Fiche de cours N°7 Modèles d’héritage PDF

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Révisions : sri ja ya Révisions : UNIVERSITÉ UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL DE PARIS LAS 3 2022 2023 - 2023 - 2024 UE – Maladies génétiques et rares Fiche de cours N°7 Modèles d’héritage ACTUALISATION PLAN l o u I. Introduction u tta II. Maladies complexes M o III. Maladies Mendéliennes IV. Hérédités V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques VI. Maladies mitochondriales Légendes 7 9 17 Notion nouvelle cette année 6 0 6 51 Notion déjà tombée au concours  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya I. Introduction Hérédité monogénique vs Multifactorielle Variations génétiques à l’origine de maladies héréditaires l o u Nous pouvons considérer quatre grandes catégories de maladies humaines § u Autosomal dominant ta o Les maladies monogéniques (Mendéliennes) t o Les maladies complexes M o § Influence de la génétique et l’environnement - Plus communes Anomalies congénitales o Les maladies dues à anomalies chromosomiques § Trisomie 21 o Les maladies dues à l’environnement § Malnutrition Les maladies monogéniques (Mendéliennes) sont les plus simples o Dont la présence ou l'absence dépendent du génotype à un seul locus Ces maladies monogéniques sont appelés mendéliens o Leur modèle d'héritage suit celui établi par Gregor Mendel Les caractères mendéliens peuvent être reconnus par les arbres généalogiques caractéristiques qu'ils donnent le meilleur point de départ pour acquérir des informations sur un tel caractère, qu'il soit pathologique ou non, est la base de données Hérédité o Online Mendelian Mendelian Inheritance in Man (OMIM) monogénique o https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Les caractères mendéliens sont nécessairement dichotomiques o Des caractères tels que la mucoviscidose o Ou les doigts supplémentaires § Que l'on a ou que l'on n'a pas - Aucuns doutes La plupart des maladies génétiques ou partiellement génétiques ne sont pas mendéliennes Les maladies non mendéliennes peuvent dépendre de deux, trois ou plusieurs loci génétiques La partie génétique peut impliquer un petit nombre de loci : Maladie oligogénique o Ou peut impliquer de nombreux loci chacun ayant individuellement un faible effet : § Maladie polygénique 9 Hérédité 1 77 multifactorielle Ces maladies peuvent avoir tendance à être présents dans les familles 6 o Mais les pedigrees ne correspondent à aucun arbre généalogique de Mendel 10 Les facteurs génétiques peuvent être décrits comme des gènes de susceptibilité 65 o Les gènes de susceptibilité ne sont pas différents au niveau moléculaire des gènes mendéliens § Mais les caractères concernés sont déterminés de manière plus complexe UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 2 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya I. Introduction Hérédité monogénique vs Multifactorielle (Suite) Caractères continus ou La plupart des maladies humaines sont des caractères continues ou quantitatives complexes quantitatifs o Le groupe sanguin est caractértique des maladies Mendéliennes complexes des § A, B ou O maladies - Caractéres dichotomiques o Taille humaine humaines § Facteur continu polygénique complexe Maladie complexe (Multifactorielle) – interaction entre la génétique et l’environnement Exemple : o Diabète § l o u Certains cas peuvent avoir une cause mendélienne simple § § t ta D'autres peuvent être entièrement dus à des facteurs environnementaux u Tandis que la majorité des cas peuvent être multifactoriels o - De telles conditions sont appelées complexes M 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 3 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya I. Introduction Hérédité monogénique vs Multifactorielle (Suite) l o u Variations de u t ta l’ADN M o Mutations dans les maladies Mendéliennes o Rares § Plus pénétrantes o Très endommageant o Difficulté à manipuler § Structure instable - Risque d’effondrement o Suivi des caractères au sein de la famille Mutations dans les maladies complexes o Communes et nombreuses § Pénétrance faible o Peu endommageant o Plus facile à manipuler § Structure forte o Il est nécessaire d’avoir beaucoup de cas pour engendrer un risque génétique individuel 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 4 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri II. Maladies