Cours de Génétique et génomique humaine, 1ère année bachelor - Session 7 2024 PDF

Génétique et génomique humaine, 1ère année bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Bor...

Génétique et génomique humaine, 1ère année bachelor page de cours moodle : https://moodle.unige.ch/course/view.php?id=1917 GENOME ET VARIABILITE La variabilité des génomes individuels humains Partie 1 (2 x 2h, C. Borel, session 1 et 2 agenda) Types et origine des variants Partie 2 (2h, C. Borel, session 3 agenda) Conséquences phénotypiques Partie 3 (1h, C. Borel, session 4 agenda) Source de la diversité humaine HEREDITE Les modes de transmission des maladies génétiques Partie 1 (2h, M. Neerman-Arbez, session 5 agenda) Mendélienne monogénique autosomique Partie 2 (1h, M. Neerman-Arbez, session 6 agenda) Liée au chromosome X et mitochondriale Partie 3 (2h, C. Borel, session 7 agenda) Complexe des maladies multifactorielles Génétique et génomique du cancer (2h, T. Nouspikel, session 8 agenda) La médecine de précision/personnalisée (1h, C. Borel, session 9 agenda) TD Génétique humaine (2h, ½ volée, M. Neerman-Arbez, C. Borel)  UNIQUEMENT PENDANT LE COURS Web.speakup.info Site web: https://web.speakup.info/room/join/52753 Numéro de salle speakup: 52753 GsqvO08 2 Introduction aux traits complexes et aux maladies multifactorielles 3 Plan du cours 1- Les traits communs/complexes quantitatifs 2- Les maladies multifactorielles 4  Les traits/caractères/phénotypes communs transmis par nos parents et que l’on peut transmettre à nos enfants 5  Traits communs discontinus (qualitatifs) hérités Dichotomique: J’ai / j’ai pas Arriver à rouler sa langue Implantation des cheveux en V Lobe de l’oreille attaché/détaché Arriver à courber son pouce de la main Présence de poils sur les doigts Fossette du menton Tâches de rousseur Premier métatarse du pied plus petit …. https://lh3.googleusercontent.com/-Y-geoUT92UA/UJHEYGz9MPI/AAAAAAAAA9k/vOCWWiBlr38/s1600/Phenotypes.png Groupes sanguins 8 traits phénotypiques http://www.blutspende.ch/uploads/picture/translation/image/11190/blutgruppenverteilung.png 6 C.BOREL Traits communs continus (quantitatifs) hérités https://www.equipmedical.com/files/fck/images/mesure_toise.jpg http://cdn.playbuzz.com/cdn/5783d08b-a3ef-4933-97d3-9db7238d475c/7a2263b7-bdf4-4c7b-817f-680691a0436e.jpg http://www.sante-hypnose.com/image/traitement-hypertension-arterielle-hypnose-102.jpg 7 Graphique taille: http://www.unipsed.net/wp-content/uploads/2014/10/C2.110.jpg, 140817_ Graphique couleur peau : https://biologydictionary.net/wp-content/uploads/2017/02/Human-skin-color-chart.jpg, 140817_ table pression arterielle : http://apr-news.fr/sites/default/files/styles/detail_actualite/public/field/image/en-fonction-de-votre-age-a-combien-devrait-etre-votre-tension-arterielle.jpg?itok=fFanDNhj 140817 C.BOREL Trait discontinu versus continu Trait hérité discontinu -> distribution non gaussienne Trait hérité continu -> distribution gaussienne Dans un population donnée 8 Image: http://www.vce.bioninja.com.au/aos-3-heredity/inheritance/polygenic-inheritance.html, 03.10.18 C.BOREL  Notre environnement http://www.rtflash.fr/sites/default/files/genetique_et_environnement_affectent_differentes_zones_du_cerveau.jpg style de vie: nutrition , exposition au stress, type de travail nutrition de la mère pendant la grossesse condition socio-économique parents fumeurs infections bactériennes et virales toxicologie, addiction prise de médicaments activités sportives intensives pollution sommeil situation géographique exposition au soleil … etc. 9 C.BOREL Effet de l’environnement, trait discontinu versus continu Trait discontinu: non modifié par l’environnement Trait continu: modifié par l’environnement Avant Après exposition au soleil Dans un population donnée 10 Image: http://www.vce.bioninja.com.au/aos-3-heredity/inheritance/polygenic-inheritance.html, 03.10.18 C.BOREL Trait discontinu versus continu 100 % environnement 0% génétique ENVIRONNEMENT y% environnement et z% génétique https://www.equipmedical.com/files/fck/image s/mesure_toise.jpg http://www.blutspende.ch/uploads/picture/translation/im age/11190/blutgruppenverteilung.png GENETIQUE 0 % environnement 100% génétique https://lh3.googleusercontent.com/-Y-ge oUT92 UA/UJH EYGz9 MPI/AA AAAAA AA9k/v OCWWi Blr38/s 1600/P henoty pes.png 11 Phénotype: somme des effets génétiques + somme des effets environnementaux monofactoriel 100 % environnement 0% génétique