Homéostasie du sodium - Cours PDF

Capsule 10 Physio Rénale Margot MORALES Pr TACK Ronéo 5 Léa MUCKE HOMÉOSTASIE DU SODIUM Dans ce premier cours consacré à l’...

Capsule 10 Physio Rénale Margot MORALES Pr TACK Ronéo 5 Léa MUCKE HOMÉOSTASIE DU SODIUM Dans ce premier cours consacré à l’homéostasie du sodium, nous allons parler du bilan métabolique du sodium et de ses limites. Objectifs pédagogiques abordés : R601. Décrire les rôles du tube digestif, de la peau et du rein dans le bilan de Na+. Citer cinq principales sources alimentaires de Na+ ainsi que l’amplitude des apports sodés alimentaires quotidiens. R602. Décrire la répartition du Na+ dans l’organisme et en déduire le rôle du Na+ dans le maintien du volume extra cellulaire. I. Homéostasie du sodium : 5 messages Commençons par quelques notions très importantes concernant l’homéostasie du sodium. L’essentiel du sodium provient des aliments transformés L’essentiel du sodium alimentaire provient de la transformation des aliments et non pas des aliments eux-mêmes. Donc finalement, l’apport sodé est la conséquence de la cuisine des aliments plutôt que de leur contenu sodé proprement dit. L’humain est plus adapté à l’épargne sodée qu’à l’excrétion de son excédent L’humain, qui habituellement a un apport sodé naturellement assez faible (sauf dans un mode alimentaire moderne), est beaucoup plus adapté à l’épargne sodée (recycler le sel) plutôt qu'à un excédent massif (ce qui lui pose des problèmes en raison de difficultés à excréter la charge sodée trop importante). C’est un des mécanismes impliqué dans le développement anormalement fréquent de l'hypertension artérielle essentielle. Donc, l’humain peut se passer très facilement de sel (tant qu’il n’a pas de perte massive), alors que l’excédent chronique pose problème, comme c’est le cas dans nos régimes ouest occidentaux.. La régulation du stock sodé permet l’ajustement du volume extracellulaire et de la pression sanguine artérielle à long terme La régulation du stock de sodium permet l’ajustement du volume extracellulaire et donc la régulation de la PSA à long terme, ce qui en fait un déterminant clé dans le développement d’un certain nombre d'hypertension artérielle. Ainsi, il constitue une cible thérapeutique importante. En effet, les régimes désodés ainsi que les diurétiques sont des outils classiquement mis en œuvre dans les phases les moins sévères de l’hypertension artérielle. Page 1 sur 6  Ce n’est pas le stock sodé qui est directement détecté, mais la volémie efficace : il existe des leurres Ce n’est pas le stock de sodium qui est mesuré directement par l’organisme, nous n’avons pas de capteur pour le stock de sodium. Cependant, nous avons des capteurs pour le sodium lorsque celui-ci circule de façon dynamique, c’est-à-dire sous forme de fluide intravasculaire circulant, c’est ce que l’on appelle la volémie efficace. Comme la détection du stock de sodium est indirecte (sous forme de volémie efficace), il existe des situations où la volémie efficace sera perçue comme augmentée ou diminuée alors qu’en réalité la variation réelle du stock de fluide circulant est inverse. Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone joue un rôle déterminant dans la fonction d’épargne sodée Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone joue un rôle absolument déterminant dans la fonction d’épargne sodée. Pour rappel, nous sommes doués pour l'épargne sodée et l’une de ses caractéristiques les plus majeures c’est qu’un puissant système Rénine-Angiotensine-Aldostérone nous permet, si nécessaire, de verrouiller quasiment complètement l’excrétion rénale de sodium, de manière à nous mettre en épargne sodée maximale. Ce système Rénine-Angiotensine-Aldostérone est à la fois déterminant dans notre capacité d’épargne sodée mais représente aussi une cible élective pour les traitements antihypertenseurs. En effet, près de la moitié des médicaments à but antihypertenseur aujourd’hui, ont une influence directe ou indirecte sur ce système d’épargne sodée. II. Distribution du sodium Maintenant nous allons voir quelques informations sur la distribution du sodium dans l'organisme. Le sodium n'est pas distribué de façon homogène dans les compartiments liquidiens. Page 2 sur 6 Sur un total d’environ 2 100 mmol de sodium échangeable, la quasi totalité est située dans le secteur extracellulaire (150 mmol/L) et seule une petite partie est située dans le secteur intracellulaire (10 à 15 mmol/L). Il faut rajouter à cela environ 100 mmol de sodium trapé de le tissu conjonctif et dans l’os. 1 gramme de sodium représente 43 mmol de Na et représente 2,5 grammes de NaCl (chlorure de sodium). ⇒ 1 g Na = 43 mmol Na = 2,5 g NaCl De façon plus simple, en pratique médicale on se réfère souvent à ce moyen de calcul qui est que 1 gramme de NaCl est égal à 17 mmol de sodium et réciproquement que 17 mmol de Na est égal à 1 gramme de NaCl. ⇒ 1 g NaCl = 17 mmol Na III. Bilan du sodium Concernant le bilan de sodium, on reprend les éléments