Fiziologia Sistemului Nervos Curs 4 PDF

Fiziologia Sistemului Nervos Curs 4 Transmiterea sinaptică (II). Integrarea semnalului în sistemul nervos Prof. Ana-Maria Zăgrean [email protected] Sisteme de neurotransmițători (NT) -NT sunt reprezentati de molecule cu greutate molecu...

Fiziologia Sistemului Nervos Curs 4 Transmiterea sinaptică (II). Integrarea semnalului în sistemul nervos Prof. Ana-Maria Zăgrean [email protected] Sisteme de neurotransmițători (NT) -NT sunt reprezentati de molecule cu greutate moleculară mică, la care se adaugă 50–100 de peptide, cu diverse greutăți moleculare -neurotansmițătorii cu moleculă mică sunt, de regulă, stocați și eliberați de neuroni distincți, deși în unele cazuri același neuron poate să folosescă doi sau mai mulți transmițători -peptidele neuroactive sunt însă stocate și eliberate de neuronii care folosesc și transmițătorii cu greutate moleculară mică -deși transmițătorii colocalizati pot fi eliberați împreună, fiecare va acționa la nivelul propriilor receptori. Sisteme de neurotransmițători (NT) Majoritatea neurotransmitatorilor sunt similari sau chiar identici cu substanțele chimice folosite de către toate celulele pentru metabolismul acestora. Tipuri de NT: -aminoacizi: glutamatul, aspartanul, GABA și glicina -monoamine: Ach, serotonina și histamina -catecolamine: dopamina, norepinefrina și epinefrina -derivați de purină: ATP -peptide neuroactive - colocalizare -NT neconvenționali: oxidul nitric (NO), monoxidul de carbon (CO), endocanabinoidele Dogma “Un-Neuron-un-Mesager” Initial s-a considerat ca o anumita terminatie sinaptica poate elibera un singur transmitator, care este specific pentru acea sinapsa. Aceasta teorie este insa depasita. Evidentele actuale sustina ca: Mai multi mesageri chimici co-exista intr-un singur neuron Ca regula, NT cu molecula mica sunt sintetizati si eliberati de grupuri distincte de neuroni, NT cu molecula mare/neuropeptide sunt de obicei eliberate de neuronii care elibereaza NT cu molecula mica  co-localizarea neurotransmitatorilor Neurotransmitatorii pot fi excitatori si inhibitori, iar raspunsul postsinaptic este dictat de natura receptorului postsinaptic. Exemple de peptide neuroactive care se colocalizează cu neurotransmițători cu greutate moleculară mică Boron pag. 315 Boron pag. 316 In ce conditii se elibereaza un neurotransmitator si nu altul? Controlul activității transmițătorului în fanta sinaptică În 2 moduri: -Recaptarea neurotransmițătorului de către celula presinaptică -Inactivarea neurotransmițătorului în fanta sinaptică Recaptarea - Noradrenalina și glutamatul sunt preluate în celula presinaptică. - Glutamatul este preluat prin transport legat de Na+, atât în ​neuroni, cât și în astrocite. Inactivare - Acetilcolina este inactivată de colinesterază (hidrolizeaza Ach la colina si acetat) - Noradrenalina este inactivată de către catecol-O metil transferază (COMT) și mono-amin-oxidază (MAO) este eliminată în circulația sanguină. - Acțiunea neuropeptidelor este încheiată prin proteoliză sau prin difuzie departe de membrana postsinaptică  Recaptarea veziculară În câteva secunde - minute de la exocitoză, porțiunea veziculară a membranei este endocitată în interiorul terminației presinaptice și pentru a forma o nouă veziculă. Noua veziculă conține încă proteinele de transport adecvate necesare sintetizării și concentrării noii substanțe transmițătoare în interiorul ei. Transportori sinaptici  Prezenta astocitelor la nivel sinaptic – astrocitele nu declanșează potențiale de acțiune, dar sunt activate de Ca2+! – un astrocit poate contacta cca. 1000 de sinapse !!! – astrocitele „ascultă” neuronii (toți receptorii majori sunt prezenți pe astrocite) – astrocitele eliberează transmițători (Glu, ATP, etc) – gliotransmițători – astrocitele modulează excitabilitatea neuronală și transmiterea sinaptică  Segmentul postsinaptic Moleculele transmițătoare odată eliberate se leagă și influențează potențialul de membrană al membranei postsinaptice, determinând excitația (PPSE) sau inhibiția (PPSI). Membrana postsinaptică are proteine ​receptor cu 2 componente: - o componentă de legare: situs de legare pentru neurotransmițători - o proteină transmembranară de 2 tipuri: -un canal ionic (rec ionotrop): excitator -de ex. permite intrarea Na+, Ca2+ inhibitor -de ex. permite intrarea sarcinilor negative (Cl-) -un receptor metabotrop – activarea în citoplasmă a unuia sau mai multor „mesageri secunzi” pentru a crește sau a reduce funcțiile celulare specifice, operând