jaya complexes Généralités l o u u t ta Exemples M o Les maladies complexes présentent une agrégation familiale o Mais pas de ségrégation § Cela signifie qu'elles sont héréditaires § Mais qu'il n'est pas facile d'identifier les gènes responsables dans les pedigrees - Par exemple par une analyse de liaison Les allèles de susceptibilité ont une fréquence élevée dans la population Exemples : o Asthme o L'autisme o L'hypertension artérielle o L'obésité o L'ostéoporose o Le diabète 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 5 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri II. Maladies jaya complexes Généralité (suite) Identification Les gènes à l’origine des maladies peuvent être identifiés grâce à des études d’associations des gènes de o On compare la fréquence et la distribution des variations chez un groupe malade et chez susceptibilité : un groupe sain L’utilisation des § o u Génotypage des tag-SNPs par puces à ADN l tag-SNP - ta Permet d’avoir une vue complète du génome t Pour un tag-SNP donné, on évalue sa probabilité à être distribué différemment entre les deux u groupes M o o Si cette probabilité est élevée § Différence significative de distribution de cette variation entre les deux groupes - Le gène à l’origine de la maladie se situe dans le génotype renfermant le tag-SNP étudié Les "tag-SNP" sont des SNP soigneusement sélectionnés qui servent de marqueurs pour représenter l'ensemble d'une région génomique o Au lieu de séquencer l'ensemble du génome, ce qui serait coûteux et prendrait beaucoup de temps, les chercheurs identifient les tag-SNP qui sont fortement liés à d'autres SNP situés à proximité dans la région d'intérêt Une fois que ces tag-SNP sont identifiés, les chercheurs peuvent les utiliser pour examiner si des variations dans cette région du génome sont associées à une maladie spécifique o Ils comparent alors les fréquences de ces tag-SNP chez des individus atteints de la maladie par rapport à ceux qui ne sont pas atteints § Si une association significative est trouvée, cela suggère que des variations génétiques dans cette région peuvent être liées à la maladie 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 6 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri II. Maladies jaya complexes Généralités (Suite) Maladies dues aux anomalies chromosomiques De nombreuses maladies sont causées par des délétions, des duplications, ou des réarrangements de l'ADN chromosomique o Mais, une aneuploïdie peut se produire § Avoir un nombre anormal de chromosomes Anomalie autosomale la plus fréquente : Trisomie 21 l o u Anomalie liée au chromosome sexuel la plus fréquente : Syndrome de Klinefelter Majeur dans les maladies monogéniques à diagnostic u t o Et prises en charge adaptées ta o Compréhension des mécanismes physiopathologiques Impact de la génétique § M o Dont traitement étiologique Probablement important en pharmacogénétique o Réponse aux traitements médicale § Caractère polygénique Reste à démontrer pour les maladies multigéniques/complexes ? o Construction des Polygenic Risk Scores (PRS) 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 7 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri III. Maladies jaya Mendéliennes Arbre généalogique Caractère monogénique (Mendélien) Lorsque la présence, l'absence, ou la nature spécifique d'un caractère est déterminée par variation à un seul locus chromosomique o u o Le caractère est dit monogénique ou mendélien l ta Si un caractère monogénique est tel qu'il peut être transmis dans une famille t o C'est-à-dire qu'il ne constitue pas un obstacle majeur à la réussite de la reproduction § u Il peut présenter une transmission caractéristique - M o Cette transmission peut être suivie en analysant les arbres généalogiques Dans le cas de l’homme, ces arbres sont rarement assez étendus pour définir le mode d'héritage sans ambiguïté À des fins de recherche, plusieurs arbres généalogiques peuvent être analysées statistiquement o En utilisant les outils d'analyse de ségrégation pour déterminer le mode d'héritage le plus probable En clinique, l'interprétation d’un arbre généalogique consiste à formuler des hypothèses en vue d'une étude ultérieure Si on suspect une maladie génétique ? La première chose à faire avec ces patients, est de prendre l'historique de la famille o L'historique de la famille est résumé dans un arbre généalogique 7 9 Arbre généalogique = Visualisation schématique des relations de parenté entre les individus 6 17 d’une même famille 0 o Conventions de graphisme 651 o Doit être accompagné d’explications écrites sur les différents UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 8 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri III. Maladies jaya Mendéliennes Arbre généalogique (Suite) Conventions de l’arbre généalogique l o u u t ta M o è À connaitre par cœur Exemple d’arbre généalogique Générations : Chiffres romains (I, II,...) Individus : Chiffres arabes surajoutés (I-1, I-2, II-1,...) 