que l’on avait vu dans le bilan hydrique (capsule vidéo 7), à savoir : les secteurs liquidiens au milieu de la diapositive, à gauche le tube digestif et à droite le rein. L’apport quotidien de sodium est de l’ordre de 160 mmol/jour ce qui représente environ 8 à 9 grammes de sel par jour, avec une absorption quasiment totale, et une perte d’environ 10 mmol/jour de sodium dans les selles correspondant aux conséquences des sécrétions digestives et non pas d’un défaut d’absorption. Ces 160 mmol absorbés moins les 10 mmol excrétés dans le tube digestif et éliminés par les selles, 150 mmol vont se distribuer essentiellement dans le milieu extracellulaire et seront filtrés. Le débit de filtration de sodium par jour est de l’ordre de 25 000 mmol, ce qui est une quantité considérable, avec une réabsorption qui dépasse 99%. Donc, on pourrait considérer que 24 860 mmol sont réabsorbés et que 140 mmol/jour sont excrétés par le rein. Ensuite, il faut ajouter en moyenne 10 mmol/jour de sodium perdu par la transpiration. Cette quantité peut augmenter très sensiblement en cas d’augmentation de la transpiration (lors de l'activité physique ou lors d’une exposition à la chaleur) avec une adaptation possible de la concentration de sodium de la sueur lorsque la sudation est chroniquement élevée. Page 3 sur 6 IV. Apport alimentaire de sodium Concernant l’apport alimentaire de sodium, le message clé est que plus des ¾ de la consommation sodée quotidienne résulte de la préparation des aliments (comme l’indique le camembert en haut à droite de la diapositive) alors que le contenu initial ne représente pas plus de 10 à 15% et que le sel de cuisson et le sel de table eux mêmes ne représentent qu’une quantité marginale (la somme des deux est environ égale à 10 %). C’est donc dans la préparation des aliments, l’adjonction de sauces, de substances pré salées, qui va renforcer la teneur en sel. C’est aussi éventuellement l’adjonction de sel lors de la conservation des aliments qui posera problème. 1) Contenu riche en sodium Si on cherche les aliments riches en sel, la liste est malheureusement longue, ce qui pose problème lorsque les personnes sont soumises à un régime désodé. Parmi les aliments très riches en sel, on retrouve le poisson fumé, les olives, la charcuterie, les sauces industrielles, les fromages, les conserves de poisson et même le pain. /!\ Sur la diapo est indiquée la teneur en sodium de chacun des aliments. Il faut multiplier par un facteur 2,5 la concentration qui figure sur la diapo pour obtenir l’équivalent en sel, c’est-à-dire en chlorure de sodium( NaCl). Par exemple, dans une baguette, la quantité de chlorure de sodium est d’environ 4 grammes, ce qui est une quantité non négligeable. 2) Sources inattendues de sodium Il y a certaines boissons qui contiennent du sodium, généralement ce n’est pas du chlorure de sodium mais du bicarbonate de sodium. C’est la cas de la Vichy St Yorre, riche en sodium mais pas en chlorure de sodium. Page 4 sur 6 On retrouve aussi certaines substances pharmacologiques anormalement enrichies en sodium, c'est le cas des comprimés effervescents dont la teneur en sodium n’est pas négligeable. On voit sur la diapo que pour un comprimé de vitamine C commerciale qui s’appelle la Laroscorbine il y a 257 mg de sodium par comprimé. 3) Contenu pauvre en sodium Si on cherche maintenant des aliments pauvres en sodium et bien c’est assez facile. Le tout est de ne pas rajouter de sodium lorsqu’on les cuisine. C'est le cas du poisson, de la viande, du lait, des œufs et de la plupart des légumes. Il faut, si l’on ajoute du sel, considérer que ces aliments deviennent potentiellement riches en sodium et inversement si on y ajoute des condiments mais pas de sodium, leurs consommations ne posera aucun problème en cas de régime désodé. V. Limites physiologiques du bilan sodé Les limites physiologiques du bilan sodé sont forcément dépendantes de la capacité du rein à excréter le sodium. La concentration urinaire maximale de sodium est aux environs chez l’Humain de 280 mmol/L. Donc, plus il y a de flux, de filtration glomérulaire et d’eau disponible, plus la capacité d’excrétion du sodium sera élevée. L’exemple type c’est ce qu’il se passe lorsque les gens sont naufragés. Un médecin généraliste français s’est intéressé à la dérive en tant que naufragé et il s’est rendu compte qu’il était tout à fait possible de boire de l’eau de mer diluée moitié-moitié avec une eau hypotonique (eau de pluie). Parce qu’en réalité l’eau de mer contient 30 à 35 grammes de NaCl / L et si on la dilue d’un facteur 2 on reste dans une valeur approximative de 280 mmol/L de concentration en sodium, de sorte à ce que l’excrétion reste possible. Inversement, boire de l’eau salée pure expose très rapidement à un accident hypertonique. Page 5 sur 6 Si on s’intéresse aux limites d’excrétions rénales de sodium, celles-ci sont extrêmes dans un sens comme dans l’autre: En cas de privation sodée ou de perte sodée importante (sans substitution