indirect si canale ionice. Figure 8-3. Receptori de ACh ionotropi și metabotropi. A, AChR nicotinic (ionotrop), ce este un canal ligand-dependent de pe membrana postsinaptică. Într-un mușchi scheletic, rezultatul final va fi contracția musculară. B, AChR muscarinic (metabotrop), este cuplat cu o proteină G heterotrimerică. În mușchiul cardiac, rezultatul final va fi scăderea frecvenței cardiace. De notat că eliberarea presinaptică de ACh este similară aici față de A De ce unii receptori postsinaptici sunt excitatori, în timp ce alții sunt inhibitori? Excitaţie - Deschiderea canalelor Na+  ridica potențialul membranei mai aproape de prag  - Conducerea scazuta a Cl- sau K+  potențialul membranar devine mai pozitiv, mai aproape de prag - Cresteri ale metabolismului intern al neuronului postsinaptic pot modifica potentialul membranar catre valori mai positive, mai aproape de prag. Potențiale postsinaptice excitatorii (EPSP) Apar atunci când: Canalele Na+ și/sau Ca2+ se deschid, SAU Canalele K+ și/sau Cl- se închid Influxul de cationi sau scaderea efluxului de K+ determină depolarizarea membranei. De ce unii receptori postsinaptici sunt excitatori, în timp ce alții sunt inhibitori? Inhibitie Deschidere canale de Cl- sau K+  hiperpolarizarea membranei Inhibarea functiilor metabolice celulare ATP  scadere potential membranar Potențialele postsinaptice inhibitorii (IPSP) Apar atunci când: - Canalele Cl- se deschid  influxul de Cl- SAU - Canale K+ se deschid  efluxul de K+  membrana devine hiperpolarizată (potențialul membranei devine mai mic decât cel de repaus)  este necesară o stimulare mai puternica pentru a atinge pragul. Mecanisme postsinaptice Sisteme de mesager secund in neuronul postsinaptic - proteine G (cu componentele ,  si ), atasate de proteina-receptor transmembranar. - activarea proteinelor G  un impuls nervos activeaza componenta G si o separa de G si G, apoi migreaza in citoplasma. Mecanisme postsinaptice - Activarea proteinelor G  multiple functii celulare, in functie de tipul de neuron: Deschiderea unor canale ionice specifice prin membrana celulară postsinaptică. Aceste canale rămân adesea deschise pentru o perioadă lungă de timp. Cresterea AMPc sau GMPc în celula neuronală. Activarea uneia sau mai multor enzime intracelulare, implicate in diferitele funcții chimice specifice ale celulei. Activarea transcripției genelor  Răspuns prelungit și amplificat Amplificarea semnalului. A, un neurotransmiator (NT) se leaga direct de canal si il activeaza. B, un NT se leaga de receptor care la randul lui activeaza 10 - 20 proteine G. Ex. β subunit activeaza direct canale de K+. Fiecare subunitate α activata, activeaza adenilil ciclaza (AC)  mai multe molecule de AMPc care activeaza protein kinasa A (PKA). C, Fiecare PKA activata poate fosforila si deci modula mai multe canale ionice. Cum poate distinge un neuron între intrări multiple care transportă informații diferite? -un mod este în funcție de locul de pe neuron unde este primit semnalul: soma, axonul sau dendrita. -parametrii funcționali ai sinapselor: tipul de NT și de canal receptor -colocalizarea mai multor NT într-un neuron -modalitatea de descărcare – numărul de PA/timp, intervalul dintre PA, durata de descărcare Transmiterea sinaptică la nivelul unei sinapse chimice  Transmiterea sinaptica chimica - 7 pasi succesivi Pasul 1: Moleculele de NT sunt ambalate în vezicule sinaptice. Transportorii de la nivelul veziculelor ajută la concentrarea NT în interiorul veziculei, folosind energia generată de un gradient electrochimic de H+. Pasul 2: Un PA, ce implică canalele de Na+ și K+ voltaj-dependente, ajunge la nivelul segmentului terminal presinaptic. Pasul 3: Curentul depolarizant deschide canalele de Ca2+ voltaj-dependente, ce favorizează intrarea Ca2+ la nivelul segmentului terminal presinaptic. Pasul 4: Creșterea conc. intracelulare de Ca2+ ([Ca2+]i) determină fuziunea veziculelor sinaptice cu membrana presinapticămici cantități (cuante) de NT sunt eliberate în fanta sinaptică. Pasul 5: Moleculele de NT difuzează în fanta sinaptică și se leagă de receptori specifici de pe membrana celulei postsinaptice. Pasul 6: Legarea NT activează receptorul, ce activează la rândul său celula postsinaptică. Pasul 7: Procesul se încheie printr-unul din procesele urmatoare: (a) distrucția enzimatică a NT (ex. hidroliza ACh de către aceticolinesterază), (b) recaptarea NT la nivelul porțiunii terminale nervoase presinaptice sau în alte celule, prin sisteme de transport dependente