Clase 2 Muerte Celular, Necrosis y Apoptosis PDF

MUERTE CELULAR Necrosis y Apoptosis Equipo de Patología General / Facultad de Odontología  Resultados de aprendizaje Explica los mecanismos involucrados en los procesos celulares de adaptación al medio y procesos conducentes a la muerte celular, basado en la evidencia cientí...

MUERTE CELULAR Necrosis y Apoptosis Equipo de Patología General / Facultad de Odontología  Resultados de aprendizaje Explica los mecanismos involucrados en los procesos celulares de adaptación al medio y procesos conducentes a la muerte celular, basado en la evidencia científica disponible y resguardando criterios éticos. Contenidos: Necrosis: concepto, cambios celulares microscópicos y macroscópicos. Tipos de necrosis: coagulativa, licuefactiva y caseosa. Apoptosis: concepto, cambios celulares microscópicos y macroscópicos. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  Estímulo y Respuesta LESIÓN CELULAR Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9 Ed, 2015, Elsevier. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  DEPLECIÓN ATP (Hipoxia-Isquemia/Isquemia-Reperfusión) 1. Fosforilación oxidativa es la afectada (dependiente de O2). 2. Caída del funcionamiento de la bomba Na+ (falta de síntesis de ATP). 3. Acúmulo de Na+ intracitoplasmático + H2O, Ca+2 4. Tumefacción celular, pérdida de microvellosidades, depósitos de mielina y vacuolización. 5. Se busca vía anaeróbica glucolítica (acidificación celular). 6. Alteración y pérdida de ribosomas (dificultad en movilización de lípidos - acumulación). 7. Liberación de enzimas de lisosomales. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. DAÑO MITOCONDRIAL / ESTRÉS OXIDATIVO Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. PÉRDIDA DE HOMEOSTASIS DEL CALCIO 1. Injuria lleva al aumento de la concentración de calcio citosólico. 2. Acúmulo de Ca+2, aumenta permeabilidad de mitocondria (poros de transición) – falla en producción de ATP. 3. Aumento de Ca+2 citosólico, activa enzimas con efectos nocivos (fosfolipasas, proteasas, endonucleasas). 4. Induce muerte celular. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9 Ed, 2015, Elsevier. DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANAS 1. Membrana celular dañada por ROS. 2. Disminuye la biosíntesis de fosfolípidos. 3. Aumento de degradación de fosfolípidos. 4. Anormalidades citoesqueletales. Sitios más importantes de daño de membrana: - Membrana mitocondrial. - Membrana plasmática. - Membranas lisosomales. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. PROTEÍNAS MAL PLEGADAS – ESTRÉS DE RE Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  MUERTE CELULAR Lesión irreversible que no recupera y provoca muerte celular. Fenómenos que caracterizan el paso de daño reversible a irreversible: 1. Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial (ausencia de fosforilación oxidativa y generación de ATP). 2. Pérdida de la función, estructura de la membrana plasmática y membranas intracelulares. 3. Pérdida de DNA y la integridad estructural de la cromatina. ¡PUNTO DE NO RETORNO!  MUERTE CELULAR Daño continuado, la lesión se vuelve irreversible, y en este momento la célula ya no se puede recuperar y muere. NECROSIS Y APOPTOSIS Difieren en su morfología, mecanismos y funciones en la enfermedad y fisiología. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  APOPTOSIS MECANISMO DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA, ESTRECHAMENTE REGULADO, EN EL QUE LAS CÉLULAS QUE VAN A MORIR, ACTIVAN ENZIMAS INTRÍNSECAS QUE DEGRADAN EL ADN, LAS PROTEÍNAS DEL NÚCLEO Y CITOPLASMA. LESIÓN CELULAR Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9 Ed, 2015, Elsevier.  Involución de tejidos Destrucción de dependientes células durante de hormonas embriogenia. tras supresión hormonal. Fisiológicas Muerte de Eliminación de células que han linfocitos cumplido su autorreactivos. función. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  Daños en ADN: Acumulación de radiación, hipoxia, proteínas mal fármacos plegadas: estrés antitumorales de retículo. citotóxicos. Patológicas Atrofia patológica en órganos parenquimatosos Infecciones. tras obstrucción de conductos: páncreas, Gl. Parótida. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  Mecanismos de la Apoptosis Activación de moléculas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas. Estímulo Apoptótico 1. Fase de 2. Fase de 3. Fase de iniciación Ejecución Eliminación Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. Vías de la Apoptosis Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  VÍA INTRÍNSECA Consecuencia del aumento de permeabilidad de la membrana externa mitocondrial, se liberan moléculas proapoptóticas del espacio intermembrana mitocondrial al citoplasma. -> Factores de crecimiento y señales de supervivencia, estimulan la producción de proteínas antiapoptóticas. -> Privación de las señales de supervivencia o su ADN resulta dañado, proteínas mal plegadas inducen estrés de RE, estimula producción de proteínas proapoptóticas.  PROTEÍNAS BCL2 Antiapoptóticas: BCL2, BCLX y MCL1. Mantienen la permeabilidad de membrana mitocondrial externa. Se localizan en las membranas mitocondriales Ext., citosol y membranas del RE. Proapoptóticas: BAX Y BAK. Se oligomerizan en la membrana mitocondrial externa, favoreciendo permeabilidad. Sensoras BAD, BIM, BID, PUMA y NOXA. Sensoras de estrés y daño celular, regulan equilibrio.  VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL Estímulo Señal Pro-apoptóticos Anti-apoptóticos Fa m i l i a B c l (Bad, Puma, Bid, Bax-Bak) (Bcl-2, Bcl-XL) ↑ permeabilidad Mb (-) Interacción y Formación Poros Permeabilidad fijación a proteínas Tumefacción Mitocondrial membrana (Apaf-1) Liberación Citocromo C Inhibición Bcl-2, Bcl-XL  VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRIAL Proteínas BH3 se activan BAX Y BAK Se unen a BCL2 y BCL-XL bloqueando su función. + permeabilidad Citocromo C + APAF-1 forma apoptosoma Apoptosoma se une a caspasas 9, desencadenando activación de las C. efectoras. Smac/Diablo: se unen e inactivan proteínas citoplasmáticas que inhiben apoptosis. IAP : Su función consiste en bloquear activación de caspasas y mantener células con vida.  VÍA EXTRÍNSECA O DE LOS RECEPTORES DE MUERTE Por activación de receptores de muerte en membranas plasmáticas. Receptores son miembros de familia TNF: dominio citoplasmático implicado en interacción proteína- proteína DOMINIO DE MUERTE. Receptor de muerte: TNFR1 y FAS. FASL: se expresa en linfocitos T que reconocen autoantígenos y linfocitos T citotóxicos. FAS+FASL FADD Dominios de muerte citoplasmáticos. Caspasa 8/10 Fase de ejecución FLIP puede inhibir esta vía Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9 Ed, 2015, Elsevier.  FASE DE EJECUCIÓN 9 Caspasas iniciadoras 8 y 10 Programa de muerte enzimática Caspasas ejecutoras 3y6 Actúan sobre componentes celulares ADNasa Degradan componentes estructurales de la matriz nuclear. Formación de cuerpos apoptóticos  FASE DE ELIMINACIÓN CUERPOS APOPTÓSICOS Fragmentos celulares que pueden ser ingeridos por fagocitos. Fosfatidilserina se expresa en membrana externa. Proceso de apoptosis se liberan factores solubles que reclutan fagocitos. Pueden ser revestidos por anticuerpos y proteínas del sistema de complemento (C1q) reconocidos por fagocitos.  SALUD ENFERMEDAD DAÑO DEL ADN. TRASTORNOS ASOCIADOS A APOPTOSIS MAL PLEGAMIENTO DE DEFECTUOSA E INCREMENTO DE SUPERVIVENCIA CELULAR PROTEÍNAS. -> Mutaciones TP53. APOPTOSIS INDUCIDA POR R. -> Falta de eliminación de células nocivas DE TNF ( FAS-FASL). (trastornos autoinmunes). APOPTOSIS INDUCIDA POR L. AUMENTO DE APOPTOSIS Y EXCESO DE T CITOTÓXICOS. MUERTE CELULAR CARENCIA DE FACTORES DE -> Enfermedades neurodegenerativas. CRECIMIENTO. -> Lesión isquémica. -> Muerte de células infectadas por virus.  APOPTOSIS Inhibición Apoptosis Aumento Apoptosis (proliferación celular) (aumento muerte celular) § Cáncer § SIDA ü Linfoma No Hodgkin Folicular (bcl2+) § Enfermedades Neurodegenerativas ü Carcinoma (p53+) ü Enf. de Alzheimer ü Carcinoma de mama ü Enf. de Parkinson ü Carcinoma de próstata ü Esclerosis Lateral Amiotrófica ü Carcinoma de ovario ü Degeneración Cerebelosa § Enfermedades autoinmunitarias § Síndromes Mielodisplásticos ü Anemia Aplástica ü Lupus Eritematoso Sistémico § Daño Isquémico § Infecciones Virales ü Infarto al Miocardio ü Virus Herpes ü Apoplejía ü Poxvirus ü Daño por Reperfusión ü Adenovirus (E1B) § Daño Hepático por Alcohol  APOPTOSIS Cambios morfológicos Retracción celular: Cél de menor tamaño, citoplasma denso, organelos empaquetamiento más compacto. Condensación de la cromatina: la cromatina se agrega periféricamente, bajo la membrana nuclear, en masas densas. El núcleo se divide en fragmentos. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos: Primero formación de vesículas superficiales. Luego, fragmentación en cuerpos apoptóticos rodeados por membrana. Fagocitosis: cuerpos apoptóticos son rápidamente ingeridos por fagocitos y degradados por enzimas lisosómicas Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  NECROSIS Muerte celular patológica. Acción degenerativa de enzimas sobre células letalmente lesionadas. Incapaces de mantener la integridad de la membrana. MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9 Ed, 2015, Elsevier. Ejemplos habituales de lesión que terminan en necrosis - Estrés Oxidativo - Sobrecarga de Lesión isquémica e hipóxica calcio intracelular Lesión por isquemia- reperfusión - Inflamación - Activación del complemento - Toxicidad Directa Lesión química tóxica - Conversión en metabolitos tóxicos  Necrosis v CÉLULA Injuria NECROSIS NORMAL Intensidad Duración Suma de todos los cambios morfológicos Digestión enzimática celular celulares (macro y microscópicos) que siguen Desnaturalización proteínas a la muerte celular. Cambios morfológicos de la lesión tisular 1. Incremento del tamaño celular (hinchazón). 2. Cambios nucleares (picnosis, cariorrexis, cariolisis). 3. Disrupción de membrana plasmática. 4. Digestión enzimática que es expulsada al medio. 5. Inflamación asociada. 6. PATOLÓGICA. Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  Necrosis Citoplasma Discontinuidad ↑ Eosinofilia Homogeneidad Membranas Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier. MORFOLOGÍA EN LA NECROSIS Aumento de la eosinofília. Cariorrexis Núcleo se fragmenta Picnosis Núcleo se condensa Cariolísis Núcleo se disuelve Patrones de Necrosis Tisular  NECROSIS COAGULATIVA Células muertas pero la estructura del órgano se mantiene por algunos días. Desnaturalización enzimática y bloqueo de la proteólisis (acidosis). Característica a de los infartos (áreas de necrosis isquémica) en todos los órganos excepto el Aumento de volumen cerebro. Coloración pálida Consistencia Firme Kumar, Abbas, Aster. Robbins and Kumar – Basic Pathology. 11th Ed, 2023, Elsevier.  NECROSIS CASEOSA Forma específica de necrosis coagulativa, común en infección por TBC. Rodeada con frecuencia por células inflamatorias: GRANULOMA. “Caseosa” à aspecto macroscópico (blanco y granuloso, similar al queso). Arquitectura tisular desaparece Macroscópicamente Tejido blanco y blando completamente. (queso).  NECROSIS CASEOSA Hx àfoco necrótico esosinófilo amorfo, reacción granulomatosa, cél. gigantes multinucleadas, cél. de Langhans.  NECROSIS LIQUEFACTIVA Infecciones bacterianas o fúngicas focales. Estimulación de células inflamatorias y enzimas provenientes de leucocitos digieren (licuan) el tejido. Células del sistema nervioso central (SNC) El tejido se transforma en una masa líquida viscosa: Pus  Gangrena § Término clínico. Representa evolución de una necrosis (isquémica) por acción de gérmenes saprófitos. Gangrena Seca § Piel. Limitada, desecación, coloración pardo- negruzca, acartonamiento. Gangrena Húmeda § Tejidos blandos subyacentes. Invasión y proliferación en profundidad, difusa, putrefacción. Coloración pardo-verduzca.  Necrosis Grasa § Término clínico. Describe áreas focales de destrucción de grasa como resultado de la liberación anormal de lipasas pancreáticas (parénquima pancreático, cav. abdominal) à Pancreatitis aguda. § Hidrólisis mbs. celulares y saponificación grasa (ác.grasos libres + Ca++ ) § Hx. Focos de células grasas necróticas, con depósitos cálcicos basófilos y reacción inflamatoria. Característica Necrosis Apoptosis Tamaño celular Aumentado (hinchazón) Reducido (retracción) Núcleo Picnosis Fragmentación nuclear del tamaño de nucleosomas Cariorrexis Cariólisis Membrana plasmática Rota Intacta: estructura alterada, especialmente orientación de lípidos Contenidos celulares Digestión enzimática: pueden salir de la célula Intactos: pueden ser liberados en cuerpos apoptóticos Inflamación adyacente Frecuente No, fagocitosis. Papel fisiológico o patológico Invariablemente patológica Con frecuencia fisiológica, medio para eliminar células no deseadas, puede ser patológica después de algunas formas de lesión celular, especialmente daño del ADN. Requerimiento de energía No Sí Estímulo Injuria severa Injuria leve a moderada Degradación del DNA Difusa Internucleosomal Lesión de Mb. Activación genética Lesión por radicales libres Endonucleasa  ANOIKIS El estado de estar sin un hogar, “sin matriz”. Particular forma de muerte programada. Forma de apoptosis que es inducida por las células epiteliales al perder de anclaje (MB – C+C). Células tumorales metastásicas pueden escapar de anoikis e invadir otros órganos. OTRAS VíAS DE MUERTE CELULAR: Necroptosis Piroptosis Ferroptosis ¿Preguntas?