immédiate par l’alimentation) : Notre rein est capable de verrouiller très fortement l'excrétion sodée jusqu’à descendre au-dessous de 2 mmol / 24 heures, c’est-à-dire pratiquement plus de perte rénale de sodium. Parce que, comme dit plus tôt, nous sommes des êtres particulièrement bien adaptés à la privation sodée. Le sodium étant le déterminant de notre volume extracellulaire et donc de notre pression sanguine artérielle, c’est donc une molécule absolument vitale qu’il convient de préserver. En cas d’excédent massif de sodium : Nous sommes capables d’excréter, du moins sur un temps relativement bref avec une bonne capacité, des quantités de sel colossales jusqu’à 500 mmol / 24 heures, sous réserve que l’hydratation soit suffisante et en sachant tout de même que sur le long terme cette surconsommation sodée exposera à une déviation progressive du bilan sodé vers un bilan légèrement positif et l’augmentation de la PSA. Alors, quelles sont les causes de rupture de l’équilibre du bilan de sodium ? Classiquement, c’est la plupart du temps des pertes, qu’il s’agisse de pertes digestives : vomissements incoercibles ou diarrhée abondante, pertes cutanées : hypersudation, ou encore d’anomalies rénales : excédent de perte (prise de diurétiques ou atteintes tubulaires avec un défaut de réabsorption de sodium comme le syndrome de levée d’obstacle (après levée d’une obstruction des voies urinaires basses) ou défaut de capacité d’élimination par Insuffisance rénale chronique et lorsqu’elle est relativement avancée la capacité d’excrétion sodée diminue avec l'apparition précoce d’une HTA éventuellement sévère qui va retentir sur le pronostic. Les oedèmes : Il ne s’agit pas d’une anomalie de bilan absolue, c’est-à-dire ni augmentation ni diminution dans l’absolu. Il s’agit de la redistribution des fluides sodés du secteur plasmatique vers le secteur interstitiel. Pourtant, l’apparition d’un phénomène oedémateux va s’associer systématiquement à un bilan positif. Dans un premier temps, il y a un stock total de sodium qui reste stable. Le transfert du secteur plasmatique vers le secteur interstitiel génère un défaut de volémie efficace qui sera compensé par une augmentation de la réabsorption rénale de sodium et un verrouillage de l’excrétion rénale, qui secondairement va positiver le bilan qui était initialement inchangé. Page 6 sur 6 Pr. Ivan TACK Physiologie NUG Romance BARNERON Capsules 11 et 12 Ronéo n°5 Laetitia ABAZ HOMÉOSTASIE DU SODIUM : Transferts rénaux NB : Vous trouverez à la fin de cette partie (p6) un schéma récapitulant les éléments essentiels de la capsule 11, n’hésitez pas à vous en servir car ce cours est très schématique et ressemble beaucoup à celui de la pharmacologie des diurétiques. Bon courage ! I. Principaux sites de transport du sodium Commençons par quelques généralités sur les sites de transport et les quantités de Na réabsorbées dans les différents segments : Sachant que : - Le DFG (débit de filtration glomérulaire) = 180 L/j chez le sujet adulte jeune et sain. - Concentration plasmatique de Na = 140 mmol/L (attention, erreur sur la diapo) Nous obtenons une valeur de charge filtrée de l’ordre de 25 000 mmol/j qui va être réabsorbée à 99% tout au long du néphron. Ainsi : 2/3 de la charge filtrée (66,4%) est réabsorbée au niveau du tubule contourné proximal. 25% au niveau de la branche ascendante large de l’anse de Henlé. 5% au niveau du tubule contourné distal. 3% au niveau du canal collecteur (s’étend en réalité du canal connecteur (= fin du tubule contourné distal) jusqu’au canal collecteur médullaire) : Cette zone est, certes, responsable de la réabsorption la plus faible quantitativement mais c’est cependant la plus finement et fortement régulée. En pratique, l’excrétion fractionnelle de sodium représente moins de 1% (0,6%) de la charge filtrée initiale, soit 140 mmol/j. Page 1 sur 12  II. Bases de la réabsorption tubulaire du Na+ Le passage du liquide tubulaire de la lumière urinaire vers l’interstitium est un passage transépithélial (et non paracellulaire !) favorisé par : - Un gradient chimique favorable (facilité par la faible concentration en sodium : 10-20 mmol/L dans la cellule épithéliale contre 140 mmol/L dans la lumière urinaire). - Un gradient électrique favorable (la cellule est globalement électronégative (-4mV à -70mV) facilitant le passage du Na+. Transport également favorisé par le transfert électroneutre de glucose et de certains AA. - Un passage de la membrane basolatérale contre les gradients chimiques et électriques : via un transport actif Na/K ATPase. III. Réabsorption capillaire du Na+ Le retour du Na+ dans les capillaires péritubulaires se fait par réabsorption passive du Na+ et du fluide interstitiel, en fonction des déterminants de l'équation de Starling : - Le Δ Pression oncotique = 35 mmHg (πc - πi = 40-5) est favorable à la réabsorption de Na+ l’interstitium vers le capillaire. - La Δ Pression hydraulique = -15mmHg (P hydraulique capillaire > P hydraulique de