de Na+ sau (c) difuzia moleculelor de NT în afara spațiului sinaptic. Sinapse chimice rapide În sinapsele chimice rapide: - Neurotransmițătorul este sintetizat în terminalul presinaptic - Moleculele neurotransmițătoare sunt mici, de exemplu, acetilcolină, GABA - Depozitarea se face în vezicule mici - Veziculele sunt situate în apropierea membranei plasmatice (zonele active) Vezicule mici cu NT Sinapse chimice lente În sinapsele chimice lente: - Moleculele transmițătoare sunt mari, de ex. peptide, amine - Depozitarea se face în vezicule mari și dense - Veziculele sunt situate mai departe de terminal - Eliberarea veziculelor se face pe partea laterală a terminalului Vezicule mari cu NT  Dinamica temporala a evenimentelor sinaptice în sistemul nervos. Dinamica temporala a evenimentelor sinaptice în sistemul nervos. Diferite sisteme transmițătoare din creier generează răspunsuri care variază foarte mult în ceea ce privește durata lor în celula postsinaptică, de la câteva milisecunde la ore și zile. Observați că axa timpului este logaritmică. (Shepherd GM: Neurobiology, 3rd ed. New York: Oxford University Press, 1994.) Efecte divergente si convergente asupra canalelor ionice A, Un transmitator, norepinefrina in acest caz, poate activa mai multi receptori, utilizand diferite sisteme de mesager secund care pot activa sau inhiba anumite canale ionice. IAHP stands for afterhyperpolarization current, which is mediated by a Ca2+-activated K+ channel. Ih stands for hyperpolarization-activated cation current. B, Mai multi neurotransmitatori actioneaza pe receptorii lor specifici si vor avea acelasi efect asupra aceluiasi canal ionic (de ex. Cresterea conductantei pentru canalul de K)..  Conexiuni sinaptice/retele neuronale. Adormirea, trezirea, atenția sau schimbarea Creierul îndeplinește multe funcții senzoriale, dispoziției implică modificări mai generale ale motorii și cognitive care necesită conexiuni creierului. Mai multe sisteme de neuroni reglează și operații neuronale rapide, specifice, excitabilitatea generală a SNC, fiecare dintre organizate spațial (cum ar fi cartografierea aceste sisteme modulatoare utilizează un neuronală detaliată care vă permite să citiți neurotransmițător diferit, iar axonii fiecăruia această propoziție). Necesită rețele realizează conexiuni sinaptice larg dispersate, convergente/focalizate spațial. difuze, aproape șerpuitoare, pentru a transmite un mesaj simplu în regiuni vaste ale creierului. Necesită o rețea larg divergentă.  Conexiuni/retele neuronale Unii transmițători sunt utilizați de sistemele de neuroni distribuite difuz pentru a modula excitabilitatea generală a creierului. Sistemele modulatoare folosesc diferiți neurotransmițători, în conexiuni sinaptice larg dispersate, difuze/extinse, pentru a transmite un mesaj simplu în regiuni vaste ale creierului (rețele larg divergente). Funcțiile diferitelor sisteme nu sunt bine înțelese, dar fiecare pare a fi esențial pentru anumite aspecte ale excitabilitatii, controlului motor, memoriei, dispoziției, motivației și stării metabolice. Creierul are mai multe sisteme modulatoare cu conexiuni centrale difuze: 1. Neuronii sistemelor difuze - majoritatea din trunchiul cerebral !!! (de obicei, câteva mii) 2. Fiecare neuron îi poate influența pe mulți alții deoarece fiecare are un axon care poate contacta mai mult de 100.000 de neuroni postsinaptici răspândiți pe scară largă în creier. 3. Sinapsele realizate de unele dintre aceste sisteme par concepute pentru a elibera molecule transmițătoare în fluidul extracelular, astfel încât acestea să poată difuza către mulți neuroni, mai degrabă decât să fie limitate în vecinătatea unei singure fisuri sinaptice – transmisie prin volum. Sisteme modulatoare cu conexiuni centrale difuze: 1. Neuronii sistemelor difuze iau naștere majoritatea din trunchiul cerebral !!! (de obicei, câteva mii) 2. Fiecare neuron îi poate influența pe mulți alții deoarece fiecare are un axon care poate contacta mai mult de 100.000 de neuroni postsinaptici răspândiți în creier. 3. Sinapsele realizate de unele dintre aceste sisteme par concepute pentru a elibera molecule transmițătoare în fluidul extracelular, astfel încât acestea să poată difuza către mulți neuroni, mai degrabă decât să fie limitate în vecinătatea unei singure fisuri sinaptice – transmisie de volum.  