Cours de Génétique et Génomique humaine, Bachelor 1ère année, 2024, Université de Genève PDF

Génétique et génomique humaine, bachelor, 1ère année page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Bo...

Génétique et génomique humaine, bachelor, 1ère année page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Borel, session 3 agenda) Conséquences phénotypiques Partie 3 (1h, C. Borel, session 4 agenda) Source de la diversité humaine HEREDITE Les modes de transmission des maladies génétiques Partie 1 (2h, M. Neerman-Arbez, session 5 agenda) Mendélienne monogénique autosomique Partie 2 (1h, M. Neerman-Arbez, session 6 agenda) Liée au chromosome X et mitochondriale Partie 3 (2h, C. Borel, session 7 agenda) Complexe des maladies multifactorielles Génétique et génomique du cancer (2h, T. Nouspikel, session 8 agenda) La médecine de précision/personnalisée (1h, C. Borel, session 9 agenda) TD Génétique humaine (2h, M. Neerman-Arbez, C. Borel)  La médecine de précision/personnalisée Cours de 1ère année Bachelor Génétique et génomique humaine 2 Christelle Borel, PhD, P.D. Les enjeux 1 - Prédire le risque individuel de développer une maladie 2 - Adapter les traitements en fonction de sa génétique 3 - Les enjeux éthniques et donc éthiques 3 La médecine de précision/personnalisée Est-ce nouveau ? 4 Adapter les traitements en fonction des particularités des individus 5 Photo du site http://http://aemg.unige.ch/activites/don-du-sang/, 310316 Préciser les sous-types des maladies 6 La médecine de précision/personnalisée L’opportunité actuelle 7 Séquencer son génome est devenu techniquement et financièrement possible 8 Notre capacité à collecter des milliards de données liées à la santé des individus est réelle 9 Nous sommes à l’ère des BIG DATA et des algorithmes d’Intelligence Artificielle 10 Collecter des données populationnelles Intégrer l’hétérogénéité de la population pour prédire les spécificités individuelles A différents âges, différentes éthnicités etc. COLLECTER les données de santé de chaque individu d’une population SÉQUENCER les génomes COLLECTER les données environnementales de chaque individu d’une population de chaque individu d’une population 11 Prédire le risque individuel de développer une maladie ? Facteurs environnementaux Variants du génome RISQUE Niveau certitude 12 le risque environnemental  Modifiable (temps d’exposition, dose, activités humaines etc.)  Possibilité de mise en place de mesures préventives Infographie 2016 13 Qu’est-ce que le risque génétique ? “Le risque génétique quantifie la probabilité d’être atteint d’une maladie en fonction des variants présents dans le génome “ https://www.mongenome.ch 14  > 7000 maladies génétiques dans le monde > 4000 gènes causatifs connus MALADIES MONOGENETIQUES MALADIES COMPLEXES / MULTIFACTORIELLES Déterminisme: 100% génétique Déterminisme: 100% génétique Polygénique + Facteurs environnementaux 7 566 maladies monogéniques ~674 maladies multifactorielles 4 940 gènes causatifs connus 504 gènes causatifs connus Associations Gènes-Phénotypes: Associations Gènes-Phénotypes : Gènes avec 1 phénotype : 3 457 diapositive suivante Gènes avec 2 phénotypes : 904 Gènes avec 3 phénotypes : 328 Gènes avec > 4 phénotypes : 251 15 (statistiques https://www.omim.org/statistics/geneMap du 08.11.2024)  Exemple: Maladie cardiovasculaire Un variant https://www.ebi.ac.uk/gwas/, 11.11.24 16  MALADIES MULTIFACTORIELLES Un variant 1 Couleur par maladie Chr 6 Chr 7 Chr 8 Chr 9 Chr 10 Chr 11 Chr 12 Chr 1 Chr 3 Chr 4 Chr 5 Chr 2 Chr 19 Chr 20 Chr 23 Chr 17 Chr 18 Chr 13 Chr 14 Chr 15 Chr 21 Chr 22 Chr 16 https://www.ebi.ac.uk/gwas/, 11.11.24 17 1- Le risque génétique par l’étude de la famille Ex: maladie multifactorielle Identifier les membres atteints dans la famille Tenir compte du degré de parenté dans l’évaluation du risque Déterminer l’âge d’apparition de la maladie chez les membres atteints 18 