l’interstitium : Pc-Pi = 20-5) est orientée du capillaire vers l’interstitium. La variation de pression est donc défavorable à la réabsorption du Na+ vers le capillaire. - La somme entre la pression oncotique et hydraulique nous donne une pression de réabsorption nette de 20 mmHg qui favorise le passage final du Na+ de l’interstitium vers le capillaire. Il est intéressant de se souvenir que le phénomène de balance tubulo-glomérulaire permet un ajustement de la réabsorption sodée en fonction du DFG (nous en reparlerons dans un autre cours). En effet, lorsque le DFG augmente, la quantité de fluide filtrée est plus importante diminuant le débit plasmatique après le filtre glomérulaire. Ainsi la pression hydraulique capillaire diminue tandis que la pression oncotique augmente (si le fluide sort, la concentration protéique ↗ = πc ↗). En se rappelant que la Pression oncotique est favorable à la réabsorption du Na+ vers le capillaire, nous pouvons en déduire que la conséquence d’une augmentation du DFG sera un environnement plus favorable à la réabsorption interstitielle. ☞ Donc plus la charge de Na+ filtrée par le DFG est importante, plus la réabsorption péritubulaire le sera aussi dû au fait que le gradient de pression net sera plus favorable à la réabsorption. Si DFG ↗ ➪ Charge de Na+ filtrée ↗ ➪ (πc ↗ & Pc ↘) ➪ Réabsorption ↗ Page 2 sur 12 IV. Étude des transports post-proximaux Le professeur nous présente cette image dans le but de nous rappeler comment la plupart des travaux qui ont permis de comprendre la réabsorption tubulaire tout au long des segments néphroniques ont été développés. Dans les années 70/80 de nombreuses équipes de chercheurs ont appris la micro dissection des segments néphroniques. Ils ont, du coup, été capables de cathétériser des segments tubulaires identifiables de façon histologique et de les micro-perfuser avec un soluté pour en étudier les transferts de la lumière vers le fluide interstitiel qui les baignaient. Cela a permis de comprendre le sens des transferts et leurs principaux déterminants. V. Tubule proximal et réabsorption du Na+ La première zone de réabsorption massive du Na+ est le tubule proximal (étudié par microponction grâce à des animaux dont le TCP est très à la surface du cortex rénal, permettant ainsi une ponction à travers la surface du rein). Il existe un gradient électrochimique favorable qui permet la réabsorption nette d’environ 67% de la charge filtrée. Cette réabsorption tubulaire proximale est peu régulée, ou en tout cas, avec peu de finesse contrairement à la partie distale du néphron. Les facteurs de régulation sont l’angiotensine II et le système orthosympathique et cette régulation se fait en partie via la balance tubulo-glomérulaire et par le phénomène de back leak (Cf cours sur les transferts tubulaires III.2 = reflux de Na+ de l’interstitium vers la chambre urinaire). La réabsorption tubulaire proximale est peu susceptible d’être bloquée (heureusement car la fuite sodée serait massive !). Néanmoins on peut l’atténuer en bloquant partiellement l’anhydrase carbonique exprimée à la surface des cellules épithéliales proximale par Acétazolamide (Diamox°). Ce médicament va générer un défaut de production de CO2 intraluminal, un défaut d’activité de l’échangeur Na+/H+ et donc diminution de la réabsorption de Na+ qui est peu importante mais qui se manifeste par un effet diurétique (car une partie du Na+ reste dans la lumière tubulaire et attire l’eau). Le Syndrome de Fanconi est un déficit de la Na+/K+ ATPase, qui va générer un défaut global de la réabsorption sodée au niveau du tubule proximal mais aussi des co-transports associés. On retrouve une fuite de glucose, de bicarbonates, d’acides aminés et de phosphates. Il peut être congénital ou acquis (notamment par la toxicité mitochondriale induite par certains médicaments # Cas clinique du TD1 de physio rénale avec la trithérapie antirétrovirale). Page 3 sur 12 VI. B.A.L.H et réabsorption du Na+ La 2ème zone de réabsorption quantitativement la plus importante se trouve au niveau de la branche ascendante large de l’anse de Henlé (BALH). Il n’y a pas de réabsorption de Na+ au niveau descendant qui est, en revanche, perméable à l’eau ! Au niveau de la branche ascendante nous avons donc une : - Réabsorption passive paracellulaire de Na+ le long de la branche ascendante fine peu importante quantitativement. - Réabsorption par transport actif secondaire au niveau de la branche ascendante large (BALH). Le transport est beaucoup plus important, en tout = 25% de la charge filtrée. On retrouve, au pôle apical un symport NaK2Cl bloqué par les diurétiques de l’anse (Furosémide, Bumétanide). Ces médicaments vont donc fortement limiter la réabsorption de Na+ dans ce segment malgré l’activité des autres canaux et de la pompe Na+/K+ ATPase basolatérale. Des mutations des transporteurs et canaux de la BALH peuvent générer une fuite sodée importante responsable d’un hyperaldostéronisme secondaire marqué avec une hypokaliémie