Sistemele modulatoare difuze ale creierului - Sunt distincte anatomic și biochimic. - Utilizeaza ca neurotransmițători: norepinefrină, serotonină (5- hidroxitriptamina [5-HT]), dopamină, ACh sau histamină. - Toate tind să implice numeroși receptori transmițători metabotropi, cuplati cu enzime precum adenilil ciclaza sau fosfolipaza C prin proteinele G. De exemplu, creierul are de 10 până la 100 de ori mai mulți receptori ACh metabotropi (adică muscarinici) decât receptorii ACh ionotropi (adică nicotinici). - Pot fi priviti ca regulatori generali ai funcției creierului si la fel ca sistemul nervos autonom reglează sistemele de organe ale corpului. Deoarece axonii lor se răspândesc atât de larg în SNC, cei câțiva neuroni modulatori pot avea o influență foarte puternică asupra comportamentului.  Sistemul noradrenergic Neuronii secretori de norepinefrină - cca 12.000 pentru fiecare locus coeruleus cu peste 250.000 de sinapse/neuron - sunt conectați cu întregul cortex cerebral, talamus și hipotalamus, bulb olfactiv, cerebel, trunchi cerebral și măduva spinării. - sunt implicați în activități de reglare ale atenției, trezirii, sau ciclului somn-veghe, precum și în cele de învățare și memorare, anxietate și durere, dispoziție și metabolism cerebral. Boron pag. 313  -Efecte NE : în special excitatorii, dar și inhibitorii, în funcție de tipul de receptori G Second Receptor Type Agonists* Antagonists Protein Linked Enzyme Messenger α2-Adrenergic NE ≥ Epi (clonidine) Yohimbine Gαi Adenylyl cylase ↓ [cAMP]i β1-Adrenergic Epi > NE (dobutamine, Metoprolol Gαs Adenylyl ↑ [cAMP]i isoproterenol) cyclase β2-Adrenergic Epi > NE (terbutaline, Butoxamine Gαs Adenylyl ↑ [cAMP]i isoproterenol) cyclase β3-Adrenergic Epi > NE (isoproterenol) SR-59230A Gαs Adenylyl ↑ [cAMP]i cyclase  Sistemul colinergic Acetilcolina din creier modifică excitabilitatea neuronală, influențează transmiterea sinaptică, induce plasticitatea sinaptică și coordonează activitatea rețelelor neuronale.  Ach. schimbă starea rețelelor neuronale din tot creierul și modifică răspunsul acestora la stimuli interni și externi, participând la reglarea ciclului somn-veghe și la procesele de învățare și memorie - rolul clasic al unui neuromodulator. Marina R. Picciotto et al. Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron. 2012  Sinapsa Colinergica Transportor vezicular de ACh Transportor de colina ACh vesamicol ACh ChAT Colina ACh AcCoA AChE ACh Colina + + Colina Ac- Ac Ach Fizostigmina (inhibitor reversibil de colinesteraza) Boron pag. 313 Serotonina (5-hydroxytryptamina, 5-HT) - Neuronii care conțin serotonină sunt în mare parte grupați în cei nouă nuclei raphé (raphe, din greacă, „crestă” / „cusătură”) care se află de fiecare parte a liniei mediane a trunchiului cerebral. Împreună cu locus coeruleus, rafe face parte din sistemul de activare reticular ascendent, care implică „nucleul” reticular al trunchiului cerebral în procesele care trezesc și trezesc prosencefalul. - Fiecare nucleu rafe se proiectează în diferite regiuni ale creierului și măduvei spinării și împreună inervează cea mai mare parte a SNC într-un mod difuz. Receptori pentru serotonina -Receptorii cuplați cu proteina G și canalele ionice dependente de liganzi (numai 5-HT3) se găsesc în SNC și SNP, mediand atât neurotransmisia excitatoare, cât și inhibitorie. Receptori pentru Tip Mecanism Potential/Efect serotonina Cuplat cu 5-HT1 ↓ cAMP Inhibitor proteina-Gi/Go. Cuplat cu proteina 5-HT2 ↑ IP3 and DAG. Excitator - Gq/G11. Canal ionic legat Depolarizeaza 5-HT3 Excitator de ligand membrana Cuplat cu proteina 5-HT4 ↑ cAMP. Excitator - Gs. Cuplat cu 5-HT5 ↓ cAMP. Inhibitor proteina-Gi/Go. Cuplat cu proteina 5-HT6 ↑ cAMP. Excitator - Gs. Cuplat cu proteina 5-HT7 ↑ cAMP. Excitator - Gs. Caile serotoninergice Boron pag. 313 Atât la primate, cât și la oameni, funcția serotoninei tinde să integreze pozitiv comportamentele prosociale, cum ar fi îngrijirea, cooperarea și afilierea și negativ comportamentele antisociale precum agresivitatea și izolarea socială - precursor ai moralei umane O meta-analiză recentă cuprinzând 175 de studii independente și peste 6.500 de participanți a identificat o relație inversă între serotonină şi agresivitate Jenifer Z. Siegel and Molly J. Crockett. How serotonin shapes moral judgment and behavior. Ann. N.Y. Acad. Sci. (2013)  Dopamina Deși neuronii care conțin dopamină sunt împrăștiați în SNC, două grupuri strâns legate de celule dopaminergice au caracteristici ale sistemelor modulatoare difuze: 1 - substanța nigra în mezencefal; celulele sale proiectează axonii către striatul, o parte a ganglionilor bazali, și facilitează inițierea mișcării voluntare. Degenerarea celulelor care conțin dopamină din substanța neagră produce agravarea progresivă a disfuncției motorii a bolii Parkinson. 