ENVIRONNEMENT TRAITS COMPLEXES multifactoriel y% environnement et z% génétique monofactoriel GENETIQUE 0 % environnement 100% génétique 12 Web.speakup.info Docteur-e, est-ce que notre futur enfant sera grand comme son grand-père? Que répondez-vous à votre patiente ? A- tout dépend de vos origines éthniques B- tout dépendra du sexe de votre enfant C- qu’est-ce que “grand” signifie pour vous ? D- tout dépend de l’environnement dans lequel vous allez élever votre enfant E- tout dépend de vos tailles respectives et de celles des membres de votre famille F- il m’est impossible de prédire 13 L’evolution de la taille Femme Homme -> tout dépend de vos origines éthniques / du sexe de votre enfant/ sa date de naissance 14 https://elifesciences.org/articles/13410  La distribution de la taille dans la population générale Fréquence Taille 15 C- qu’est-ce que “grand” signifie pour vous ? L’effet de facteurs environnementaux sur la taille 16 tout dépend de l’environnement dans lequel vous allez élever votre enfant  La taille se determine par la somme des effets génétiques + la somme des effets environnementaux 17 Estimer l’héritabilité h2 de la taille Fréquence Taille Différence de taille dans une population = differences génétiques entre les individus + différences d’environnements Variance taille = Variance Génétique + Variance Environnement Var Génétique h2 = Var taille 18 Analyse de population de jumeaux ou jumelles. Dans un population donnée 19  Jumeaux/elles monozygotiques Même génétique, même environnement familial Patrimoine génétique: 100% identique Jumeaux monozygotes (MZ) * Que dire de la taille des individus MZ ? Coefficient de correlation MZ= 0.95 20 * La droite indique un coefficient de correlation=1  Jumeaux/elles dizygotiques 1/2 génétique, même environnement familial Patrimoine génétique: 50% identique Jumeaux dizygotes (DZ) 1- Que dire de la taille des individus DZ ? Coefficient de correlation DZ= 0.52 2- Quelle difference entre groupe MZ et groupe DZ ? le coefficient de correlation (taux de concordance) MZ est très nettement supérieur à celui des DZ. Evidence d’une forte composante génétique qui détermine la taille. 21 FORMULE DE FALCONER h2= 2(corrMZ - corrDZ) Coefficient de correlation MZ= 0.95 Coefficient de correlation DZ= 0.52 h2=0.86 22  L’héritabilité L’héritabilité de la taille : 50-90 % h2 est VARIABLE suivant : h2=0.86 Calculée précédemment pour une population et la population analysée estimée à partir d’un étude de correlation sur jumeaux/elles Ex: l’âge, le continent d’origine … Une héritabilité de 86% signifie: L’époque l’origine de la différence de taille https://www.equipmedical.com/files/fck/images/mesure_toise.jpg Ex: préhistoire, moyen-âge, 2021 entre les individus d’une même population est expliquée à 86% par des facteurs génétiques. L’autre 14% est alloué à des facteurs environnementaux. 23 C.BOREL  Ethnicité Population générale Environnement Docteur-e, est-ce que notre futur enfant sera grand XX versus XY comme son grand-père? Histoire familiale Prédiction Que répondez-vous à votre patiente ? A- tout dépend de vos origines éthniques B- tout dépendra du sexe de votre enfant C- qu’est-ce que “grand” signifie pour vous ? D- tout dépend de l’environnement dans lequel vous allez élever votre enfant E- tout dépend de vos tailles respectives et de celles des membres de votre famille F- il m’est impossible de prédire 24 Prédire la taille d’une personne à partir de données épidémiologiques Courbes de croissance Formules existantes ex. Formule de Tanner (1970) s’appuyant sur la taille des parents 25 Web.speakup.info Le gène de la taille existe-t-il ? A- oui puisqu’il existe une maladie monogénétique appelée l’achondroplasie B- non impossible la taille est un trait multifactoriel C- je ne sais pas 26 27 Modèle d’hérédité polygénique Si la taille était contrôlée par 1 gène, 2 allèles (A1, A2) -> nous aurions 3 génotypes et donc 3 valeurs différentes pour le trait dans la population Est-ce le cas ? Génotype A1A2 Génotype fréquence A1 A2 A2A2 Génotype A1A1 A1 A1A1 A1A2 25% A1A1 50% A2A1 A2 A1A2 A2A2 25% A2A2 Postulat: même effet de l’environnement sur tous les génotypes 0 taille A1 favorisera une plus grande taille que A2 28 C.BOREL Avec un nombre de gènes, d’allèles et de loci importants : fréquence B A C 0 2m Taille des individus Avec la combinaison d’allèles en: - A, les personnes sont plus petites que la taille moyenne de la population. - B, les