profonde (qui sera le signe d’appel biologique en général) et une hypovolémie modérée parfois symptomatique. Ex: syndrome de Bartter Remarques non dites à l’oral mais qui peuvent aider à comprendre :) : Rq 1 : Maladie de Bartter = maladie caractérisée par une mutation des transporteurs et canaux de la BALH entraînant une hypokaliémie, une hypochlorémie et une hyponatrémie associée à des taux plasmatiques élevés de rénine et d’aldostérone. Rq 2 : L’augmentation de la natriurèse et la diminution de la volémie sont détectées par l’appareil juxta-glomérulaire qui conduira à l’activation du SRAA par une augmentation de la production de rénine puis d’aldostérone (expliquant l’hyperaldostéronisme secondaire). L’aldostérone agira sur les Rc aux minéralocorticoïdes favorisant la réabsorption de Na+ et d’eau (= régulation de la volémie) mais favorise aussi l’excrétion de K+ (expliquant l’hypokaliémie profonde). On sait que les cours de pharmaco de tonton Senard vous manquent… VII. Tubule distal et réabsorption du Na+ Le 3ème segment de réabsorption du Na+ est quantitativement beaucoup plus faible correspond au tube contourné distal. Le transport est actif secondaire et favorisé par un gradient électrochimique favorable. Ce segment est imperméable à l’eau (en omettant le tubule connecteur) et insensible à l’ADH. Il permet la réabsorption d’environ 5% de la charge filtrée. Celle-ci est possible par l’expression d’un transporteur apical : le symport NaCl (isoélectrique) et d’un transporteur basolatéral : la pompe Na/K ATPase. Page 4 sur 12  Le symport NaCl est bloqué par les diurétiques thiazidiques (chef de file = hydrochlorothiazide). En le bloquant, ces médicaments provoquent un effet natriurétique sensible sans pour autant générer d’hypovolémie brutale (sauf à long terme où leur usage peut poser des problèmes). Les mutations inactivantes de ce symport NaCl (aussi nommé mutation SLC12A3) causent un syndrome proche du syndrome de Bartter avec un défaut de réabsorption du NaCl dans cette zone, un hyperaldostéronisme secondaire responsable d’une hypokaliémie avec une sécrétion de potassium au niveau du canal collecteur profond. Cela provoque une fuite de sodium et une hypokaliémie profonde mais non dangereuse car paradoxalement elle est bien tolérée du point de vue électrophysiologique. → Ce syndrome est le syndrome de Gitelman. Les mutations des protéines régulatrices du symport NaCl (WNK1, WNK 4) entraînent, quant à elles, un gain de fonction du symport NaCl qui va causer une réabsorption augmentée de Na+ avec une expansion volémique, l’apparition d’une HTA et une freination de la sécrétion d’aldostérone responsable secondairement d’une tendance hyperkaliémique. → C’est une des rares formes d’HTA avec hyperkaliémie : c’est le syndrome de Gordon. VIII. Canal collecteur et réabsorption du Na+ Le dernier segment de la réabsorption tubulaire du Na+ est le canal collecteur. C’est un segment particulièrement crucial : c’est le segment de la régulation fine de l’homéostasie sodée. On retrouve un ajustement extrêmement précis de l’excrétion sodée en fonction de la volémie efficace et de la balance sodée. Le transport du sodium est actif secondaire dépendant, au pôle basolatéral, de la Na/K ATPase et, au pôle apical, de la perméabilité conditionnée par l’expression d’un canal sodé, le canal ENaC. Cela représente 2-3% de la charge filtrée. La réabsorption du sodium est là aussi conditionnée par un gradient électrochimique favorable. On retrouve aussi la sécrétion parallèle de K+ et H+ qui permet de maintenir la charge électrique intracellulaire nécessaire à ce gradient. Elle se fait grâce à un canal de rectification potassique se trouvant à la partie basse de la cellule principale du canal collecteur. Donc, plus le Na+ est réabsorbé dans ce segment, plus il y aura sécrétion de K+ et H+, ce qui peut induire une hypokaliémie et une tendance à l’alcalose métabolique. Ce segment est également sensible à la réabsorption de l’eau conditionnée par l’ADH. L’expression d’ENaC dans la cellule principale du canal collecteur est stimulée par l’aldostérone. En effet, le couplage de l’aldostérone au récepteur minéralocorticoïde induit la transcription, la traduction du gène d’ENaC, l’adressage vers l’apex de la cellule et la fusion avec sa membrane permettant la perméabilisation au Na+ de cette membrane apicale. Il est possible de bloquer cette induction de l’expression d’ENaC par l’aldostérone par les diurétiques antialdostérones dont le chef de file est la spironolactone. Celle-ci se couple au Rc minéralocorticoïde et empêche l’expression de novo d’ENaC. Elle permet une natriurèse en empêchant la perméabilisation apicale au Na+, mais aussi en limitant la sécrétion de K+ associée. Page 5 sur 12 On utilise le terme de diurétique d’épargne potassique puisque, contrairement aux autres diurétiques qui entraînent aussi une perte de K+, la spironolactone en limite la sécrétion urinaire. Il est également possible de bloquer directement ENaC par