2 - zona tegmentală ventrală a mezencefalului; acești neuroni inervează partea anterioara a creierului care include cortexul prefrontal și părți ale sistemului limbic. Ei au fost implicați în sistemele neuronale care mediază întărirea sau recompensarea, precum și în aspecte ale dependenței de droguri și tulburărilor psihiatrice, în special schizofrenia. Membrii clasei de medicamente antipsihotice numite neuroleptice sunt antagonişti ai anumitor receptori dopaminergici.  Efectele dopaminei: in general inhibitie, dars si excitatie. Receptori dopaminergici: Tipul de Mesager receptor Agonist* Proteina G Enzima implicata secund D1 Dopamine Gαs Adenylyl cyclase ↑ [cAMP]i D2 Dopamine Gαi Adenylyl cyclase ↓ [cAMP]i Neuronii dopaminergici de la nivelul porțiunii ventrale a ariei tegmentale au fost implicați în procese fiziologice precum recompensarea, dar și în unele procese patologice precum dependențele sau schizofrenia și alte maladii psihiatrice. Boron pag. 313 Degenerescența neuronilor secretori de dopamină de la nivelul substanței negre, determină înrăutățirea disfuncției motorii din boala Parkinson. Glutamatul -neurotransmitator excitator secretat de terminalele presinaptice în multe dintre căile senzoriale care intră în sistemul nervos central, precum și în multe zone ale cortexului cerebral. -Receptorii pentru glutamat: Ionotropi: - NMDA rec. (N-metil D-aspartat) -AMPA/quisqualat rec. (AMPA = acid α-amino-3-hidroxi-5-metil-4- izoxazolpropionic) -Receptorul acidului kainic (KA) (KA - acid marin natural din unele alge marine) Metabotropi: -mGluR I & II Glutamatul este implicat in: -Memorie și învățare -Formarea sinapselor -Stări patologice (cu exces de glutamat): epilepsie, boala Parkinson și Alzheimer, accident vascular cerebral, traumatisme și hipoxie  Receptori ionotropici pentru Glutamat -Receptorii AMPA permit în mod normal Na+ să intre în celulă -Receptorii NMDA permit intrarea Na+ și Ca2+ în celulă -Activarea receptorului AMPA precede în mod normal activarea receptorului NMDA și este implicată în detașarea Mg2+ din porul canalului receptorului NMDA, permițând receptorului NMDA să se deschidă și Ca2+ să intre în celulă Receptori ionotropici pentru Glutamat Sinapsa glutamatergica Boron pag. 325 GABA (acidul gamma-amino-butyric) -cel mai abundent neurotransmitator inhibitor endogen -secretat de terminalele nervoase din măduva spinării, cerebel, ganglionii bazali, hipocamp și multe zone ale cortexului. Receptori GABA: se gasesc în majoritatea neuronilor SNC (60-80%) -GABA A – receptori ionotropi în funcție de ligand (canale Cl- deschise); are locuri de legare pentru benzodiazepine (diazepam), barbiturice GABA B – receptori metabotropi cuplați cu proteina G (deschide canale de K+ sau inhiba canalele Ca2+). -Agonisti GABA: selectivi pentru GABA A Rec - Muscimol, izoguvacina selectiv pentru GABA B Rec - L-baclofen -Antagonist GABA: Bicuculină, gabazină -In neuronii maturi, GABA facilitează hiperpolarizarea celulei prin atragerea ionilor de clorură în interiorul celulei nervoase (!) -Previne declanșarea neurotransmițătorilor presinaptici (inhibarea presinaptică) -Deprima activitatea SNC, mentine echilibrul excitator-inhibitor. Receptorul GABA A - Locul de legare a GABA -alte câteva locuri de pe fața exterioară a receptorului, unde sunt substanțe chimice modulatoare se pot lega: benzodiazepinele (diazepam [Valium]) și barbituricele (fenobarbital) -In lipsa GABA, aceste medicamente efectuează foarte puțin activitatea canalului, dar în prezența GABA, benzodiazepinele măresc frecvența deschiderii canalului și cresc conductanța Cl-, în timp ce barbituricele cresc durata deschiderii canalului. Cl- curent mai inhibitor, IPSP mai puternice și consecințele comportamentale ale inhibiției sporite. - N.B. în timpul dezvoltării GABA A rec. este excitatoare, datorită creșterii concentrației intracelulare de Cl-↑ → Cl- eflux ↑ → EPSP ? - diferiți metaboliți ai hormonilor steroizi progesteron, corticosteron și testosteron, cresc durata de viață sau frecvența de deschidere a curenților cu un singur canal activați de GABA, sporesc inhibarea și, prin urmare, sunt potențiali modulatori naturali ai receptorului GABAA - hormonii steroizi modulează receptorul GABAA prin situsuri de legare distincte. Receptorul GABAA este, de asemenea, supus modulării prin efectele fosforilării declanșate de căile de semnalizare ale mesagerului