https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2009/revue-medicale-suisse-188/anamnese-familiale-utile-ou-futile 2- Le risque génétique par l’étude de notre génome 1- Séquencer les génomes 2- identifier les variants 3- Evaluer le risque de l’individu au sein de la population Risque moyen ? RISQUE INDIVIDUEL ? Risque plus faible Risque plus élevé 19 3- Les risques combinés : Génétique x Environnement Exemple des risques combinés conduisant à la démence multifactorielle VOTRE SUSCEPTIBILITE GENETIQUE A LA DEMENCE (allèles protecteurs + allèles à risque) + VOTRE SUSCEPTIBILITE GENETIQUE A D’AUTRES PATHOLOGIES (allèles protecteurs + allèles à risque) 20 Environnement  Une Médecine Prédictive Quelle maladie suis-je susceptible de développer ? Quand ? Quelle sévérité ? -> le risque génétique est une donnée probalistique de développer une/des pathologie-s. 21 1- Déterminer les variants impliqués dans la réponse aux medicaments A- Variants influençant le devenir du médicament dans l’organisme au cours du temps Absorption Distribution Métabolisme Excrétion Liste de 483 gènes (FDA, 2021) B- Variants influençant l’action ciblée du médicament dans l’organisme Enzyme Récepteurs Canaux à ions FDA: Food and Drug Administration Système immunitaire 22  Médecine Médecine Non-personnalisée personnalisée Toxicité minimale excessive succès VARIANTS ADN Efficacité Traitement 1 Traitement 2 Traitement 3 Traitement 3 échec UN traitement Le même traitement pour tout le monde éviter des surdosages suivis d’effets indésirables +/- efficace éviter des sous-dosages suivis d’un manque d’efficacité +/- toxique éviter l’utilisation de médicaments chez des individus hypersensibles ou à risque éviter des toxicités médicamenteuses permettre un traitement pour chaque cause -> meilleur résultat thérapeutique pour chaque patient 23  2- Déterminer la cause génétique pour trouver le traitement Exemple 1 maladie monogénique Une maladie monogénique Déterminer la cause génétique (variants, gènes impliqués) de la maladie pour chaque patient-e Gène A Gène B Gène C Gène D Traitement adapté à chaque cause Traitement 1 Traitement 2 Traitement 3 Traitement 4 Identifier la bonne molécule pour traiter Ajuster la dose pour une réponse optimale Contrôler les effets secondaires (toxicité) 24 https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30052-4/fulltext  Mieux prendre en charge grâce aux données du génome Est-ce possible ?  Oui , ces données génomiques permettent aux clinicien-nes en fonction : - des causes génomiques des maladies - du profil génétique de le /la patient-e - de l’histoire familiale des maladies - des données de la/des population(s) - des facteurs environnementaux de: - parler des facteurs de risque avec son/sa patient-e et sa famille - énoncer des recommendations à son/sa patient-e et sa famille, quand possible - donner la possibilité au patient de modifier son niveau de risque environnemental, si possible - adapter les traitements dans certaines situations (pharmacogénomique) 25  NOS ETUDES DOIVENT ÊTRE PLUS INCLUSIVES Donner les mêmes chances de diagnostic à tout le monde et à tous âges Donner les mêmes chances de traitement à tout le monde et à tous âges Le manque de diversité dans les études génétiques (2019) 26 https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.032  VERS UNE MEDECINE GENOMIQUE ? COURS PSS 1ère année le 26.03.25 LES MALADIES RARES Dre Loredana D'Amato Sizonenko (HUG, Service de médecine génétique, experte des maladies rares) 27 Objectifs d’apprentissage : Définir la médecine personnalisée /précision Citer les données utilisées pour ce type d’approche Citer les types de risques évalués Définir les risques environnementaux Définir les risques génétiques Expliquer la médecine predictive issues des données génétiques et génomiques Définir la pharmacogénomique Expliquer la valeur ajoutée de ces approches pour le/la clinicien-ne, le/la patient-e et sa famille 28 29