Cours Génétique et génomique humaine Bachelor (2024) PDF

Génétique et génomique humaine, 1ère année bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Bor...

Génétique et génomique humaine, 1ère année bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Borel, session 3 agenda) Conséquences phénotypiques Partie 3 (1h, C. Borel, session 4 agenda) Source de la diversité humaine HEREDITE Les modes de transmission des maladies génétiques Partie 1 (2h, M. Neerman-Arbez, session 5 agenda) Mendélienne monogénique autosomique Partie 2 (1h, M. Neerman-Arbez, session 6 agenda) Liée au chromosome X et mitochondriale Partie 3 (2h, C. Borel, session 7 agenda) Complexe des maladies multifactorielles Génétique et génomique du cancer (2h, T. Nouspikel, session 8 agenda) La médecine de précision/personnalisée (1h, C. Borel, session 9 agenda) TD Génétique humaine (2h, ½ volée, M. Neerman-Arbez, C. Borel) La variabilité des génomes humains, source de la diversité humaine Cours de 1ère année Bachelor, médecine Génétique et génomique humaine Christelle Borel, PhD, P.D. 2 Comment expliquer la variabilité des génomes? © Getty - PeopleImages 3 Par les gamétogénèses et les fécondations successives chr 1 chr 1 père mère LES GAMÉTOGÉNÈSES Population de gamètes UNE FÉCONDATION 1er enfant Nouvelle production de gamètes LES GAMÉTOGÉNÈSES Nouveau choix de gamètes lors de la fécondation UNE FÉCONDATION 2ème enfant etc. 4 Adaptée de https://www.ancestry.com/cs/dna-help/matches/inheritance, 100921  Par l’apparition de variants et leur transmission Ancêtres génétiques A C G Apparition d’un variant LES GENOMES 5 https://www.genome.gov/about-genomics/policy-issues/population-descriptors-in-genomics Par les recombinaisons méiotiques successives génome gamètes génération 1 génome gamète génération 2 génome gamète génération 3 génome gamète génération 4 n génération Unique bloc du génome conservé 6 recombinaison entre les générations Par le brassage des génomes au sein d’une population population A ancestrale population A 100 générations population A 1000 générations 7 Par le brassage des populations entre elles 8 La diversité génétique des populations Le nombre total de SNV et indel par génome est variable suivant l’origine génétique des personnes L’explication vient des parcours migratoires des Humains au cours des siècles SNV et indels/génome d’individu (million) 9 “A global reference for human genetic variation” The 1000 Genomes Project Consortium, Nature, 526, 68-74, 01 oct. 2015.  Svante Pääbo Prix nobel de médecine 2022 « pour ses découvertes concernant les génomes d’homininés éteints et l’évolution humaine » 10 https://www.sciencephoto.com/media/78265/view/svante-paabo-swedish-geneticist https://nomisfoundation.ch/people/svante-paabo/ https://www.mpg.de/7666848/neandertal_genome_project https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/ La paléogénétique de l’histoire des Humains L’étude de la séquence de milliers de génomes ont permis de retrouver la trace d’anciens ancêtres et de recomposer leur parcours migratoire en étudiant les variations de séquences entre de multiples populations - en Afrique, il y a ~200 000 ans - Hors d’Afrique, il y a ~ 60 000 ans - Europe, Asie et Australie puis les Amériques, il y a ~ 15-35 000 ans “Lorsque les populations humaines ont migré hors d'Afrique, elles ont emporté avec elles une partie, mais pas la totalité, de la variation génétique ancestrale. En conséquence, les variantes génétiques observées hors d'Afrique tendent à être des sous-ensembles des variantes génétiques observées en Afrique, et la diversité ou l'hétérogénéité génétique est donc plus élevée pour des individus d’ethnicité du continent d'Afrique que d'Europe par exemple.”  Les changements environnementaux / géographiques ont contraint les populations à s’adapter et à évoluer. 