secund din neuroni. Canalul receptor GABAA: A, un puls de GABA eliberat provoacă un IPSP mic. B, În prezența unei doze mici de pentobarbital, pulsul GABA sinaptic determină o IPSP mult mai mare barbituric sporește inhibiția. C, La nivelul unui singur canal, GABA în sine provoacă deschideri scurte de canal. D, Barbituric (aici 50 μM pentobarbital) nu activează prin el însuși canalul receptorului GABAA, dar crește timpul de deschidere a canalului atunci când este prezent GABA. E, Receptorul canalului este un hetero-pentamer. Nu numai că are un por pentru Cl-, dar are și site-uri de legare separate pentru GABA și mai multe clase de modulatori de canal. Benzodiazepines Nonbenzodiazepine (Zolpidem) Barbiturice Methaqualone Baclofen Muscimol Progabide Tiagabine Bicuculline Metrazol Flumazenil Caile GABAergice in Creier  Glycina -Secretata in special in sinapsele din maduva spinarii. -Neurotransmitator inhibitor. -Influenteaza activitatea receptorului NMDA. Celula Renshaw si Glycina skeletal muscle: Motor neuron in the spinal cord glycine Ach (+) (-) Ach (+) Renshaw Interneuron ATP și adenozina pot actiona ca neurotransmițători ATP este eliberat la nivelul diferitor sinapse, atât de la nivelul sistemului nervos central cât și periferic; este mediatorul responsabil pentru vasoconstricția simpatică de la nivelul arterelor mici și arteriolelor. ATP-ul are acțiune la nivelul unui număr variat de receptori nucleotidici, atât ionotropici cât și metabo-tropici. Este depozitat în vezicule sau granule secretorii cu miez dens din care este eliberat pe lângă NT principal. Adenozina este, de asemenea, un transmițător al SNC. Receptori purinergici Receptorii (purinici) pentru ATP și adenozină sunt clasificați în două familii pe baza structurii lor moleculare și a mecanismului de activare: - receptorii P2X sunt canale ionice dependente de ligand - șapte subtipuri de P2X- (P2X1–7) -receptorii P2Y sunt cuplați cu proteina G – opt subtipuri P2Y (P2Y1,2,4,6,11-14) ATP este degradat rapid de către ectonucleotidaze la nucleotide mai mici și în cele din urmă la adenozină. Primele dovezi ale participării ATP la procesele de excitație în (SNC) - ultimul deceniu al sec. XX Ayrat U. Ziganshin et al. Modulatory Roles of ATP and Adenosine in Cholinergic Neuromuscular Transmission, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21 -ATP însoțește o serie de neurotransmițători clasici (co- transmițător), cum ar fi ACh,GABA, glicină și glutamat și este eliberat din vezicule în fanta sinaptică sau prin alte mecanisme fiziologice în momentul activării membranei presinaptice ATP și derivații săi: ADP, AMP și adenozina sunt inhibitori ai eliberării in cuante a ACh. în sinapsa neuromusculară ATP la concentraţii de 50–100 µM scade eliberarea sinaptică a ACh cu aproape o treime - prin receptorii P2Y metabotropici din butonul terminal Ayrat U. Ziganshin et al. Modulatory Roles of ATP and Adenosine in Cholinergic Neuromuscular Transmission, Int. J. Mol. Sci. 2020, 21  Neurotransmițători neconvenționali NO, este un radical liber, este produs de o familie de enzime numite oxid nitric sintaze (NOS) prin oxidarea L-argininei (L-Arg) la L-citrulină. Există trei izoforme ale NOS. Două dintre ele, NOS neuronal (nNOS) și NOS endotelial (eNOS), sunt exprimate constitutiv, în timp ce al treilea este inductibilă și este denumită iNOS iNOS este stimulată de către citokine proinflamatorii și NO în concentații crescute are efecte toxice fiind asociat cu o varietate de boli umane, inclusiv șoc septic, disfuncție cardiacă, diferite forme de durere, diabet și cancer. Maris A. Cinelli et al. Inducible Nitric Oxide Synthase: Regulation, Structure, and Inhibition. Med Res Rev. 2020 Eliberarea de oxidului nitric (NO) din neuroni are loc ca răspuns la eliberarea glutamatului și activarea ulterioară a receptorilor N-metil-D- aspartat (NMDA) și a canalelor de Ca v din segmentul postsinaptic. Creșterea intracelulară de calciu, la rândul său, activează enzima nNOS, rezultând difuzia NO la celulele din apropiere; NO nu este depozitat în vezicule Odată difuzat în neuronii din apropiere și a altor celule NO acționează asupra cascadei mesagerului secund (în special evenimente mediate de cGMP; Larry R. Squire et al. FUNDAMENTAL NEUROSCIENCE. 