un inhibiteur appelé amiloride qui est également un diurétique d’épargne potassique (même s’il est peu puissant). Enfin, il existe une mutation d’ENaC entraînant un gain de fonction accidentelle. Elle consiste en une mutation sur la partie intra-cytosolique du canal, il n’y a donc pas d’altération de la perméabilité puisqu’on a une expression membranaire normale mais un défaut d’ubiquitinylation qui empêche l’internalisation d’ENac hors de la membrane apicale. ENaC va donc rester implanté, le laissant actif plus longtemps et favorisant donc la réabsorption de Na+ et la sécrétion de K+. La conséquence est un gain de fonction d’ENaC entraînant une HTA monogénique secondaire à l’expansion volémique qui va en résulter et une hypokaliémie assez marquée. → Ce syndrome est appelé le syndrome de Liddle. Voici ci-dessous un résumé des principaux types de protéines impliquées dans la réabsorption du sodium : Schéma Bilan : Page 6 sur 12  HOMÉOSTASIE DU SODIUM : Régulation de la balance sodée VEC= Volume extra-cellulaire TCP=Tubule contourné proximal TCD=Tubule contourné distal BALH=Branche ascendante large de l’anse de Henlé DFG=Débit de filtration glomérulaire SRAA=Système rénine angiotensine aldostérone PSA=Pression sanguine artérielle HTA=Hypertension artérielle AINS=Anti-inflammatoire non stéroïdien La régulation de la balance sodée est déterminée par le stock extracellulaire de sodium qui est lui-même perçu par l’organisme non pas comme un stock mais comme quelque chose de dynamique, à savoir la volémie efficace. Cette volémie efficace va déterminer des ajustements de l’homéostasie sodée soit : - directement en intra-rénal vie la balance tubuloglomérulaire - via le recrutement de facteurs d’épargne sodée - via des facteurs natriurétiques. I. Balance tubuloglomérulaire 1) Généralités La balance tubuloglomérulaire correspond à un phénomène d’autorégulation rénale de la régulation sodée et de la filtration sodée. Le principe de cette balance est que lorsque le DFG varie dans un sens, la charge filtrée et la réabsorption tubulaire proximale de sodium varient dans le même sens. De fait, la réabsorption fractionnelle de sodium (environ 67%) reste globalement inchangée que ce soit lorsque le DFG augmente ou qu’il diminue. La réabsorption proximale est calculée en faisant donc 67% de la charge filtrée. Ici, 67% de 18 = 12 mmol/min. Le débit post proximal, c'est-à-dire la quantité de sodium qui reste à la fin de la réabsorption proximale correspond à la différence entre la charge filtrée et la réabsorption proximale. Ici, 18-12=6 mmol/min. Page 7 sur 12 Si le DFG augmente fortement pour une natrémie inchangée, la charge filtrée augmente. La réabsorption fractionnelle va rester stable (67%), ce qui fait que le débit post proximal n’augmente que peu. Inversement, si la fonction rénale diminue de moitié, la charge filtrée et le débit proximal diminuent de moitié. Donc, on a un équilibre stable quelque soit les variations de DFG modulable par un certain nombre de facteurs qui régulent l’équilibre de la balance tubuloglomérulaire. 2) Mécanismes de la balance tubuloglomérulaire Ces mécanismes résultent de l’équilibre des déterminants de l’équation de Starling. Dans la relation entre la réabsorption tubulaire proximale et la réabsorption au niveau du capillaire péritubulaire, le ΔP onco et le ΔP hydraulique entre l’interstitium et le capillaire péritubulaire, aboutit à une réabsorption de 67% avec un équilibre entre P onco et P osmotique favorable à cette réabsorption. Il y a aussi un phénomène de back leak de l’interstitium vers le capillaire. Si le DFG augmente, la charge filtrée augmente, ce qui engendre moins de fluide dans le sang après. La concentration des protéines non filtrables augmente donc la pression oncotique du capillaire péritubulaire. La pression hydraulique capillaire péritubulaire diminue. Puisque la charge filtrée a augmenté, la réabsorption de sodium augmente. La pression hydraulique interstitielle va augmenter donc il y aura une majoration du phénomène de back leak. La conséquence de ce changement d’équilibre est que la fraction réabsorbée de sodium par rapport à la charge filtrée va rester stable aux alentours de 67%. Inversement, si le DFG diminue, la réabsorption proximale en valeur absolue diminue aussi. La quantité de fluide perdue dans le sang qui traverse le capillaire glomérulaire par filtration glomérulaire diminue. La pression oncotique capillaire diminue en valeur absolue et la pression hydraulique capillaire augmente. La conséquence est que la réabsorption en valeur absolue sera moins importante. La pression hydraulique interstitielle diminue donc le phénomène de back leak sera moindre. Le résultat est un maintien à 67% de la réabsorption fractionnelle de sodium. II. Facteurs d’épargne sodée 1) Innervation sympathique et natriurèse L’homéostasie du sodium est orientée essentiellement vers la réabsorption et la protection contre la déplétion sodée. Le rein est richement innervé par le système