta cepitve z β- ali γ-sekretazami, ali pa za točkovne muta- dromom, ki imajo zaradi trisomije kromosoma 21 tri alele za cije presenilinov, ki imajo za posledico podaljšanje APβ zaradi APP, že okrog 40. leta razvijeta obilno kopičenje tipičnih senilnih prestavitve cepitvenega mesta γ. Povečana vsebnost holeste- leh in demenca. Pri ljudeh z Downovim sindromom, ki umrejo rola v nevrolemi (pojav lipidnih raftov v membrani) tudi lahko okrog 20. leta, najdejo difuzne lehe z amorfnim (nevlaknatim) prestavi mesto cepitve β oz. γ, ki ga katalizirajo BACE in PS, tako amiloidom brez reakcije okolnega tkiva. Ta najdba kaže na mož- da nastajajo daljše oblike APβ. Manjša vsebnost holesterola nost, da najprej nastanejo difuzne lehe z amorfnim amiloidom, ki v plazmalemi naj bi poleg tega pospeševala neamiloidogeno se kasne­je preobrazijo v senilne lehe. V vzorcih možganskega α-sekretazno aktivnost in s tem zavirala sintezo APβ. tkiva bolnikov z Downovim sindromom so našli štirikrat višjo koncentracijo mRNA za APP in tudi samega APP kot pri zdra- Po eni od hipotez naj bi ADDL povzročili okvaro sinaptičnih vem človeku. receptorjev za možganski inzulin in za inzulinu podobne rast- Kopičenje APP so našli tudi pri zelo redkih družinskih oblikah ne dejavnike (IGF), ki so pomembni za preživetje nevronov, bolezni, z zgodnjim pojavljanjem okrog 40. leta, pri katerih je energijski metabolizem in plastičnost sinaps. V celični kulturi je vzrok mutacija na genu APP. Vir zvečane sinteze APP v možganih dodajanje inzulina zmanjšalo toksične učinke ADDL na sinapse. bolnika z AB bi lahko bili tudi aktivirani astrociti okoli nevritičnih ADDL s fosforilacijo substrata inzulinskih receptorjev v nevronih leh. Ugotovili so, da interlevkin-1, ki ga izloča aktivirana mikrogli- povzročajo rezistenco na inzulin in na IGF. Nekateri raziskovalci ta ja, spodbuja astrocite k mitozi in k sintezi APP ter izločanju APβ. mehanizem pojmujejo kot nov tip diabetesa (diabetes tipa 3), ki ga podobno kot diabetes tipa 2 uvrščajo med motnje presnov- 2.3.3 APβ42 in ADDL nega sindroma. Posamezne variante APβ z različno dolgo aminokislinsko veri- Izguba trofične podpore rastnih dejavnikov ima za nevrone go (39–42 aminokislin) se razlikujejo po tem, kako hitro iz njih lahko še eno pogubno posledico, povezano s patološko presno- nastaja netopni amiloid. Pri tem so amiloidogeni zlasti mutirani vo APP. Omenili smo receptorje DR6, ki omogočajo sinaptično APβ in APβ z daljšo verigo. Nastajanje daljših verig pospešuje- obrezovanje in apoptozo nevronov pri modeliranju sinaps v mož- Slika 1. Amiloidna kaskada. Slika prikazuje nekatere mehanizme patološkega razcepa APP in nastanka amiloidogenih in toksičnih fragmentov, ki sprožijo vnetno reakcijo, okvaro sinaps, distrofične spremembe dendritov in nevritov ter degeneracijo in apoptozo nevronov. Podrobnejše razlage omenjenih procesov so v poglavju (2.3). 283 060 2019 Farmacija.indd 283 20.9.2019 10:49:22  Alzheime rjeva b o lezen ganih med dozorevanjem. Receptorji DR6 so tudi pri odraslem membna holinergična projekcija iz Meynertovega jedra in drugih močno izraženi v možganskih predelih, ki jih prizadene AB. Kaže, holinergičnih jeder bazal­nega telencefalona v hipokampus in da pomanjkanje učinkov rastnih dejavnikov lahko reaktivira ome- neokorteks. Propadanje holinergičnih nevronov priza­dene spo- njeni mehanizem patološke presnove APP, pri katerem nastaja sobnost pomnjenja svežih dogodkov, spomin za davne dogodke N-APP (glej 2.3.1), ki je ligand receptorjev DR6, kar morda pos- pa je v začetku bolezni in tudi pri zmerno napredovali bolezni pešuje patološko sinaptično obrezovanje in apoptozo nevronov ohranjen. Farmakološko zvečevanje holinergične funkcije z pri bolnikih z AB. inhibicijo acetilholinesteraze je delno učinkovito v začetni fazi