2013 Ca neurotransmițător, NO este, de asemenea, implicat procesele olfactive. Mai mult, probabil NO participă prin semnalizarea NO/cGMP (guanozin monofosfatului ciclic) la mecanisme legate de procesarea neuronlă senzorială, memoria olfactivă și procesele regenerative ale epiteliului olfactiv NO este un neurotransmițător inhibitor al sistemului nonadrenergic non- colinergic (NANC) și astfel mediază răspunsul bronhodilatator NANC NO potențează efectul anti-trombotic al eplerenonei într-un model de DZ la murine și prelungește timpul de sângerare la iepuri și oameni după inhalare Unele caracteristici speciale ale transmisiei sinaptice: Oboseala transmisiei sinaptice: Când sinapsele excitatorii sunt stimulate în mod repetat într-un ritm rapid, numărul de descărcări de către neuronul postsinaptic este la început foarte mare, dar rata de declanșare devine progresiv mai mică în milisecunde sau secunde ulterioare. Oboseala este o caracteristică extrem de importantă a funcției sinaptice, deoarece atunci când zonele sistemului nervos devin supraexcitate, oboseala le face să piardă această excitabilitate în exces după un timp. Oboseala este probabil cel mai important mijloc prin care excitabilitatea excesivă a creierului în timpul unei crize de epilepsie este în cele din urmă redusă, astfel încât criza să înceteze - dezvoltarea oboselii este un mecanism de protecție împotriva activității neuronale în exces. Mecanismul oboselii: epuizarea sau epuizarea parțială a depozitelor de substanță transmițătoare în terminalele presinaptice: terminalele excitatorii stochează suficient transmițător excitator pentru a provoca aproximativ 10.000 AP în doar câteva secunde până la câteva minute de stimulare rapidă inactivarea progresivă a multora dintre receptorii membranari postsinaptici dezvoltarea lentă a concentrațiilor anormale de ioni în interiorul celulei neuronale postsinaptice. Unele caracteristici speciale ale transmisiei sinaptice Efectul acidozei sau alcalozei asupra transmiterii sinaptice. -majoritatea neuronilor sunt foarte sensibili la modificările pH-ului fluidelor interstițiale din jur. -în mod normal, alcaloza crește foarte mult excitabilitatea neuronală: o creștere a pH-ului sângelui arterial de la norma 7,4 la 7,8 - 8,0 cauzează adesea crize epileptice cerebrale din cauza excitabilității crescute a unora sau a tuturor neuronilor cerebrali -întrebând o persoană care este predispusă la crize epileptice a respira exagerat - elimină dioxidul de carbon și, prin urmare, ridică momentan pH- ul sângelui, dar chiar și acest timp scurt poate precipita adesea un atac de epilepsie. - acidoza deprimă foarte mult activitatea neuronală; -O scădere a pH-ului de la 7,4 la sub 7,0 determină de obicei o stare comatoasă. De exemplu, în acidoza diabetică sau uremică foarte severă, coma se dezvoltă practic întotdeauna. Unele caracteristici speciale ale transmisiei sinaptice Efectul hipoxiei asupra transmiterii sinaptice. Excitabilitate neuronală - dependentă de un aport adecvat de oxigen. Oprirea oxigenului pentru doar câteva secunde poate provoca o inexcitabilitate completă a unor neuroni (atunci când fluxul sanguin al creierului este întrerupt temporar în 3-7 sec. persoana devine inconștientă). Efectul drogurilor asupra transmiterii sinaptice. -cofeina, teofilina și teobromina, care se găsesc în cafea, ceai și, respectiv, cacao, toate cresc excitabilitatea neuronală, probabil prin reducerea pragului de excitare a neuronilor. -stricnina este unul dintre cei mai cunoscuți dintre toți agenții care cresc excitabilitatea neuronilor, prin inhibarea acțiunii unor substanțe transmițătoare în mod normal inhibitoare, în special efectul inhibitor al glicinei în măduva spinării efectele transmițătorilor excitatori devin copleșitoare, iar neuronii devin atât de emoționați încât trec într-o descărcare rapidă repetitivă, rezultând spasme musculare tonice severe. -majoritatea anestezicelor măresc pragul de excitare a membranei neuronale și, prin urmare, scad transmiterea sinaptică în multe puncte ale sistemului nervos. Deoarece multe dintre anestezice sunt în special solubile în lipide, s-a argumentat că unele dintre ele ar putea schimba caracteristicile fizice ale membranelor neuronale. Întârziere sinaptică: (1) descărcarea substanței transmițătoare de către terminalul presinaptic (2) difuzarea transmițătorului către membrana neuronală postsinaptică (3) acțiunea transmițătorului asupra receptorului membranar (4) acțiunea receptorului pentru a crește permeabilitatea membranei (5) difuzia spre interior a sodiului pentru a crește potențialul postsinaptic excitator la un nivel suficient de ridicat pentru a provoca un potențial de acțiune. Perioada minimă de timp necesară pentru ca toate aceste evenimente să aibă