7 9 è À connaitre par cœur 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 9 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri III. Maladies jaya Mendéliennes Arbre généalogique (Suite) Avec l’arbre généalogique, nous pouvons émettre plusieurs hypothèses pour connaître sa cause : o Une anomalie chromosomique l o u Interprétation d’un § u t ta o Une maladie autosomique dominante arbre généalogique M o À pénétration totale ou partielle o Une maladie autosomique récessive o Une maladie liée au chromosome X § Dominante ou récessive o Une maladie liée au chromosome Y o Une maladie causée par un défaut de l'ADN mitochondrial o Une maladie multifactorielle o Une cause non génétique L’analyse peut être plus difficile si : o Présence de phénocopies § Phénotype dû à une cause non héréditaire imitant un phénotype d’origine génétique - Intoxication par des médicaments tératogènes pendant la grossesse → Importance de l'interrogatoire o Hétérogénéité de locus § Un même phénotype peut être causé par des mutations dans des gènes différents - Modes de transmissions possiblement différents Calcul de risque o Risque de transmettre la maladie § Maladie dominante / Récessive liée à l'X o Risque de transmettre un gène muté § Hétérozygote / Porteur sain 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 10 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Dominante (AD) S’exprime à l’état hétérozygote Sujets atteints sur plusieurs générations o Individus atteints naissent de parents atteints Sex ratio = 1 Tous types de transmission Question Wooclap o Risque de transmission à la descendance = 1/2 Généralement, les individus homozygotes (A/A), s'ils sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie Pénétrance o Expression ou non d’un gène muté P § Nb sujets atteints / nb de sujets porteurs - Pénétrance complète si P = 1 - Malade o Pénétrance incomplète si P < 1 § l o u Allèle muté mais aucuns symptômes Question Wooclap Expression tardive de la maladie o Âge adulte le plus souvent u t ta Expressivité variable M o o Variabilité de la nature et de la sévérité du phénotype associé à un allèle muté Anticipation o Âge de début de plus en plus précoce et/ou phénotype de plus en plus sévère au cours des générations successives Néomutation o Cas sporadiques Pénétrance : Probabilité d'être atteint par la maladie quand on a le génotype à risqué o La pénétrance d'une maladie est complète (=1) § Quand tous les individus porteurs de l'allèle muté (génotype à risque) sont malades o On parle de pénétrance incomplète (< 1) § Lorsque tous les porteurs du génotype à risque ne sont pas malades La pénétrance peut être incomplète si la maladie dépend de : o L'environnement o L’expression d'un autre gène o L’expression inégale des deux copies du gène Question Wooclap Les syndromes de prédisposition au cancer présentent fréquemment une pénétrance incomplète Dans une maladie à pénétrance incomplète, il peut y avoir des sauts de génération o La transmission peut 7 9 ressembler à une 6 17 transmission autosomique récessive 0 651 dans certaines familles UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 11 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Dominante (AD) (Suite) La maladie de Huntington est une maladie neuro-dégénérative o Dont la pénétrance dépend de l'âge des hétérozygotes À la naissance, la pénétrance est nulle o Elle est de 50% environ à 50 ans o Et est totale à 70 ans Expression tardive o u Dans une même famille, des personnes ayant hérité de la même mutation peuvent parfois l ta présenter des symptômes cliniques différents u t o Touchant éventuellement des organes ou des tissus différents Ce phénomène est surtout observable dans les maladies dominantes o Certains porteurs de l'allèle muté peuvent n'avoir que des signes bénins M