bolezni in nekoliko upočasni razvoj bolezni. Vzrok je ver- 2.3.4 Interakcija APβ z apoproteinom E (apoE) jetno v tem, da ne gre za izolirano okvaro holin­ergičnih projekcij Pomemben gen za nagnjenost k razvoju AB je gen za apoE na v hipokampus in v možgansko skorjo, ampak tudi za propada- kromosomu 19. Aktivna sta oba alela, kodirata pa lahko za izoo- nje piramidnih celic v obsežnih področjih možganske skorje in v blike apoE2, apoE3 in apoE4. Razvoj AB z nastopom v kasnejši živ- hipokampusu. Bolniki lahko dobivajo tudi memantin, delni anta- ljenjski dobi pospešuje apoE4. Zaradi tega je največja verjetnost, gonist receptorjev NMDA, ki naj bi preprečeval ekscitotoksični da se bo AB razvila pri nosilcih dveh alelov za apoE4, nevarnostni učinek nevrotransmitorja glutamata. dejavnik pa je tudi en alel za apoE4. Ker gre za razvoj bolezni v kasnejši življenjski dobi, mnogo nosilcev alelov za apoE4 umre Trenutno so v ospredju raziskave učinkov vakcinacije proti APβ prej in zaradi drugih vzrokov, preden bi se pri njih lahko pokazali (poskus izdelave cepiva). Predvsem na živalskih modelih se je tak- simptomi AB. ApoE, ki se izloča iz astrocitov, je potreben za tran- šno zdravljenje izkazalo kot učinkovito, žal pa so klinične študije sport lipidov v možganih. ApoE z veliko afiniteto veže tudi iz celic pokazale tudi redke vendar zelo hude neželene učinke (menin- izločeni topni APβ. Pri tem apoE2 in apoE3 zavirata nastajanje goencefalitis). Zato se iščejo načini vakcinacije, ki bi spodbudili netopnih fibril APβ in prenašata APβ v celice mikroglije, kjer pote- samo humoralni, ne pa tudi celični imunski odgovor. Raziskave ka njego­va razgradnja. ApoE4 pa pospešuje nastajanje netopnih učinkovin, ki naj bi zavirale razvoj bolezni obsegajo še antioksi- fibril oziroma nalaganje APβ v lehe. Obliki apoE2 in apoE3 delu- dante, protivnetne učinkovine, blokatorje kalcijevih kanalčkov, jeta nevroprotektivno na poškodovane nevrone tudi pri drugih inhibitorje proteaz, nevrotrofne dejavnike in spodbujevalce nji- možganskih poškodbah (npr. pri travmi ali pri možganski kapi), hove sinteze, zdravila za zniževanje vsebnosti holesterola v nev- apoE4 pa nima zaščitnega delovanja. rolemi, antagoniste DR6 itd. 3 Poskusni modeli Nekatere raziskave kažejo, da ima velik delež starostnikov na kon- Vrsto raziskav so opravili na avtopsijskih vzorcih človeških mož- cu življenja histopatološke spremembe možganov, ki so značilne ganov. Tudi celice živalskih možganov sintetizirajo APP in izlo- za AB (do 40 %), čeprav niso vsi imeli kognitivnih znakov demen- čajo APβ. Vendar pri glodavcih, ki so običajne poskusne živa- ce in jim zato za časa življenja niso postavili diagnoze AB. Nekateri li, senilne lehe ne nastajajo. Našli pa so jih pri starih psih in zato menijo, da obstajajo med ljudmi razlike glede možganske opicah. Pomembne so raziskave na celičnih kulturah, ki jim rezerve, katere mehanizem pa še ni dobro opredeljen. Zaenkrat dodajajo APβ. S poskusi na celičnih kulturah je mogoče modu- ni znano ali so razlike glede možganske rezerve prirojene, ali so lirati izražanje gena za APP, uravnavati aktivnost proteaz, belja- nastale tekom življenja. Tako so na primer našli obratno korelaci- kovinskih kinaz, fosfataz in opazovati spremembe na celicah ter jo med doseženo stopnjo izobrazbe in fizično aktivnostjo (pred- analizirati oblike APβ, ki jih takšne celice izločajo. V zadnjih letih vsem aerobno). Dejavnik, ki pri nekaterih živalskih vrstah doka- je zelo napredovalo raziskovanje na transgenskih miškah, ko zano podaljšuje življenjsko dobo in hkrati zavira pešanje kogni- so jih vzgojili tako, da so v oplojena jajčeca vcepili človeški gen tivnih sposobnosti je kalorična restrikcija (zmanjšuje oksidativni (transgen) za mutirani APP ali mutirani presenilin ali pa