personnes sont de la taille moyenne de la population. - C, les personnes sont plus grandes que la taille moyenne de la population. A noter que la combinaison d’allèles sera différente selon l’éthnicité de la population, le sexe etc. 29 https://www.nature.com/articles/nrg2670  Nature (2017) Actuellement on a découvert plus de 400 loci qui expliquent les différences de taille entre les individus dans la population 30 C.BOREL The Genetic Investigation of ANthropometric Traits (GIANT) consortium Analyse de l’ADN de > 700 000 personnes de taille différentes variant plus grand EFFET SUR LA TAILLE (cm) La taille est un trait avec une IMPACT hérédité polygénique (>1 gène) plus petit RARE COMMUN Fréquence du variant dans la population 31 E Marouli et al. Nature 1–5 (2017) doi:10.1038/nature21039 La taille est donc un trait continu, quantitatif polygénique Effet sur la TAILLE Gènes de susceptibilité des individus ENVIRONNEMENT variant 1 -> gène 1 variant 2 -> gène 2 Exemples : variant 3 -> gène 3 maximise la nutrition, variant 4 -> gène 4 ou la pollution, variant 5 -> gène 5 minimise les perturbateurs endocriniens, variant 6 -> gène 6 variant 7 -> gène 7 etc. variant 8 -> gène 8 etc. 32 Les maladies multifactorielles = Les maladies communes = Les maladies complexes 33 Web.speakup.info D’après cet arbre généalogique, quel mode de transmission pour l’asthme ? A- AR B- AD C- ni AR ni AD D- je ne sais pas 34  Les maladies multifactorielles sont-elles familiales ? Web.speakup.info A- oui B- non C- je ne sais pas Le risque relatif (RR) est le rapport entre la prévalence de la maladie chez les apparentés et celle de la population générale OUI- 1- chez les apparentés du premier degré des malades (parents, frères, sœurs ou enfants), la maladie est plus fréquente que dans la population générale ou que chez les apparentés du premier degré de témoins sains. 2- le taux de concordance des jumeaux MZ est très nettement supérieur à celui des jumeaux DZ. Comme les facteurs familiaux sont de même nature pour les deux types de jumeaux, cela prouve la réalité d’une composante génétique. 35  D’après cette table, quel est le risque d’une personne de naître avec un pied-bot (clubfoot) si son grand- Web.speakup.info père en a un. A- 2.5 B- 0.5 C- 0.2 D- 0.1 E- je ne sais pas Réponse: 0.5 De combien le risque est-il augmenté (par rapport à la population générale) ? A- 5 x B- 0.5 x C- 0.1 x D- je ne sais pas Réponse: 5x Risque de récurrence 36 Web.speakup.info La schizophrénie est-elle une maladie multifactorielle ? A-oui B-non C- je ne sais pas Oui. Car MZ ≠ 100% Pour info, l’héritabilité de la schizophrénie est comprise entre 60-80% 37 Mode de transmission des maladies multifactorielles h 2 Variance phénotypique = variance G + variance E Ne correspond pas à un mode de Modèle Familial Héritabilité ≠ 100% transmission mendélien polygénique additif 38  Maladies génétiques Maladie monogénique Maladie commune/complexe/multifactorielle 100% génétique Pas 100% génétique: GxE 1 gène impliqué Polygénique Plusieurs variants à petits effets qui cumulés variants pathogènes avec un fort impact ont un fort impact MAF < 1 % (RARE) MAF > 5% (COMMUN) Le gène altéré provoque à lui seul la maladie Le gène altéré ne provoque pas à lui seul la maladie Implication de facteurs environnementaux dans 0% environnement le développement de la maladie: GxE 39 Mieux soigner grâce aux données du génome est-ce possible ? 40 Les objectifs de cette séance o Citer des traits communs discontinus hérités o Citer des traits communs continus hérités o Citer 5 éléments de l’environnement o Expliquer pourquoi les traits continus ne sont pas modifiés par l’environnement o Expliquer pourquoi les traits discontinus sont modifiés par l’environnement o Expliquer le déterminisme d’un trait multifactoriel o Expliquer comment se calcule l’héritabilité o Expliquer la différence entre l’héritabilité et l’hérédité o Expliquer comment l’étude de jumeaux et jumelles permettent de calculer l’héritabilité d’un trait o Expliquer pourquoi l’héritabilité varie pour un même trait o Expliquer le modèle d’hérédité des maladies multifactorielles o Expliquer les termes polygéniques et monogéniques o Expliquer la signification de l’impact d’un variant dans le contexte d’un trait polygénique o Expliquer la variance phénotypique pour un trait donné dans une population o Citer 6 éléments qui différencient les maladies monogéniques des maladies multifactorielles 41