11 Nielsen et al. Nature, 2017 L’effet de sélection et d’adaptation à l’environnement Lors de sa migration à travers le globe, les populations se sont trouvées confrontées à des environnements divers (climat, ressources nutritionnelles, pathogènes) et se sont adaptées par sélection positive (meilleure résistance à un climat donné, à des pathogènes). Nous retrouvons ces marques d’adaptation de notre espèce dans nos génomes. Ex: adaptation à la vie en haute altitude en condition d’hypoxie, au froid, à la vie en milieu tropical etc. S. Fan et al., Science (2016) 12 S. Fan et al., Science (2016) Allèles de persistance de la lactase et avantage nutritionnel 1/3 adultes de la planète sont LP VARIANTS DANS LE GENE LACTASE LP LP: bébé, petite enfance LNP DOI: 10.1146/annurev-genom-091416-035340 Avantages adaptatifs pour nos ancêtres LP: Apport de glucose et autres -> ↑ énergie -> ↑ survie et reproduction de l’espèce Humaine Apport en calcium -> prévention du rachitisme dans les régions nordiques où le soleil est plus rare PASTORALISME Source d’eau non-contaminée et d’électrolytes 13  14 https://laviedesidees.fr/Paleogenetique-de-l-histoire-humaine Effet de sélection sur une population TYPE de sélection TEMPS / HEREDITE: de génération en génération ADAPTATION: impact du/des variant-s génome individu génome individu SELECTION POSITIVE génome individu Variant de novo génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. génome individu génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. BÉNÉFICE de la co-existance simultanée de plusieurs variants sur plusieurs gènes, apportant à eux tous la contribution nécessaire à une meilleure adaptation. BÉNÉFICE de l’allèle à l’état hétérozygote (délétère à l’état homozygote). DÉLÉTÈRE- variant qui tend à être ÉLIMINÉ de la population. cercle de couleur = un variant 15 DOI:https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.003 Effet de sélection sur une population TYPE de sélection TEMPS / HEREDITE: de génération en génération ADAPTATION: impact du/des variant-s génome individu génome individu SELECTION POSITIVE génome individu Variant de novo génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. génome individu génome individu SELECTION POSITIVE Variant pré-existant BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. BÉNÉFICE de la co-existance simultanée de plusieurs variants sur plusieurs gènes, apportant à eux tous la contribution nécessaire à une meilleure adaptation. BÉNÉFICE de l’allèle à l’état hétérozygote (délétère à l’état homozygote). DÉLÉTÈRE- variant qui tend à être ÉLIMINÉ de la population. 16 DOI:https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.003 Effet de sélection sur une population TYPE de sélection TEMPS / HEREDITE: de génération en génération ADAPTATION: impact du/des variant-s génome individu génome individu SELECTION POSITIVE génome individu Variant de novo génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. génome individu génome individu SELECTION POSITIVE Variant pré-existant BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. SELECTION POSITIVE BÉNÉFICE de la coexistence simultanée de plusieurs Plusieurs variants variants sur plusieurs gènes, apportant à eux tous la contribution nécessaire à une meilleure adaptation. BÉNÉFICE de l’allèle à l’état hétérozygote (délétère à l’état homozygote). DÉLÉTÈRE- variant qui tend à être ÉLIMINÉ de la population. 17 DOI:https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.003 Effet de sélection sur une population TYPE de sélection TEMPS / HEREDITE: de génération en génération ADAPTATION: impact du/des variant-s génome individu génome individu SELECTION POSITIVE génome individu Variant de novo génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. génome individu génome individu SELECTION POSITIVE Variant pré-existant BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. SELECTION POSITIVE BÉNÉFICE de la coexistence simultanée de plusieurs Plusieurs variants variants sur plusieurs gènes, apportant à eux tous la contribution nécessaire à une meilleure adaptation. SELECTION BÉNÉFICE de l’allèle à l’état hétérozygote EQUILIBRANTE (délétère à l’état homozygote). DÉLÉTÈRE- variant qui tend à être ÉLIMINÉ de la population. 