loc, chiar și atunci când un număr mare de sinapse excitatorii sunt stimulate simultan, este de aproximativ 0,5 milisec. = întârziere sinaptică. Măsurând timpul minim de întârziere dintre o cascadă de impulsuri de intrare într-un grup de neuroni și rezultatul rezultat, se poate estima numărul de neuroni în serie din circuit. Transmitere efaptică  Transmitere efaptică Somatic spikelets (blue traces) can result from propagation failures of dendritic spikes or axonal APs as well as from AP transmission through gap junctions or ephaptic transmission through extracellular fields. https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/revneuro-2019-0044/html Termenul de interacțiune/comunicare efaptică a fost folosit pentru a defini comunicarea dintre celulele neuronale prin conducere electrică, prin spațiul extracelular înconjurător, spre deosebire de comunicarea mediată de sinapsele chimice sau de joncțiunile gap. Un curent generat prin membrana unui neuron va produce un câmp care scade odată cu distanța și poate afecta în mod egal toate punctele aflate la o distanță fixă Costas A Anastassiou and Christof Koch Ephaptic coupling to endogenous electric field activity: why bother? Current Opinion in Neurobiology 2015, 31:95–103 Mecanismele și efectele transmiterii efaptice ce se manifestă în creierul rămân un mister. Există două posibile explicații bazate pe tehnologiile disponibile și merită să urmărim astfel de cercetare deoarece are implicații semnificative asupra înțelegerii mecanismelor de procesare ale creierului și pentru neuroștiința translațională. Definit ca diferența dintre voltajul intracelular(Vi) si extracelular (Ve), la un moment dat (t) și locația (x), voltajul membranar (Vm), cu formula Vm(x,t) = Vi(x,t) - Ve(x,t) va fi afectat de modificări ale Ve(x,t), adică prezențaa câmpurilor extracelulare. Costas A Anastassiou and Christof Koch Ephaptic coupling to endogenous electric field activity: why bother? Current Opinion in Neurobiology 2015, 31:95–103 Cuplarea efaptică a Vm la câmpurile electrice are un impact asupra conductanței active ale unei celule și, astfel, asupra generării potențialelor de acțiune Studii prin înregistrări simultane extra- și intracelulare in vivo în timpul aplicării de câmpuri electrice slabe prin intermediul electrozilor transcranieni au demonstrat că impactul stimulării asupra neuronilor nu depinde doar de plasarea electrozilor sau de parametrii de stimulare, ci și de starea comportamentală a animalului Costas A Anastassiou and Christof Koch Ephaptic coupling to endogenous electric field activity: why bother? Current Opinion in Neurobiology 2015, 31:95–103 Nevralgia trigeminală este un sindrom al durerii faciale unilaterale, paroxistice, cu origine în nervul trigemen. Majoritatea cazurilor sunt cauzate de compresia vasculară a rădăcinii trigeminale, determinând demielinizare focală și transmisie axonală efaptică. Khalid W. Al-Quliti. Update on neuropathic pain treatment for trigeminal neuralgia. Neurosciences 2015; Vol. 20 (2) Termenii „ wiring”transmitere prin cablu (fibre) „wiring” (WT) și transmisie prin volum (VT) “volume transmission” au fost introduse pentru a oferi un sistem logic a tipurilor de comunicare intercelulară în creier. WT este transmisie unu-la-unu și include sinapsele chimice clasice, sinapsele electrice joncțiunile gap și transmiterea efaptică, în timp ce VT este o transmitere unul-la-mulți și include transmiterea paracrina și endocrina prin spațiul extracelular al creierului și lichidul cefalorahidian. Michele Zoli Volume transmission in the CNS and its relevance for neuropsychopharmacology. TiPS Ð April 1999 Plasticitatea sinapselor neuronale Plasticitatea neuronala = capacitatea neuronului/sinapsei de a învăța și depozita experiențe și evenimente din trecut, astfel încât să confere o adaptare mai bună în situații viitoare. Puterea sinaptică (amplitudinea răspunsului postsinaptic) a multor sinapse depinde de activitatea lor anterioară. Sensibilitatea unei sinapse la activitățiile anterioare determină o schimbare pe termen lung în eficiența sa viitoare, fiind singurul lucru necesar pentru constituirea memoriei într-un circuit neural.  Plasticitatea pe termen scurt Cresterea puterii sinaptice: - Facilitare - Augumentare - Potentarea post-tetanica Scaderea puterii sinaptice: - Depresia - Adaptarea Plasticitatea pe termen lung Mecansime: 1) Fosforilarea receptorilor AMPA 2) Activarea CaMKII Bibliografie – Boron, Fiziologie Medicala Cap 8 (p. 204-227) Cap 13 (p. 307-328)