orthosympathique. Celui-ci contribue à la natriurèse, en particulier il tend à la diminuer. La localisation du système 𝛃-adrénergique est diffuse dans le rein : innervation des artérioles afférentes et efférentes, de l’appareil juxtaglomérulaire, TCP, BALH, TCD et du canal collecteur. Page 8 sur 12 L’activation du système orthosympathique est une conséquence de la diminution du stock sodé, c'est-à-dire une diminution du VEC qui est perçu comme une diminution de la volémie efficace. Les actions de ce système activé vont être : - action sur le SRAA - action directe sur la réabsorption tubulaire de sodium au niveau du TCP et de la BALH. - si l’hypovolémie est importante, la vasoconstriction à prédominance afférente diminue le débit sanguin rénal, la pression hydraulique capillaire glomérulaire, la pression d’ultrafiltration, le DFG et la fraction filtrée. Si on réalise une dénervation chirurgicale (lors de transplantation rénale), médicamenteuse ou dans le cas d’une hypervolémie (qui met au repos le système orthosympathique rénal), on observe une diminution de la réabsorption tubulaire proximale de sodium et une augmentation de la natriurèse. 2) Cascade du SRAA & réabsorption du sodium Le SRAA est crucial pour la régulation de l’homéostasie sodée, à tel point que la moitié des traitements antihypertenseurs agissent sur cet axe là. Rappel sur la cascade SRAA : Production hépatique d’angiotensinogène, qui est une pré-pro-hormone circulante. Elle est ensuite clivée dans la circulation par une hormone enzymatique libérée par l’appareil juxta-glomérulaire du rein, la rénine. La rénine clive donc l’angiotensinogène en angiotensine I (hormone qui n’a pratiquement aucune activité). Cette angiotensine I va traverser le réseau capillaire pulmonaire très riche en enzyme de conversion (ECA) mais aussi les capillaires glomérulaires qui possèdent aussi cette ECA. Il en résulta un clivage de l’angiotensine I en angiotensine II. Celle-ci est un peptide puissamment vasoconstricteur. Elle va agir au niveau des surrénales par le récepteur AT1-R qui est un puissant stimulant de la sécrétion d’aldostérone. Et puis au niveau du rein, du tubule proximal et de la BALH en particulier, la présence de ces AT1-R va générer un certain nombre de phénomènes qui aboutissent à une réabsorption tubulaire de sodium. Tout ceci tend à diminuer la natriurèse parallèlement à la vasoconstriction, ces deux phénomènes contribuent à augmenter la pression artérielle de façon durable puisque le SRAA est impliqué dans la régulation à moyen et long terme de la PSA. 3) Angiotensine II et réabsorption du sodium L’action de l’angiotensine II dans la réabsorption du sodium est essentiellement tubulaire proximale via le récepteur basolatéral AT1 de l’angiotensine II. L’activation de ce récepteur va générer une augmentation de l’activité des antiports Na/H à l’apex des cellules (c’est-à-dire en regard de la lumière urinaire) et au pôle basolatéral, cela activera les échangeurs Na/HCO3 (il y a donc une réabsorption de bicarbonates). Page 9 sur 12 L’angiotensine II augmente la fraction filtrée en augmentant le tonus de l’artériole efférente par rapport à l’afférente. Cela modifie l’équilibre de Starling et favorise la réabsorption de sodium. Ces actions sont en partie limitées ou inhibées par les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARA2) les “sartans” et aussi par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC). Ces derniers vont inhiber partiellement la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II. De part ces mécanismes, le système acide/base est impliqué. Dans l’hypovolémie qui recrute le système sympathique, il y a une augmentation de réabsorption tubulaire proximale de bicarbonates et une genèse plus importante de transferts d’ions H+ qui favorise une alcalose de contraction. L’alcalose de contraction est caractéristique d’une hypovolémie extra-rénale qui stimule une réabsorption de sodium et de bicarbonates en parallèle. 4) Aldostérone et réabsorption du sodium L’aldostérone agit essentiellement sur le canal collecteur et un peu sur le tubule connecteur (qui correspond à la partie qui joint le TCD et le canal collecteur). Elle agit donc à la partie distale du trajet néphronique. Au niveau des cellules principales, l’aldostérone va agir via le récepteur aux minéralocorticoïdes MR, elle provoque l’augmentation de la synthèse d’un canal sodé ENaC, sa translocation apicale et son expression à la membrane. L’affinité des MR pour le cortisol et pour l’aldostérone est quasiment la même. Ainsi, l’activité de ces cellules principales et de ce canal ENaC devraient être aussi contrôlée par le cortisol, voire même plus vu que celui-ci fluctue beaucoup. En réalité, physiologiquement le cortisol n’aura pas d’action minéralocorticoïde car dans la cellule principale, la 11𝛃-HSD II (11𝛃 hydroxy-stéroïde-déshydrogénase II) transforme le cortisol en cortisone et neutralise ainsi son action avec MR. C’est donc l’aldostérone seule physiologiquement