o Et s’ils ne sont pas considérés comme cliniquement malades § La transmission semble alors sauter une génération Exemples : o Syndrome de Waardenburg o Neurofibromatose § Taches café au lait o Polydactylie Expressivité variable 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 12 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Dominante (AD) (Suite) Néomutation l o u u t ta M o Il peut arriver qu’une mutation récente, mutation de novo ou néomutation, se produise dans une cellule sexuelle d’un des deux parents o Si cette mutation est à l’origine d’un allèle pathologique dominant, bien qu’aucun des parents ne soit atteint § Un ou plusieurs de leurs enfants peuvent être malades et transmettre la mutation à leur descendance - Dans ce cas, bien que la maladie soit d’origine génétique, il n’y a pas d’histoire familiale liée à cette maladie Pour certaines maladies, comme l’achondroplasie ou la maladie de Marfan, le taux de néomutations est très élevé Les maladies dominantes causant le décès avant l’âge de reproduction, ou affectant la fertilité des personnes atteintes ne peuvent être dues qu’à une néomutation 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 13 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Récessive (AR) S’exprime à l’état homozygote Sujets atteints sur une même génération (Fratrie) o Transmission de types horizontales Individus atteints naissent de parents sains o Il n'y a pas de personnes malades à toutes les générations Caractères Descendance d’un sujet atteint : o Normale Sex ratio = 1 Risque de transmission à la descendance pour un couple d’individus hétérozygotes = 1/4 Rôle de la consanguinité o ++ Si prévalence de la maladie faible Pseudo-dominance o Gène muté fréquent dans la population Expressivité variable o Variabilité de la nature et de la sévérité Particularités o u du phénotype associé à un allèle muté l u t ta M o Risque de transmission 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 14 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Récessive (AR) (Suite) Pour certains traits récessifs fréquents, on peut avoir l'impression que la transmission se fait selon un mode dominant o On parle de pseudodominance Elle est due à la fréquence importante des hétérozygotes dans la population o Qui fait que la maladie est présente à toutes les générations Exemple : o La drépanocytose est Particularité : fréquente en Afrique car Pseudodominance les sujets hétérozygotes ont été sélectionnés naturellement § Puisqu'ils résistent mieux au paludisme o Plusieurs membres de la famille suivante sont atteints de drépanocytose § Maladie hémolytique chronique qui se transmet selon le mode autosomique récessif o Au premier regard sur cet arbre, la maladie peut sembler se "transmettre" de façon autosomique dominante § Car il y a des personnes malades à toutes les générations o u - Transmission verticale l o Cependant la maladie se transmet bien de façon récessive t ta § C'est la fréquence élevée des porteurs hétérozygotes (20% au Kenya) qui u est à l'origine de la pseudodominance M o Pour les maladies autosomiques récessives, la consanguinité augmente de façon importante le risque d’avoir une maladie autosomique récessive o Elle se définit par le fait que 2 individus ont un ancêtre commun L’une des conséquences fréquentes des mariages entre apparentés est de favoriser, chez les enfants consanguins, la réunion de deux allèles pathologiques o Venant d’un ancêtre commun o Et responsable d’une maladie récessive Dans une population où une fraction des mariages concerne des apparentés, on observe, du fait de la consanguinité Question Wooclap o Un accroissement de la fréquence des enfants atteints de maladie recessive À noter : La consanguinité n’affecte pas la fréquence des gènes mutés o Elle favorise seulement la présence en double exemplaire des allèles délétères chez les enfants consanguins Le coefficient de consanguinité (noté CC ou F ou f) pour un sujet est la probabilité qu’un allèle (muté ou non), venant d’un ascendant, se retrouve à l’état homozygote chez cette personne, apporté par le père et par la mère o Le coefficient de consanguinité d’un individu est égal à la probabilité pour que les deux gènes qu’il possède en un locus soient “identiques par descendance” 7 79 1 1 06 65 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 15 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Récessive (AR) (Suite) Pour l'enfant IV.1, le coefficient de consanguinité sera donné par o CCIV.1 = Prob. (A/A ou B/B) § PIV.1 (AA)=(1⁄2x1⁄2x1⁄2) x (1⁄2x 1⁄2 x 1⁄2) = (1/2)6 § PIV.1 (BB)= (1/2)6 § Prob. (A/A ou B/B) = (1/2)6 + (1/2)6 = (1/2)5 = 1/32 - = 3,125% Mais le cas le plus fréquent est celui où l'on a PLUSIEURS ancêtres communs Calculer le o 2 le plus souvent coefficient de o Dans ce cas, le coefficient de consanguinité est égal à la somme des CC obtenus consanguinité séparément pour chacun des 2 ancêtres communs § CCIV.1 = CC (lié à I.1) + CC (lié à I.2) § = (1/2)5 + (1/2)5 = 1/16 § = 6,25% De façon générale, on obtient pour UN SEUL ancêtre commun : o CC = 1⁄2 x (1/2) a x (1/2) b Dans le cas où les deux ancêtres communs sont des conjoints, on a o CC = (1/2) a x (1/2) b = (1/2) a+b § l o u Où a est le nombre de générations séparant le père, de l'ancêtre commun § t ta Et b le nombre de générations séparant la mère, de l'ancêtre commun Soit une maladie de fréquence q2 u cette maladie M o o Un individu pris au hasard dans la population générale a un risque q2 d’être atteint de o Pour un individu consanguin (coefficient F) : § La probabilité que cet individu soit homozygote du fait de sa consanguinité est Fq Fréquence et § La probabilité qu’il soit homozygote du fait du hasard est de (1-F) q2 risque § Le risque qu'il soit homozygote (Risque Absolut = RA), au total est Fq +(1-F) q2 - Soit= q2 - Fq2 +Fq - Soit = q2 + Fq (1-q) - Soit ≈ q2 +Fq (étant 1-q=p≈ 1) Le risque Relatif (RR)= RA/ q2 ≈ (q2 + F x q)/ q2 o = 1 + F/q 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 16 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri jaya IV. Hérédités Hérédité Autosomique Récessive (AR) (Suite) Exemple : risque d’avoir un enfant atteint de Phénylcétonurie pour un couple de cousins germains o Fréquence de la phénylcétonurie dans la population générale : q2 = 1/10000 o q = racine(1/10000) = 1/100 RA= 1/10000 + (1/16 x 1/100) ≈ 1/1600 Consanguinité et RR = risque lié à la consanguinité / risque de la population générale risque accru o (1/1600) / (1/10 000) = 6 § Le risque est 6 fois plus élevé pour des cousins germains que pour un couple non apparenté § Le risque est d’autant plus élevé que la maladie est rare Concernant la transmission autosomique, quelles affirmations sont vraies ? o La transmission est de type horizontal § Horizontal : Plusieurs personnes d’une même famille sont atteintes § La transmission est de type vertical - Les fils malades ont toujours des parents atteints Question Wooclap o Le risque de récurrence est de 50% si un des patients est atteint o Seuls les garçons sont malades § Hommes et femmes sont atteints de la même manière o Un patient muté peut ne présenter aucun signe clinique o Un patient atteint aura forcément tous ses enfants atteints § La plupart des personnes atteintes sont hétérozygotes l o u u t ta M o 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 17 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri V. Maladies dues jaya aux anomalies Hérédité liée aux chromosomes sexuels chromosomiques S’exprime à l’état hémizygote o Et non hétérozygote Pour les individus de sexe masculin : Hérédité récessive o Soit le gène est muté § Ils sont atteints liée au chromosome X : o Soit le gène est normal l o u Caractères § Ils sont sains u t ta La question de la dominance ou de la récessivité ne se pose que chez les individus de sexe féminin M o o Si la maladie survient quand un seul gène est muté § Elle est dominante o Si la maladie survient seulement quand les deux exemplaires sont mutés § Elle est récessive Les homozygotes pour l'allèle pathologique étant très rares dans le sexe féminin o Les individus atteints sont essentiellement, voire exclusivement des hommes § Individus atteints de sexe masculin - Nés d’une mère conductrice et d’un père sain § Pas de transmission père-fils § Sujets atteints sur plusieurs générations - Filiation maternelle - Antécédents familiaux maternels § Risque de transmission à la descendance pour une femme conductrice = 1⁄4 § Toutes les filles d’un homme atteint sont conductrices § Atteinte des filles exceptionnelle Hémophilie : Maladie caractérisée par une absence de coagulation sanguine due à la mutation d'un gène codant pour un facteur de coagulation Quatre membres sont atteints Hérédité récessive d’hémophilie liée au o Seuls les hommes sont chromosome