povzročili stres, poškodbe DNA, izražanje nevrotrofičnega možganskega zvečano izražanje gena za apoE4 ali za protein tau. Kreirali so že rastnega dejavnika). multiple transgenske miške za študij interakcije med genetskimi dejavniki. Simptomom demence pri AB je pogosto pridružena tudi psihi- atrična simptomatika. Klinične raziskave so pokazale, da pri teh Za preučevanje posledic prizadetosti holinergičnih nevronov pri bolnikih dolgotrajno zdravljenje pridruženih psihiatričnih simp- poskusnih živalih z nevro­toksini selektivno okvarijo holinergične tomov, tako s tipičnimi kot z atipičnimi antipsihotiki, lahko glede nevrone bazalnega (Meynertovega) jedra. Pri takšnih živalih se naravni potek bolezni, še pospeši kognitivni upad. nato pojavijo motnje učenja, spomina in pozornosti. V poskusih na takšnih živalih se okvara učenja in pomnjenja kakšne vedenj- 5 Izpitne teme ske reakcije izboljša, če jim dajejo inhibitor acetilho­linesteraze. Kaj so kognitivne funkcije in katera področja možganov so Podobno deluje inhibitor acetilholinesteraze tudi na transgen- pomembna zanje? skih miškah, ki so razvile senilne lehe in imajo motnje učenja in Kako nastane APβ? pomnjenja. Razloži toksičnost APβ! Zakaj je AB pogosta pri ljudeh z Downovim sindromom? 4 Poskusi zaviranja napredovanja in zdravljenja AB Kako so prizadeti holinergični nevroni in kakšne so posledice? AB prizadene predvsem dele možganov, pomembne za spomin Vloga apoproteina E? in ostale kognitivne funkcije. Za oblikovanje spominskega zapi- Vloga vnetja? sa (prehod iz kratkotrajnega v dolgotrajni spomin) je zlasti po­ 284 060 2019 Farmacija.indd 284 20.9.2019 10:49:22  Al z h e i mer j eva bolezen 6 Viri Buttini M, Akeefe H, Lin C, et al. Dominant negative effects of apoli- poprotein E4 revealed in transgenic models of neurodegenerative disease. Neuroscience 2000; 97: 207–10. Cole CM, Ard MD. Influence of lipoproteins on microglial degradation of Alzheimer’s amyloid beta-protein. Microsc Res Techn 2000; 50: 316–24. Goedert M. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzhei- mer’s disease. Trends Neurosci 1993; 16: 460–5. Ma QL, Yang F, Rosario ER, Ubeda OJ, et al. Beta-amyloid oligomers induce phosphorylation of tau and inactivation of inzulin recep- tor substrate via c-Jun N-terminal kinase signaling: suppression by omega-3 fatty acids and curcumin. J Neurosci 2009; 29: 9078–89. Muir JL, Page KJ, Sirinathsinghji DJS, Robbins TW, Everitt BJ. Excito- toxic lesions of basal forebrain cholin­ergic neurons -effects on learning, memory and attention. Behav Brain Res 1993; 2: 123–31. Mullan M, Crawford F. Genetic and molecular advances in Alzheimer’s disease. Trends Neurosci 1993; 16: 398–403. Muther A, Lovenstone S. Alzheimer’s disease–do tauists and baptists finally shake hands? TINS 2002; 25: 22–6. Nikolaev, Anatoly; Todd McLaughlin, Dennis O‘Leary, Marc Tessier-La- vigne. "N-APP binds DR6 to cause axon pruning and neuron death via distinct caspases". Nature 2009; 457: 981–9. Nitsch RM, Growdon JH, Corkin S, Wurtman RJ, eds. Alzheimer’s dise- ase. Ann New York Acad Sci 1993; 695: 1–336. Praprotnik D. Alzheimerjeva bolezen – uganka staranja. Med Razgl 1995; 34: 211–23. Price DL. Aging of the brain and dementia of the Alzheimer type. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of neural scien- ce. 4th ed. New York: Elsevier, 2000: 1149–61. Sandbrink R, Hartmann T, Masters CL, Beyreuther K. Genes contribu- ting to Alzheimer’s disease. Molec Psychiat 1996; 1: 27–40. Van Leuven F. Single and multiple transgenic mice as models for Alz- heimer’s disease. Progr Neurobiol 2000; 61: 305–12. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR. Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science 1982; 215: 1237–9. 285 060 2019 Farmacija.indd 285 20.9.2019 10:49:22