18 DOI:https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.003 Effet de sélection sur une population VARIATION ET HEREDITE: à chaque génération les génomes changent (moins si consanguinité) -> variants de novo et hérités. SELECTION: effet de la sélection sur les individus (survie et/ou reproduction) en lien avec leur environnement. TEMPS ET ADAPTATION : l’adaptation est apportée par un variant « avantageux » apportant un avantage sélectif pour un groupe d’individus. TYPE de sélection TEMPS / HEREDITE: de génération en génération ADAPTATION: impact du/des variant-s génome individu génome individu SELECTION POSITIVE génome individu Variant de novo génome individu BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. génome individu génome individu SELECTION POSITIVE Variant pré-existant BÉNÉFICE –> variant FIXÉ dans la population. SELECTION POSITIVE BÉNÉFICE de la coexistence simultanée de plusieurs Plusieurs variants variants sur plusieurs gènes, apportant à eux tous la contribution nécessaire à une meilleure adaptation. SELECTION BÉNÉFICE de l’allèle à l’état hétérozygote EQUILIBRANTE (délétère à l’état homozygote). SELECTION NEGATIVE DÉLÉTÈRE- variant qui tend à être ÉLIMINÉ de la population. cercle de couleur = un variant 19 DOI:https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.10.003 L'adaptation récente a conduit à des compromis évolutifs menant à des maladies dans certains environnements. 20 Voici les gènes représentatifs qui ont connu une évolution adaptative locale au cours des 100 000 dernières années à mesure que les humains se déplaçaient à travers le monde. Nous nous concentrons sur les adaptations qui ont également produit un potentiel de maladie en raison de compromis ou d'inadéquations avec les environnements modernes. COVID-19 : maladie à coronavirus 2019 - G6PD :glucose-6-phosphate déshydrogénase - UV : ultraviolet. Exemple des variants des gènes FADS1, FADS2 et FADS3 désaturases, enzymes qui transforment les acides gras Variants apparus il y a 20 000 ans, présents dans les génomes des inuites du Groenland : rendent ces enzymes moins efficaces, réduisant la conversion des acides gras -> ↓ taux de concentration de lipides et de cholestérol dans le sang ont permis d'adopter un régime très gras et riche en protéines marines sans souffrir de complications cardiovasculaires Variants absents dans le génome des personnes d’origine génétique européenne : risque élevé de complications cardiovasculaires si régime trop gras et riche 21  Exemple des variants du gène TRPM8 T chr2:233916448 (GRCh38) C Mes ancêtres se sont adaptés Mes ancêtres, vivant dans un à des climats très froids Performance des mécanismes de climat chaud, ne se sont pas défense contre le froid adaptés à des climats très froids et douleur au froid 22 rs10166942 Les maladies génétiques sont le prix à payer de notre évolution Les variants de nos génomes apparaissent de manière aléatoire: 1- Si corrigés par la cellule -> participent à la stabilité du génome 2- Si non-corrigés par la cellule: - 95% des variants sont neutres (sans effet) -> reflet de la migration des populations à travers le monde - variants conférant un avantage -> permet aux populations d’évoluer et de s’adapter à un environnement, des agents infectieux, un régime alimentaire etc. - > effet sélection positive - les variants délétères apparaissent puis disparaissent des populations © iStock/PeopleImages 23 Et maintenant ? Quelques individus ont migré sur un autre continent Mélange de populations Genetic drift -100 000 Croissance démographique Migration Environnement moderne -10 000 Effets: une augmentation du nombre de variants rares et apparition de nombreuses maladies multifactorielles 24 Nielsen et al. Nature, 2017 Benton et al, Nature reviews genetics, 2021 CA, Central Anatolia; FC, Fertile Crescent; IP, Iberian Peninsula; PCS, Pontic–Caspian steppe. L’activité humaine influence également notre évolution Des changements environnementaux trop importants et rapides ne laisseront pas le temps aux populations humaines de s’adapter génétiquement aux nouvelles situations. L’extinction des espèces animalières et de la faune, actuellement observée, démontrent que les changements vont trop vite et qu’ils ne laissent pas le temps aux espèces de s’adapter. Health for Future [email protected] COURS PSS 1ère année SANTE PLANÉTAIRE le 13.02.2025 25  Savoir expliquer o Les étapes qui permettent aux génomes humains de varier o Pourquoi le nombre de variants par génome diffère entre ethnicités o Ce qu’est la paléogénétique et son intérêt o Les types de sélection en lien avec l’adaptation o L’adaptation de notre génome à l’environnement actuel o Un exemple qui montre comment un environnement à conduit à une adaptation ou une maladie 26