X : atteints Exemple de o Il n'y a aucune transmission l’hémophilie père-fils o Toutes les filles d'un homme 7 9 malade sont conductrices 6 17 o La moitié environ des fils d'une femme conductrice sont malades 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 18 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri V. Maladies dues jaya aux anomalies Hérédité liée aux chromosomes sexuels (Suite) chromosomiques S’exprime à l’état hétérozygote o Les deux sexes peuvent être touchés par la maladie o En général, les filles hétérozygotes sont moins sévèrement malades que les garçons hémizygotes Sujets atteints sur plusieurs générations Individus atteints naissent de parents atteints Hérédité Pas de transmission père-fils dominante liée au Descendance d’un homme atteint chromosome X : o Toutes ses filles sont atteintes Caractères o Tous ses garçons sont sains Descendance d’une femme atteinte o 1 enfant /2 atteint Sex ratio = 1 garçon / 2 filles Hérédité dominante liée au Comme pour l'hérédité autosomique dominante l o La pénétrance peut être incomplète o u chromosome X : Particularités t ta o Et l'expressivité peut être variable u o Maladie qui se traduit par un déficit en phosphate M o À l'origine de fragilités osseuses Plusieurs membres sont atteints de rachitisme vitamino-resistant Hérédité récessive o Toutes les filles d'un homme atteint sont liée au atteintes chromosome X : o Il n'y a aucune Exemple du transmission père- Rachitisme fils Vitamino-Resistant o Tous les enfants d'une femme atteinte ne sont pas malades o Il y a plus de femmes atteintes que d'hommes atteints Hérédité liée au chromosome Y Détermination du sexe o Caractères sexuels secondaires Troubles de la spermatogénèse 7 79 o Infertilité 1 1 06 65 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 19 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri VI. Maladies jaya mitochondriales ADN mitochondrial Hétéroplasmie l o u u t ta Les gènes localisés dans la mitochondrie sont peu nombreux M o o Mais les mutations de ces gènes sont fréquentes Lors de la fécondation, seul le noyau du spermatozoïde rentre dans l'ovule o Le contenu du cytoplasme de la cellule œuf est donc le contenu cytoplasmique de l'ovule § Les mitochondries d'un individu lui viennent de sa mère Toutes les molécules d’ADN mitochondrial de l'ovule ne sont pas forcément porteuses de l'anomalie génétique o Hétéroplasmie La transmission des maladies dues à un gène mitochondrial obéit donc à un schéma particulier Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon comparable Une personne malade a sa mère malade o Les femmes malades transmettent la maladie à tous leurs enfants Transmission par § Quel que soit leur sexe l’ADN o Les hommes malades ne transmettent la maladie à aucun de leurs enfants mitochondrial La maladie peut présenter des formes modérées ou graves o Les sujets atteints d'une forme grave n'ont que des enfants atteints d'une forme grave o Les sujets atteints d'une forme modérée peuvent avoir des enfants § Non atteints § Atteints d'une forme modérée § Ou atteints d'une forme grave 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 20 /21  I. Introduction / II. Maladies complexes / III. Maladies Mendéliennes / IV. Hérédités / V. Maladies dues aux anomalies chromosomiques/ VI. Maladies mitochondriales s ri VI. Maladies jaya mitochondriales ADN mitochondrial (Suite) Hétéroplasmie et sévérité de la maladie l o u u t ta M o Les maladies mitochondriales auront une expressivité variable o Fonction de la charge mutationnelle o Du niveau d’hétéroplasmie § Pour la mutation responsable dans les tissus cibles La sévérité de la maladie dépend de la proportion de mitochondries d'un individu dans lesquelles le gène impliqué dans la maladie est muté o Une femme dont seulement 10% des mitochondries ont la mutation causant la maladie peut être asymptomatique § Et avoir un enfant dont 80% des mitochondries seront non-fonctionnelles § Et qui sera sévèrement atteint Maladie qui touche le nerf optique Les maladies d'origine mitochondriale touchent les hommes et les femmes de façon comparable Exemple de Une personne malade a sa mère malade l’atrophie Les hommes malades ne transmettent la optique de Leber maladie à aucun de leurs enfants La maladie peut présenter des formes modérées ou graves 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITÉ PARIS-EST-CRÉTEIL 2023 - 2024 21 /21