qui régule l’activité ENaC dans la cellule principale du canal collecteur. Si on administre une quantité massive de dérivés cortisoniques, on peut dépasser la capacité de neutralisation de la 11𝛃-HSD II et mimer une action minéralocorticoïde, c’est le cas en pratique avec de grosses doses de stéroïdes. L’acide glycyrrhizique, dérivé alcaloïde du réglisse, inhibe la 11𝛃-HSD II. Ainsi, le cortisol a une action rénale puisqu’il devient un facteur minéralocorticoïde, stimule la réabsorption de sodium, génère une HTA et une hypokaliémie. On retrouve cette HTA et cette hypokaliémie lors d’une mutation invalidante spontanée de 11𝛃-HSD II qui est une maladie monogénique appelée AME (apparent mineralocorticoid excess). Aussi, MR peut être bloqué par l’aldactone qui est un diurétique d’épargne potassique. Page 10 sur 12  5) Autres hormones anti-natriurétiques Leur rôle est moins important que le système orthosympathique et le SRAA. a) Hormone anti-diurétique (ADH) L’ADH augmente la réabsorption de sodium principalement au niveau de la BALH via RV1a et de manière plus faible via RV2 du canal collecteur par l’action sur l’homéostasie hydrique et l’expression d’aquaporines. De manière physiologique, son rôle dans la réabsorption sodée est marginal sauf dans l’hypovolémie importante où elle se comporte comme une hormone de stress. b) Adrénaline Elle est sécrétée par la médullaire surrénale, mime l’effet du système orthosympathique mais sur une durée plus courte et avec une amplitude plus faible. Elle n’a donc qu’un rôle annexe et accompagnatrice de ce système. Elle active la réabsorption sodée dans toutes les parties où il y a une réabsorption active (TCP +++ et BALH) et renforce le tonus 𝛃 adrénergique dans la sécrétion de rénine. L’adrénaline a donc un effet peu puissant mais renforcé par l’activation secondaire du SRAA. III. Facteurs natriurétiques Ils sont moins souvent recrutés, l’organisme a rarement affaire spontanément dans la nature à une charge sodée si importante qu’il est nécessaire de stimuler fortement l’excrétion de sodium. Cependant, la défaillance de ce système dans la régulation de la PSA à long terme peut contribuer au développement d’une HTA dans le cas d’interactions médicamenteuses. 1) Hormones natriurétiques a) Peptides natriurétiques (ANP, BNP, Urodilatine) Ils sont de puissants natriurétiques. L’ANP est sécrétée par les oreillettes, le BNP par le cerveau, l’urodilatine par le TCD et le canal collecteur de la médullaire interne. Ils agissent via un récepteur transmembranaire couplé à une guanylate cyclase et déterminent une diminution de la perméabilité apicale au sodium des cellules principales du canal collecteur via une régulation d’ENaC. Ce dernier est internalisé, ubiquitinilé et donc la durée d’action va être réduite. Ainsi, on aura une moindre réabsorption de sodium. Aussi, les peptides natriurétiques modulent l’action de l’ADH en diminuant sa sécrétion et donc diminuent la réabsorption d’eau au niveau du canal collecteur. Ils diminuent ainsi la réabsorption de sodium, diminuent le VEC et potentiellement la volémie. Page 11 sur 12  b) Prostaglandines Les prostaglandines sont plus paracrines qu’endocrines, jouent un rôle permanent et physiologique dans l’homéostasie sodée. Ils diminuent la réabsorption de sodium au niveau du canal collecteur et diminuent la sensibilité de ce segment tubulaire à l’ADH. Lorsqu’on utilise des AINS à bonne dose et de façon durable, on peut observer des oedèmes et une HTA en partie sodium dépendante qui sont liés à la perte de l'action des prostaglandines sur le canal collecteur. 2) Médiateurs natriurétiques On parle ici de médiateurs paracrines et non pas d’hormone. On les retrouve dans de nombreuses séquences impliquant l’homéostasie sodée au niveau rénal et ils sont facilement impactés par des traitements ou des situations pathologiques. a) Bradykinine (BK) C’est un facteur paracrine vasorelaxant à action hémodynamique puissante. La vasorelaxation implique d’ailleurs les médiateurs prostaglandines et monoxyde d’azote produit par les cellules endothéliales. La BK agit en diminuant la réabsorption d’eau et de sodium au niveau du canal collecteur. Cette action se fait via le récepteur B2 de la bradykinine. b) Monoxyde d’azote (NO) Il peut être stimulé par de nombreux facteurs : acétylcholine, IGF1, bradykinine, vasoactive intestinal peptide (VIP) et plein d’autres hormones ou facteurs paracrines. Le NO s’oppose aux actions hémodynamiques de l’angiotensine II. C’est un effet puissant qui contrebalance l’action fortement vasoconstrictrice de cette hormone. L'effet natriurétique du NO est permanent. Il y a une production permanente de NO dans les vaisseaux, générée par le phénomène de shear stress (cisaillement). Il existe également une production endogène de NO dans le rein. L’administration d’une petite dose d’inhibiteur de NO synthase détermine bien avant de faire augmenter la PSA, une diminution de l’excrétion d’eau et de sodium par le rein. Page 12 sur 12